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心肌梗死大鼠心室重塑中醛固酮活性研究
目的 研究急性心肌梗死(AMI)后醛固酮(Ald)激活对心室重塑的影响,评价西拉普利、安体舒通(SPI)对AMI后Ald激活及心室重塑的抑制作用,探讨Ald致心肌纤维化的可能机制.方法 将AMI后24h存活的Wistar大鼠随机分配至梗死组(MI组)、西拉普利组(ACEI组)、安体舒通组(SPI组)、西拉普利+SPI组(ACEI+SPI组),假手术组(SHAM)作为对照.两周后,放射免疫法测定血浆Ald含量,逆转录-聚合酶链(RT-PCR)方法测定心肌醛固酮合酶(P450Ald)、Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原及AT1受体mRNA水平.结果 MI组血浆Ald含量,心肌Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原、AT1受体mRNA表达均较SHAM组显著增加;ACEI组、SPI组、ACEI+SPI组心肌Ⅰ型、Ⅲ型胶原以及AT1受体mRNA表达均显著低于MI组.结论 AMI后循环和心肌Ald生成激活,促进MI后心室重塑,AT1受体可能参与该过程,西拉普利、安体舒通均可不同程度地抑制AMI后Ald激活及心室重塑.
关键词： 心肌梗死 心室重塑 胶原 醛固酮合酶 血管紧张素Ⅱ1型受体 -
原发性高血压患者醛固酮合酶基因-344C/T多态性与血浆醛固酮浓度的关系
目的 探讨汉族原发性高血压人群醛固酮合酶(CYP11B2)基因-344C/T多态性频率分布特点及其与血浆醛固酮浓度的关系.方法 应用PCR-RELP技术对103例原发性高血压患者的CYP11B2基因-344C/T多态性进行分析.结果 汉族原发性高血压人群CYP11B2基因-344C/T多态性以TT和CT为主要基因型,C等位基因较少见.与携带TT基因型的高血压患者比较,CT+CC基因型携带者的血浆醛固酮浓度明显增高(148.52±55.63 ng/ml vs 122.85±38.22 ng/ml,P=0.015).结论 汉族原发性高血压人群CYP11B2基因-344C/T多态性与血浆醛固酮浓度有关.
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AT1R 1166A/C和CYP11B2-344C/T基因多态性与2型糖尿病肾病的关系
目的 研究2型糖尿病患者AT1受体基因1166A/C(AT1R 1166A/C)与醛固酮合酶(CYP11B2)基因-344C/T(CYP11B2-344C/T)多态性与糖尿病肾病(DN)的相关性.方法 研究对象分为DN组73例,糖尿病非肾病(non DN)组72例及正常对照(NC)组52名.应用聚合酶链反应限制性内切酶片断长度多态性(PCR RFLP)方法检测各组基因多态性.结果 DN组AT1R 1166A/C AC基因型和C等位基因频率高于Non DN组(P均<0.05).DN组AT1R 1166A/C各基因型临床指标比较,AC基因型患者的BUN、Cr、UA、UAER、SBP和DBP均明显高于AA基因型患者.2型糖尿病患者AT1R 1166A/C多态性与DN相关(P<0.05),但CYP11B2-344C/T多态性并未发现与DN相关.结论 蚌埠地区汉族人群存在AT1R 1166A/C多态性,其AC基因型与糖尿病肾病有显著相关性.
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醛固酮合酶基因多态性与原发性高血压关系的研究
目的:探讨醛固酮合酶CYP11B2基因-344C/T多态性与原发性高血压的相关性.方法:运用多聚酶链反应-限制性片段长度多态性分析(PCR-RFLP)了解醛固酮合酶CYP11B2基因-344C/T基因型在原发性高血压患者(n=108,原发性高血压组)和正常血压患者(n=146,对照组)的分布情况.结果:等位基因C、T在原发性高血压组和对照组的分布频率分别为0.28,0.72和0.36,0.64,基因频率分布符合Hardy-Weinberg平衡,样本具有群体代表性,两组人群的基因型和等位基因频率无明显差异(P＞0.05).结论:在中国人群中,醛固酮合酶CYP11B2基因-344C/T多态性与原发性高血压无显著性相关.
