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丙型肝炎相关直接抗病毒药物耐药的研究现状
近年来,靶向针对HCV生活周期中病毒蛋白的直接抗病毒药物(DAA)的研究得到了迅速发展,但是各种DAA均存在特异的耐药位点,且与基因型/亚型相关.依据DAA的作用机制概述各类药物的耐药位点及其对治疗方案的影响,指出某些天然变异位点的存在使得部分HCV基因亚型患者在治疗中耐药,故在治疗前需要谨慎评估以选择适当方案;而对于既往干扰素治疗失败的患者,如需联合DAA或直接采用无干扰素的DAA联合治疗方案,还需要就预存耐药等问题作进一步研究.
关键词： 肝炎病毒属 抗病毒药 多药耐药相关蛋白质类 -
HCV相关肝硬化抗病毒治疗现状
HCV相关肝硬化患者发生肝功能衰竭和肝细胞癌的风险高于非肝硬化患者.抗病毒治疗能够降低HCV相关肝硬化患者肝功能衰竭和肝细胞癌的发生率.介绍了目前HCV相关肝硬化患者抗病毒方案:聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)α联合利巴韦林(RBV) (P/R)、直接抗病毒药物(DAA)+ P/R和无干扰素(IFN)方案,总结了HCV相关肝硬化患者的抗病毒治疗现状.认为DAA的出现提高了HCV相关肝硬化的持续病毒学应答率、降低了不良反应发生率,无IFN方案在HCV相关肝硬化患者抗病毒治疗中具有很大的优势和应用前景.
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与直接抗病毒药物应用相关的HCV/HBV双重感染的特点及其诊治管理
HCV和HBV的双重感染(DI)具有不同于单一HCV或HBV感染的特殊临床、免疫学和病毒学特点,为临床诊治和管理带来了诸多挑战.在应用直接抗病毒药物(DAA)有效控制HCV感染的同时,可能导致HBV的激活和乙型肝炎的发作甚至肝衰竭.在抗HCV治疗的同时,根据不同的HCV/HBV-DI状态选用合适的抗HBV治疗和随访管理策略至关重要.
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抗HCV小分子化合物的研究
目前抗HCV治疗的标准疗法是聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）联合利巴韦林（RBV），但仍有部分患者不能达到治愈。近年来，靶向针对HCV 生活周期中病毒蛋白的小分子化合物的研究得到了迅速发展，小分子化合物联合PEG-IFN、RBV三联治疗可以提高持续病毒学应答率。而对于不能应用/耐受干扰素治疗的慢性丙型肝炎患者，各类小分子化合物之间的联合抗病毒治疗也可取得较好的疗效。因此，认为小分子化合物给今后慢性丙型肝炎治疗带来新的希望。
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HCV母婴传播的分子机制及危险因素
HCV感染是一个全球性的健康问题,人群普遍易感,主要传播途径有血液传播、性传播、母婴传播.血液制品抗HCV筛查大大减少了HCV血液传播几率.直接抗病毒药物治疗丙型肝炎取得了突破性进展,HCV传播趋势得到明显遏制.但HCV感染具有隐匿性,丙型肝炎疫苗尚未研制成功,母婴传播缺乏有效的阻断措施,将成为HCV主要传染方式之一.降低HCV母婴传播率,对预防新生儿HCV感染及降低人群中丙型肝炎的感染率仍具有重要意义.近年来关于HCV母婴传播具体机制、危险因素的研究一直在进行,取得了不少成果,但仍有许多问题尚无统一认识.现就HCV母婴传播具体机制的国内外研究进展进行综述.