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醛固酮合酶CYP11B2(-344C/T)基因多态性与2型糖尿病肾病的相关性
目的 探讨醛固酮合酶CYP11B2(-344C/T)基因多态性与2型糖尿病肾病的关系.方法 采用聚合酶链反应-限制性酶切片段长度多态性分析(PCR-RFLP)技术检测95例2型糖尿病患者(其中合并肾病患者32例,未发生肾病63例)和175例健康对照组醛固酮合酶CYP11B2(-344C/T)基因多态性.结果 糖尿病肾病组、糖尿病非肾病组和健康对照组两两比较,CYP11B2基因型和等位基因分布均无统计学差异(P＞0.05).与健康对照组比较,糖尿病肾病组和糖尿病非肾病组的血浆醛固酮水平均有极明显增高(P＜0.01);糖尿病肾病患者CYP11B2(-344C/T)基因多态性的3种基因型间血浆醛固酮水平比较差异有显著性(P＜0.05).结论 醛固酮合酶CYP11B2(-344C/T)基因多态性与2型糖尿病肾病的发生无显著相关性,但可能与血浆醛固酮水平有关.
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醛固酮合酶基因-344C/T多态性与老年心房颤动的关系
目的 探讨醛固酮合酶(CYP11B2)基因--344C/T多态性与老年心房颤动(AF)的关系.方法 选择老年心血管系统疾病的患者和健康体检者238例,根据既往病史及心电图将入选者分为2组,心电图诊断AF患者为AF组115例,心电图正常的窦性心律患者为窦律组123例,应用PCR-RELP技术检测CYP11B2基因--344C/T多态性,并进行分析.结果 CYP11B2基因--344C/T多态性以TT和CT为主要基因型,与窦律组比较,AF组患者CT+CC基因型更多见(x2=4.66,P＜0.05).结论 武汉地区汉族老年人群中,AF人群携带CC+CT基因型频率较高,CYP11B2基因--344C/T多态性可能与AF相关.
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醛固酮合成酶基因多态性与老年原发性高血压患者左心室肥厚的相关性研究
目的 研究醛固酮合成酶(CYP11B2)基因多态性与老年原发性高血压患者左心室肥厚的相关性.方法 选取在首都医科大学宣武医院心内科门诊确诊的老年原发性高血压患者434例,所有入选患者详细询问病史、体检并完成各项相关检查:血压、身高和体质量检测,计算体质量指数(BMI)、心电图检查、超声心动图检查、血常规、尿常规及生化检查、CYP11B2基因多态性检测,采用多元逐步回归分析基因与左心室肥厚的相关性.结果 C-344T位点CC基因型患者的左心室后壁厚度、左心室质量指数(LVMI)及左心室质量显著高于CT和TT基因型患者[(11.46±0.97)mm vs (10.01±0.95)mm、(10.18±0.89)mm,P=0.000,(95.39±20.76)g/m2 vs (84.73±12.68)g/m2、(79.81±14.53)g/m2,P=0.000,(174.69±31.27)g vs (151.85±16.24)g、(146.08±19.08)g,P=0.007].多元逐步回归分析显示,校正年龄、性别、服用降压药物种类、BMI、吸烟史、饮酒史、TG、TC、LDL-C、HDL-C、心率、血压及空腹血糖后,C-344T基因型与LVMI密切相关(P＜0.001).结论 CYP11B2 (C-344T)存在基因多态性,C等位基因可能是高血压患者左心室肥厚发生的独立危险因素.
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单基因遗传性高血压相关基因的研究进展
单基因遗传性高血压是指由一个基因突变引起的高血压,一般符合孟德尔遗传规律,又称孟德尔型高血压,发病特点为发病早,有家族史,伴有激素和生化水平的异常,多为重度高血压或难治性高血压,其并发心脑血管病和肾病风险高,一直是临床诊治的难点[1-3].上皮钠离子通道(epithelial Na+ channel,ENaC)的编码基因SCNN1B与SCNN1G、E3泛素连接酶(Nedd4)、盐皮质激素受体的编码基因是核受体亚家族C组成员2(NR3C2)、11β羟化酶基因(CYP11 B1)、醛固酮合成酶基因(CYP11 B2)和编码钾离子通道Kir3.4的编码基因KCNJ5等相关基因功能研究有助于高血压的分子遗传学机制的研究.
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醛固酮合成酶基因多态性与心血管疾病关系的研究进展
醛固酮合成酶由醛固酮合成酶基因细胞色素P45011B2(CYP11B2)编码,是体内调节肾上腺皮质球状带细胞合成醛固酮后一步生化反应的催化酶,其催化11-去氧皮质醇通过皮质醇和18-羟皮质酮生成醛固酮,在醛固酮生物合成中起着举足轻重的作用.CYP11B2基因定位于染色体8q21-22,全长约7284 bp,包含9个外显子和8个内含子,编码503个氨基酸残基,编码的蛋白属于线粒体CYP450酶超家族中11家族下的B亚家族,含2条多肽链.已明确人类存在CYP11B2基因变异.国家生物技术信息中心数据库资料显示,欧洲、亚洲、非洲及北美洲等不同种族人群共存在227个单核苷酸多态性位点.其中,CYP11B2基因3个多态性变异[rs1799998,C-344T基因启动子多态性;rs4546,第2个内含子基因转换(IC)多态性和rs6414;2713 A/G,第3个外显子Lys173Arg多态性]与高血压和心血管疾病密切相关[1].
关键词： 醛固酮合酶 细胞色素P450酶系统 高血压 心房颤动 -
三种基因多态性与原发性高血压的研究进展
高血压是当今全世界心脑血管病主要的危险因素,也是威胁人类健康和致其死亡的原因之一[1].它包括原发性高血压(essential hypertension,EH)和继发性高血压,其中EH占到90％,生活方式,包括高盐摄入量,肥胖和缺乏体力活动,均促进EH的发展.研究显示,在EH发生、发展的过程中,遗传因素也起到了关键作用,即EH发病为家族性关系,高血压患者的家族倾向在生命之前已经建立[2].目前,在EH易感基因中,高血压易感基因数目已增至数十种,比如血管紧张素转换酶基因是高血压的候选基因[3].本文主要针对近期热点的3种基因进行综述.
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血管紧张素转换酶醛固酮合酶α-内收蛋白基因多态性与肾损害的关系
目的 研究血管紧张素转换酶(ACE)基因I/D、醛固酮合酶(CYP11B2)基因-344T/C和α-内收蛋白(α-adducin)基因460G/T多态性与肾损害的关系. 方法 应用聚合酶链式反应(PCR)和限制性片段长度多态性(RFI,P)技术检测604例血压正常者及1080例血肌酐(Cr)<2 mg/L高血压患者的ACE、CYPllB2、α-adducin基因多态性.用Cockcroft-Gault(CG)公式计算的内生肌酐清除率(Ccr)评价肾功能,分别将血压正常和高血压组分为肾功能正常组(Ccr≥60 ml/min)及肾损害组(Ccr<60 ml/min). 结果 经方差分析、列联x2和x2分割检验表明,ACE、CYPlIB2和基因各自的基因型分布符合Hardy-Weinberg遗传平衡.血压肾功能正常、血压正常肾损害、高血压肾功能正常与高血压肾损害4组比较:血压正常肾损害组和高血压肾损害组年龄大于血压肾功能正常组和高血压肾功能正常组,分别为(72.7±11.4)岁、(70.5±10.1)岁与(57.4±11.1)岁和(58.0±10.1)岁(均为P<0.01),而血压正常肾损害组与高血压肾损害组、血压肾功能正常组与高血压肾功能正常组问比较,差异无统计学意义(P>0.05).ACE-DD基因型分布频率在高血压肾损害组高为22.6%(57/252),α-adducin-TT基因型分布频率在血压肾功能正常组低为13.3%(68/512),分别与其他3组比较,差异有统计学意义(均为P<0.01),其他3组基因型分布频率比较,差异无统计学意义(均为P>0.05).CYP11B2各基因型的分布频率4组比较,差异无统计学意义(均为P>0.05). 结论 随增龄,肾功能异常增加,ACE-DD基因型与高血压肾损害相关,α-adducin-TT基因型与高血压和肾损害均相关,但未发现CYP11B2基因多态性与肾损害的关系.