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《2016年澳大利亚HCV感染管理共识意见》摘译
HCV感染是澳大利亚重要的公共卫生问题,约230 000人会因进展性肝纤维化终导致肝硬化、肝衰竭甚至肝细胞癌(HCC).在澳大利亚,HCV感染是肝脏疾病需行肝移植的主要原因.由HCV所致肝脏疾病的负担预计到2030年会增加3倍.然而,HCV感染是可治愈的,且病毒学清除可带来多重临床获益,包括提高生活质量、丧失传染性、肝硬化的逆转,降低肝脏衰竭和HCC的发生,并且降低死亡率.
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《2018年美国肝病学会/美国感染病学会指南:成人HCV感染的检测、管理和治疗建议》推荐意见
目前已意识到及时控制HCV感染快速进展的重要性,美国肝病研究学会(AASLD)以及美国感染病学会(IDSA)制订了HCV感染的检测、管理和治疗建议指南,并于2014年发布.此次更新重点介绍了自2018年5月1日关于抗病毒治疗的新推荐意见,主要内容涉及丙型肝炎的初始治疗、再治疗以及特殊人群的管理.作者对此次更新全文的推荐意见进行了翻译,供业内同行参考.
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《2017年欧洲儿童胃肠病、肝病和营养学会肝病委员会意见书:儿童慢性HCV感染的治疗》摘译
欧洲儿科胃肠病、肝病和营养学会肝病委员会发布的本意见书对儿童慢性HCV感染治疗的系统回顾和荟萃分析进行研究,总结儿童慢性HCV感染治疗的科学证据;对直接抗病毒药物(direct-acting antiviral agents,DAA)在儿童患者中的应用前景进行系统阐述;在当前以及未来不断变化的临床环境下,对以干扰素为基础的治疗方案及无干扰素的DAA组合方案的作用进行评价;对儿童慢性HCV感染治疗提供共识和推荐意见.本意见书旨在帮助儿科医生针对儿童慢性HCV感染治疗进行临床决策.此外,它还可以帮助政策制订者针对儿童HCV感染的新药开发进行优化.
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《日本肝病学会指南:基因1型及2型HCV感染管理(2016年更新)》推荐意见
该指南是日本肝病学会肝炎管理指南起草委员会新制订的关于基因1型及2型HCV感染管理的推荐意见.作者对本指南的推荐意见及部分图表内容进行翻译,供业内同行参考.1 丙型肝炎治疗的目标(1)丙型肝炎治疗的目标是改善因持续HCV感染所致慢性肝病的长期预后——尤其是预防肝癌的形成以及肝病相关的死亡.为达到此目标,应进行抗病毒治疗以清除HCV.
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2016年美国预防医学会关于HCV感染的立场声明
全球估计有1.85亿人感染HCV,慢性HCV感染是导致肝硬化和肝细胞癌的一个重要病因.2012年,美国报道约1778例急性HCV感染,比2010年增长了75％.如果再加上无症状以及漏报的感染,美国疾病预防控制中心(centers for disease control,CDC)估计2012年有21 870例新发HCV感染.美国360万人HCV抗体阳性,大约有270万人存在慢性感染,而且这显然是一个被低估的数据.感染HCV后75％ ～ 85％的感染者进展为慢性,不同的亚组中慢性化率不同.在没有医疗保险和有医疗保险的人群中,其疾病负担是不相称的.进一步估计,22％慢性丙型肝炎的病例发生在非裔美国人,虽然非裔美国人仅占美国人口的12％.HCV相关死亡率在以下人群中是高的:年龄55～ 64岁的人群(2013年,25.2人死亡/10万人口)、美洲印第安人/阿拉斯加土著人(12.2人死亡/10万人口)及男性(为女性的2.6倍).在年轻的静脉吸毒人群中有新发的HCV感染出现,主要是在郊区和农村地区,并且既往有过阿片类药物滥用.