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醛固酮合酶和11-β羟化酶基因多态性与原发性醛固酮增多症发病风险的相关性研究
目的 研究醛固酮合酶基因(CYP11B2)和11-β羟化酶基因(CYP11B1)多态性与原发性醛同酮增多症(PA)发病风险之间的相关性.方法 对醛固酮瘤(APA)和特发性醛崮酮增多症(IHA)患者(APA 134例,IHA 45例)及正常人群(118名)中CYP11B2和CYP1181基因的5个多态性位点进行检测.其中,intron 2采用2个独立的PCR反应,其余位点均采用Taqman探针法.采用Haploview 4.0、SNPassoc 1.5-3和Haplo.stats 1.3.8软件分析CYPllB2和CYP1181基因多态性与PA的关系.结果 所选位点均获成功检测,APA和IHA组中rs6410位点的A等位基因频数显著高于对照组(P=1.09×10-5,P=0.015).与对照组相比,APA组中rs6410位点AA基因型和AG基因型比例增高(P=2.19×10-4),而IHA组中rs6410位点AA基因型和AG基因型仅在年龄、性别和体质量指数校对后比例增高(OR=4.06,95%CJ 1.31～12.66;OR=2.41,95%CI 1.02～5.72).APA组中发现1个易感单体型AAAWT(OR=1.44,95%CI 1.19～1.76),IHA组中发现3个易感单体型AAAWT、AGGWT和AGAWC(OR=1.55,95%CI 1.23～1.96;OR=1.49,95%CI 1.17～1.89;OR:1.40,95%CI 1.04～1.88).同时在APA组中发现1个保护性单体型GGAWT(OR:0.73,95%CI 0.55～0.97).结论 CYP11B2和CYP11B1基因多态性与APA和IHA的发病显著相关.
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醛固酮合酶及Y染色体基因多态性与青年原发性高血压的关系
目的 探讨醛固酮合酶(CYP11B2)基因C-344T、Y染色体HindⅢ酶切位点多态性与青年原发性高血压的关系.方法 入选青年原发性高血压患者345例,正常人281例.提取白细胞DNA,多聚酶链反应结合限制性内切酶(HaeⅢ、HindⅢ)方法检测多态性.结果 对照组和原发性高血压组间CYP11B2C-344T多态性各基因型和等位基因频率差异无统计学意义(P＞0.05).HindⅢ多态性各基因型差异有统计学意义(P＜0.05),原发性高血压患者HindⅢ(-)基因型增多.结论 Y染色体HindⅢ酶切位点多态性与青年原发性高血压相关.
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血管紧张素Ⅱ受体2型基因及醛固酮合酶基因多态性与高血压左室肥厚相关性研究
目的观察血管紧张素Ⅱ受体2型(AT2-R)基因+1675A/G 多态性及醛固酮合酶(CYP11B2)基因-344C/T多态性与高血压左室肥厚(LVH)的相关性.方法按心脏超声特点将314例原发性高血压患者分为左室肥厚[LVH(+)]组156例(男61例,女95例),无左室肥厚[LVH(-)]组158例(男96例,女62例).使用常规方法提取白细胞DNA,采用多聚酶链式反应(PCR),限制性内切酶方法测定AT2-R基因多态性及CYP11B2基因多态性.结果 (1)在LVH(+)组与LVH(-)组,男性和女性AT2-R基因+1675A/G 多态性各基因型构成及等位基因频率间差别均无显著性意义(P＞0.05);(2)CYP11B2基因-344C/T多态性显示LVH(+)组TT基因型频率显著高于LVH(-)组(P＜0.05),而CT基因型频率LVH(+)组显著低于LVH(-)组(P＜0.05);T等位基因频率LVH(+)组显著高于LVH(-)组(P＜0.05).结论 (1)AT2-R基因+1675A/G 多态性与高血压LVH的发生无关; (2)CYP11B2基因-344TT基因型及T等位基因频率与高血压LVH的发生有关.
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血管紧张素转换酶和醛固酮合成酶基因多态性与原发性高血压病的关系研究
目的 探讨血管紧张素转换酶(ACE)基因的插入/缺失(I/D)多态性和醛固酮合成酶(CYP11B2)基因-344C/T多态性与原发性高血压病(EH)之间的关系.方法 应用聚合酶链反应(PCR)对200例汉族EH患者和192例汉族正常血压者的ACE基因I/D多态性和CYP11B2基因-344C/T多态性进行检测,测定空腹血糖、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)等指标,分析各基因型和等位基因频率与EH的关系.结果 ACE I/D各基因型在EH组和正常对照组间差异有统计学意义(P=0.022),ACE D等位基因在EH组中的频率明显高于对照组 (0.49和0.37,P=0.012).用Logistic 回归模型校正了传统危险因素的影响后,ACE DD基因型的携带者患高血压的危险性显著增加(P=0.003),OR值为3.66[95%CI(1.54,8.69)];EH组和对照组CYP11B2-344C/T各基因型与等位基因频率比较,差异均无统计学意义(P＞0.05).结论 ACE DD基因型与EH发病相关,可能是高血压发病的风险因子,CYP11B2基因-344T/C多态性不能独立预测高血压的患病风险.
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北方汉族人群醛固酮合酶基因-344C/T多态性特点及与血压水平相关性
目的:分析北方汉族人群醛固酮合酶(CYP11B2)基因-344C/T多态性分布及与血压的相关性.方法:于2001-04/2002-09选取北京市、吉林省长春市、河北省唐山市和山东省成武县的健康体检者384例,均通过问诊没有任何器质性疾病史,临床和生化检查未发现有器质性疾病证据;均为汉族,没有任何血缘关系.受试者对研究内容知情同意.DNA提取并且通过聚合酶链反应技术结合限制性内切酶HaeⅢ聚合酶链反应产物酶切成功366例,应用限制性内切酶HaeⅢ37℃酶切2 h.酶切产物25 g/L琼脂糖凝胶电泳,紫外灯下观察基因型.结果:①CYP11B2基因-344C/T多态性在中国汉族人群中分布是CC 7.9%、CT 35.8%、TT 56.3%,等位摹因C 25.8%、T74.2%.②CYPllB2基因-344C/T多态性分布与日本、芬兰、南非、法国、德国和比利时等国正常人群分布差异有显著性意义,不同种族之间差异有显著性意义(P《0.004).③CYP11B2基因-344C/T多态性CC、CT和TT基因型之间收缩压、舒张压、脉压,平均动脉压差异无显著性意义(P》0.05).结论:不同种族、不同地区正常人群CYP11B2基因-344C/T多态性分布存在明显差异,中国汉族人群血压水平与CYP11B2基因-344C/T多态性可能无关.