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2014年与2015年欧洲肝病学会抗HCV治疗指南比较
鉴于抗HCV药物研制进展非常迅速,针对抗HCV治疗的指南更新也非常及时.2014年美国感染病学会(Infectious Diseases Society of America,IDSA)及美国肝病学会(American Association for the Study of Liver Diseases,AASLD)联合发布了一部丙型肝炎诊治指南[1],同年世界卫生组织(WHO)发布了关于丙型肝炎管理及治疗的指南[2].欧洲肝病学会(European Association for the Study of the Liver,EASL)在2014年发布了关于丙型肝炎治疗的指南[3-4].作者曾对4部指南进行了解读和比较[5-7].
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《多学科专家声明:HCV相关性肝外表现患者诊断指南》摘译
HCV具有嗜肝细胞和嗜淋巴细胞特性,可引起慢性肝损伤和多种肝外表现(HCV extra-hepatic disorders,HCV-EHDs).HCV-EHDs一方面与HCV感染后可引起淋巴组织增生紊乱导致的免疫系统失调有关;另一方面也可能与慢性HCV感染可造成循环免疫复合物聚集和(或)自身免疫性疾病的特点相关.多学科国际专家小组总结了HCV-EHDs具体的诊断标准,旨在为HCV-EHDs的诊断提供具有共识性的指导方针.
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WS213-2018丙型肝炎诊断
前言本标准第6章、第8章为强制性条款,其余为推荐性条款.本标准按照GB/T1.1-2009给出的规则起草.本标准代替WS 213-2008《丙型病毒性肝炎诊断标准》.本标准与WS 213-2008相比主要变化如下:——标准名称改为《丙型肝炎诊断》;——增加了规范性引用文件(见第2章);——修改了流行病学史(见4.1,2008版的3.1);——修改了临床表现(见4.2,2008版的3.2);——修改了病理学检查(见4.4和附录B,2008版的3.4);——修改了诊断原则(见第5章,2008版的第4章);——删除了疑似丙型肝炎病例(见2008版的5.1);——修改了婴幼儿丙型肝炎鉴别诊断(见7.3,2008年版的6.4);——增加了肝脏弹性测定内容(见附录C);——增加了病例报告部分(见第8章和附录D).
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《2017年多学科专家声明:HCV相关性肝外表现的国际治疗指南》摘译
1 概述 HCV是世界范围传播的线性单链RNA病毒,它有嗜肝性和嗜淋巴细胞性,可导致HCV相关性肝外表现(HCV-extrahepatic manifestations,HCV-EHMs).HCV-EHMs包括许多疾病,文献报道多的为B淋巴细胞增殖和(或)自身免疫性疾病.近大样本的死亡率证实与HCV感染相关的肝外病理表现包括心血管、神经系统、代谢或肾脏疾病,以及肝外肿瘤.持续HCV感染者与病毒清除者相比,后者肝外死亡率显著减少.本指南将着重报告基于旧方案(含IFN)和新方案(无IFN)抗HCV和HCV-EHMs治疗的临床效果.
关键词： 肝炎病毒属 HCV相关性肝外表现 诊疗准则 -
人滋养层细胞培养上清液及裂解液中丙型肝炎病毒的检测
目的 应用改良的分离、纯化方法对孕早期人绒毛滋养细胞进行原代培养,利用HCV阳性血清对滋养细胞进行体外感染,探讨HCV在体外培养条件下对细胞的感染及HCV在细胞中的复制状态.方法 采用胰蛋白酶消化法消化正常人妊娠孕早期胎盘组织,以35％、45％2个Percoll密度梯度进行分离纯化、并免疫组化鉴定,获得纯度较高的滋养层细胞,应用HCV阳性且高载量的血清进行体外感染,应用免疫荧光染色检测滋养层细胞中HCV NS5表达,通过细胞裂解液裂解感染后细胞,应用荧光定量PCR(RT-PCR)技术检测感染后细胞培养上清和细胞内的HCV RNA,以观察HCV的感染及复制情况.结果 该法分离纯化的滋养层细胞生长良好,特异性角蛋白-7阳性,纯度高.原代滋养层细胞在与HCV阳性血清共同孵育后均未出现明显的细胞病变,感染后48 h在滋养层细胞细胞浆中可见HCV NS5表达,感染后分别于24、48、72、96、120 h收集的培养上清和感染后细胞内均可以检测到HCV RNA.排除了培养洗涤液HCV污染,进一步检测其细胞裂解液中HCV,结果检测HCV阳性.结论 利用改良后人胎盘滋养层细胞的体外培养系统,HCV阳性血清能在体外感染原代培养的人滋养层细胞,HCV可在滋养层细胞中复制.
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我国丙型肝炎病毒基因1型与非基因1型的临床特征分析
目的 初步明确我国HCV基因1型与非基因1型的基本临床特征.方法 通过全国多中心、大样本的流行病学调查,经具备国际认证资质的第三方检测机构,采用国际通用的测序法进行病毒基因型分析,并进一步对HCV基因1型与非基因1型的临床特征进行了分析.结果 共采集来自全国东西南北中的18个研究中心的764例患者血浆标本,男性384例,女性380例,平均年龄(44.9±14.3)岁,平均病程(7.7±7.3)年.通过临床特征分析发现,基因1型患者年龄分布偏大,病程较长；将横断面调查时患者的ALT水平进行比较,基因1型中有54.9％的患者ALT处于异常,非基因1型中有56.9％的患者ALT处于异常,两者差异无统计学意义(P＞0.05)；将横断面调查时患者的身体质量指数(BMI)水平进行比较,基因I型中有39.6％的患者BMI异常,非基因I型中有31.6％的患者BMI异常,两者差异无统计学意义(p＞0.05)；将感染途径分为输血感染与非输血感染,在输血感染患者中,66.1％的输血感染患者为基因1型,在非输血感染患者中,非基因1型占51.1％,两者差异有统计学意义(P＜0.05).结论 与非基因1型相比,慢性丙型肝炎基因1型患者年龄分布偏大,病程较长,多为输血感染.
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慢性HBV/HCV感染合并轻度肝脂肪变的临床特点分析
目的 比较初治慢性HBV/HCV感染合并轻度肝脂肪变患者的临床特点.方法 收集2014年12月-2016年1月在郑州大学人民医院住院的初治慢性HBV/HCV感染者111例,全部患者经肝穿刺明确合并有轻度肝脂肪变,其中HBV感染者65例(HBV感染组),HCV感染者46例(HCV感染组).比较两组患者的肝功能、血脂、血糖、肝脏硬度值(LSM)等临床指标变化.计量资料组间比较采用独立样本t检验或Wilcoxon秩和检验,计数资料组间比较采用x2检验.结果 两组患者LSM、AST、GGT、血浆Alb、TC、HDL-C、LDL-C、PLT比较,差异均有统计学意义(P值均＜0.05).将两组患者按照肝脏炎症分级和纤维化分期分为G或S＜2组(0、0～1、1、1～2),G或S≥2组(2、2～3、3～4、4).LSM在HBV感染组和HCV感染组不同肝脏炎症分级以及不同纤维化分期的组间比较,差异均有统计学意义[HBV感染组:6.40(5.30 ～7.70) vs 8.30(5.90 ～ 11.30),Z=-2.463,P=0.014;6.70(5.30 ～7.80)vs 8.30(5.70 ～11.30),Z=-2.049,P=0.040.HCV感染组:7.60(6.30 ～11.50)vs 17.50(12.00～26.70),Z=-3.961,P＜0.001:7.60(5.90～10.20)vs 15.50(7.50 ～21.50),Z=-3.325,P=0.001].慢性HCV感染组患者中,TC在不同肝纤维化分期组间比较,差异有统计学意义(4.28±0.85 vs 3.82±0.68,t=2.045,P=0.047).结论 与初治慢性HBV合并轻度肝脂肪变比较,HCV感染合并轻度肝脂肪变的LSM、GGT、TC及LDL-C较高,Alb、PLT、AST及HDL-C较低.此外,肝脂肪变相关指标(BMI、GLU、脂肪衰减参数、血脂)与疾病的进展无正相关.