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原发性高血压患者醛固酮合酶基因-344C/T多态性与左室结构及功能的关系
目的:分析醛固酮合酶(CYP11B2)基因-344C/T多态性与左室结构和功能的关系. 方法:选择2004-10/2005-12于湖北省新华医院高血压专科就诊的68例原发性高血压患者,均符合1999年世界卫生组织/国际高血压联盟高血压诊断标准,男3g例,女29例,年龄30～60岁,平均(43±8)岁,所有患者均对检测项目知情同意.①应用PCR-RELP技术对68例原发性高血压患者的CYP11B2基因-344C/T多态性进行分析.②通过M-型及多普勒超声心动图测定左心室舒张末期内径、左室收缩末期内径、舒张末期室间隔厚度、舒张末期左室后壁厚度、二尖瓣血流舒张早期大流速以及二尖瓣血流心房收缩期大流速.③根据左室质量指数判定患者是否存在左室肥厚,左室肥厚的标准:左室质量指数＞134 g/m2(男性)＞110 g/m2(女性).④以性别、年龄、体质量指数、体表面积、血压状况、血脂水平、血浆醛固酮浓度以及醛固酮合酶基因型为自变量,分别以左室舒张末期内径、左室质量为应变量进行分析.⑤以性别、年龄、体质量指数、体表面积、血压状况、血脂水平、血浆醛固酮浓度以及醛固酮合酶基因型为自变量,以左室肥厚发生与否为应变量,进行Logistic回归分析.结果:纳入患者68例全部进入结果分析.①在68例原发性高血压患者中,36例为TT基因型,28例为CT基因型,CC基因型仅为4例.为便于进行统计学分析,将其与CT基因型合并为1组,即根据基因型的不同分为TT基因型组和CT+CC基因型组.②CT+CC基因型高血压患者的左室舒张期内径、左室质量、左室质量指数分别为(50.2±3.2)mm,(220.8±34.4)g,(123.4±21.5)g/m2,高于TT基因型高血压患者[(48.1±3.2)mm,(197.4±35.5)g,(107.2±15.9)g/m2,t=2.73,2.74,3.54,P＜0.01],CT+CC基因型的二尖瓣血流舒张早期大流速/二尖瓣血流心房收缩期大流速值低于TT基因型高血压患者(0.85±0.20,0.98±0.20,t=2.75,P＜0.01).③在68例高血压患者中,共有23例发生左室肥厚,其中8例为TT基因型、15例为CT+CC基因型.④左室肥厚的发生率在2组之间存在显著性差异(χ2=4.60,P=0.03).CYP11B2基因型与左室舒张末期内径(β=0.290,P=0.007)及左室质量(β=0.294,P=0.006)呈显著性相关.⑤CT+CC基因型是未经治疗的原发性高血压患者发生左室肥厚的危险因素(OR值=5.11,P=0.02).结论:CYP11B2基因-344C/T多态性能影响原发性高血压患者的左室结构及功能,CT+CC基因型是未经治疗的原发性高血压患者发生左室肥厚的危险因素.
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醛固酮合酶基因多态性与原发性高血压相关性研究
目的 探讨醛固酮合酶基因(CYP11B2)-344T/C多态性与原发性高血压的相关性.方法 采用关联分析,收集湖南地区汉族男性原发性高血压患者100例,正常对照100名.应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析(PCR-RFLP) 对2组对象的CYP11B2 -344T/C多态进行分析.结果 2组对象CYP11B2基因型(TT型、CT型和CC型)的频率差异无统计学意义(χ2=0.34,P>0.05),等位基因的频率差异也无统计学意义(χ2=0.28,P>0.05),但各组内等位基因T的频率(原发性高血压组:67.67%)高于等位基因C(32.33%);对照组T 69.67%高于C 30.33%.结论 多基因联合分析显示,在男性患者中,CYP11B2-344T/C多态性与原发性高血压无明显相关, 但CYP11B2 -344各组内等位基因T的频率高于等位基因C.
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原发性醛固酮增多症的遗传学研究现状
原发性醛固酮增多症是常见继发性高血压的原因之一,且其较原发性高血压有更高的靶器官损害和心血管事件的发生率.探明原发性醛固酮增多症的发病机制,有助于开发原发性醛固酮增多症患者的靶向性治疗,从而改善其预后.目前研究已阐明家族性高醛固酮血症Ⅰ型的发病机制,而对其他亚型发病机制的研究仍在进行中.本文将对原发性醛固酮增多症的分子遗传学研究现状进行总结.
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醛固酮受体拮抗剂及醛固酮合酶抑制剂的研究进展
已有甾体类醛固酮受体拮抗剂即螺内酯和依普利酮上市,但是两者均存在一定不足.非甾体的小分子化合物作为新一代的醛固酮受体拮抗剂,finerenone、esaxerenone等都已进入临床阶段,特别是finerenone,基础研究和临床研究显示出较优的安全性和有效性,在降低高钾血症和肾功能损伤方面具有独特的优势.此外,从醛固酮生物合成途径入手,靶标醛固酮生物合成过程中的关键酶即醛固酮合酶(CYP11B2),开发选择性的CYP11B2抑制剂也是当前研究的热点.