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HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂药物及其耐药信息数据库的建立和应用
目的 建立针对HCV NS3/4A蛋白酶的直接抗病毒药物(DAA)及相关耐药突变的数据库,并利用该数据库进行耐药性分析.方法 收集、整理已经公开发表的蛋白酶抑制剂类DAA及耐药相关的数据和信息,将病毒突变体的体外耐药数据及临床治疗鉴定的耐药相关突变信息录入数据库,按照药物种类、病毒基因型别、耐药突变位置及突变氨基酸种类等的不同对这些信息进行统计分析,并将部分结果以网站的形式进行在线查询.以HCV难治性基因3型为例,利用该数据库对其进行多数据耐药分析.结果 建立了HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂类DAA及耐药信息数据库,部分数据已可在线查询,链接为http://www.biosino.org/hcv/.该数据库包括四个部分内容:DAA药物信息;含耐药突变的不同基因型病毒株的体外耐药信息;耐药相关突变的预存流行率以及在治疗失败患者中的检出率;DAA与NS3/4A蛋白酶复合物的三维结构图,共计上万条信息.利用该数据库分析了不同基因型HCV的耐药性,发现蛋白酶抑制剂药物对基因3型HCV治疗效果差.尽管第三代抑制剂对基因3型野生型HCV具有较好的抗病毒效果,但是病毒极易出现耐药突变.结论 该数据库是目前我国首个HCV蛋白酶抑制剂DAA及耐药信息数据库,为HCV耐药性研究及临床治疗用药提供了重要的信息来源和指导.
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丙型肝炎病毒高变区1抗体的交叉反应性分析
目的 探索检测丙型肝炎病毒(HCV)高变区1(HVR1)抗体交叉反应性的意义.方法 采用16种重组的HVR1抗原包被,酶联免疫吸附检测不同病程及不同干扰素治疗效果HCV感染者血清中HVR1抗体的情况,分析其高变区抗体交叉反应性.结果 在慢性丙型肝炎、肝硬化和肝细胞癌这三组患者血清中HVRI抗体交叉反应阳性数目分别为10.93±4.98、12±5.57和10.64±4.83,三组间差异无统计学意义(P>0.05);对千扰素治疗效果好的患者HVR1抗体交叉反应阳性数为13.85±2.85,治疗效果差的患者为7±5.27,前者显著高于后者(P<0.05).但两者治疗前HCV病毒载量差异无统计学意义(P>0.05).结论 HVR1抗体的交叉反应性与HCV感染的严重程度无明显关系,但可能成为一项干扰素疗效的辅助预测指标.
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丙型肝炎核心抗原检测在丙型肝炎诊断中的意义
目的 了解丙型肝炎核心抗原(HCV-cAg)检测方法的敏感性及特异性,确定具有临床意义的S/CO值,探讨其在丙型肝炎诊断中的意义.方法 使用ELASA方法检测丙型肝炎核心抗原,RT-PCR检测HCV RNA定量,观察不同S/CO值所对应的HCV RNA定量之间的关系,以HCV RNA为诊断金标准,列四格表做诊断实验.结果 HCV-cAg抗原检测的敏感性为87.05％,特异性为76.67％,阳性预测值为96.53％,阴性预测值为44.23％.结论 (1)随着HCV-cAg的S/CO值逐渐增大,其与HCV RNA阳性符合率明显增高,随着HCV-cAg的S/CO值减小,其与HCV RNA阴性符合率明显增高；(2)S/CO值=2可以作为临床判断HCV感染病毒血症存在的一个标准；(3)本实验的敏感性和特异性较好,检测方法简单,可以作为丙型肝炎临床诊断的补充试验及筛查.
