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LSD1在人直肠腺癌组织中高表达
目的 分析赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1(LSD1)在直肠腺癌中的高表达及其临床意义.方法 用q-PCR检测在直肠腺癌及其癌旁组织中LSD1 mRNA的表达;用Western blot和免疫组化法检测LSD1蛋白的表达及其与直肠腺癌临床病理特征和预后的相关性.结果 直肠腺癌组织中LSD1 mRNA及蛋白表达水平显著高于癌旁组织(P<0.05),其高表达与肿瘤分化程度、淋巴结转移、浸润深度及TNM分期显著相关(P<0.05).LSD1高表达患者预后较差(P<0.05).结论 LSD1的高表达可能促进了直肠腺癌的发生发展,抑制LSD1可能是直肠腺癌靶向治疗的潜在分子靶点之一.
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下调LSD1表达对于外周血Th1/Th2分化格局的影响
目的 探讨shLSD1转染人外周血CD4+T细胞后,LSD1的脱甲基酶活性对辅助性T细胞亚群1和亚群2(Th1/Th2)分化格局的影响.方法 收集并利用磁珠分离纯化人外周血CD4+T细胞,PHA刺激活化48 h后,shLSD1和化学抑制剂TCP抑制2种方法抑制LSD1的表达,采用流式细胞术和RT-PCR对人外周血T淋巴细胞亚群及CD4+T细胞功能亚型Th1、Th2的代表细胞因子IFN-γ、IL-4进行检测.结果 体外分离培养外周血CD4+T细胞并用转染shLSD1或TCP处理48 h后,流式细胞对胞内基因表达检测显示,shLSD1和TCP组细胞IFN-γ+T细胞比例(26.13±1.89)％和(27.01±1.18)％明显高于对照组(14.67±0.65) ％(P ＜0.05),而IL-4+T细胞比例与对照组无显著差异(P＞0.05);RT-PCR检测显示,shLSD1和TCP组IFN-γ mRNA表达明显高于对照组(P＜0.05),IL-4基因表达则没有改变(P＞0.05).结论 LSD1可以引起CD4+T细胞向Th1/Th2分化方向改变,促进Th1方向分化,对Th2方向无明显影响.
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siRNA下调LSD1基因对卵巢癌OVCAR-3细胞增殖和周期的影响
目的 应用小分子干扰RNA (small interfering RNA,siRNA)抑制赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1(lysine specific demethylase 1,LSD1)基因的表达,探讨其对卵巢癌OVCAR-3细胞增殖和生长周期的影响.方法 采用脂质体介导法将LSD1-siRNA转染卵巢癌OVCAR-3细胞；实时荧光定量PCR (RFQ-PCR)和Western blot法检测基因的表达；MTT法检测细胞增殖能力；FCM分析细胞周期.结果 成功转染LSD1-siRNA后,OVCAR-3细胞中LSD1 mRNA和蛋白表达均明显下降；细胞增殖明显抑制；G2/M期细胞比例增加.结论 LSD1-siRNA可显著下调LSD1基因在卵巢癌OVCAR-3细胞中的表达水平,在一定程度上抑制卵巢癌细胞的增殖,导致细胞周期阻滞.
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甲状腺癌组织LSD1表达临床意义分析
目的:探讨LSD1与甲状腺癌发生发展的关系.方法:免疫组化SP法测定LSD1在甲状腺癌组织中的表达、分布及与临床参数的关系.结果:在甲状腺组织中LSD1阳性表达位于核内.甲状腺癌组织中LSD1的阳性表达率为94.7％,癌旁组织为34.8％,两者比较,U=-5.575,P=0.000；甲状腺腺瘤表达率为73.3％,与癌组织比较,U=-3.190,P=0.001；而甲状腺腺瘤则高于癌旁组织,U=-2.286,P=0.022.LSD1的表达在淋巴结转移组(94.1％)与非淋巴结转移组(95.0％)比较差异无统计学意义,U=-0.364,P=0.716;且LSD1的表达在不同性别、发病年龄及临床分期等方面差异均无统计学意义,P值均＞0.05.结论:LSD1是甲状腺肿瘤发生、发展的早期标志,其表达的增加可作为判断甲状腺肿瘤发生及恶性转化的重要临床参考指标.
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组蛋白去甲基化酶的研究进展
第一个组蛋白去甲基化酶(LSD1)的发现证实组蛋白的甲基化修饰并非永久性组蛋白标记,而是一个动态可调节过程.该酶通过催化去除组蛋白N末端赖氨酸上的甲基,参与染色质功能的调节,并与某些疾病,特别是和癌症的发生发展密切相关.本文主要就组蛋白去甲基化酶的催化机制及生物学功能进行文献调研与追踪,并加以归纳整理,旨在更深入的认识和探究组蛋白去甲基化酶提供理论参考.
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赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶在前列腺癌中的作用研究进展
赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶(lysine specific demethylase 1,LSD1)是一种黄素腺嘌呤二磷酸吡啶核苷酸(FAD)依赖的单胺氧化酶,可以特异性地催化单甲基化和二甲基化的组蛋白H3第4位及第9位赖氨酸去甲基化,同时可以催化非组蛋白的去甲基化,从而在转录后水平调控基因的表达.近年来研究发现,LSD1在前列腺癌中表达明显增高,而且与肿瘤进展及复发明显相关,这使其可能成为一种新的判断前列腺癌预后的指标,并为治疗前列腺开辟一条新的途径.
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LSD1在恶性肿瘤中的研究进展
赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶（LSD1）是一个黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）依赖性单胺氧化酶，它能够特异性脱去单甲基化和二甲基化 H3 K4和 H3 K9位点上的甲基基团，从而调节基因的转录活性。 LSD1对哺乳动物的发育至关重要，并参与许多生物学过程，包括细胞类型的分化、基因活化和基因抑制。目前证实LSD1可促进细胞相变（缺乏LSD1导致部分细胞周期阻滞在G2／M期）和细胞增殖，提示其过表达可促进肿瘤的发生。 LSD1作为一种去甲基化酶，有可能成为一个新的抗肿瘤治疗靶点。现对LSD1的结构、作用方式以及其与肿瘤发生的关系等方面进行综述。
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组蛋白赖氨酸特异性脱甲基酶1（LSD1）在肿瘤治疗中的应用进展
组蛋白去甲基化酶LSD1的发现揭示了组蛋白赖氨酸的甲基化与其他化学修饰如乙酰化、泛素化等一样，是动态调节的过程。 LSD1控制基因转录的激活和抑制以及p15、p19、p21、p53等抑癌基因的活性，在癌症的发生和发展中起着重要的作用，是一个潜在的抗癌药物开发靶蛋白。
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组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1抑制剂的研究进展
组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)能够催化氧化去除组蛋白H3K4和H3K9的单、双甲基,该酶在多种恶性肿瘤组织中高度表达与肿瘤的发生发展密切相关,是一个新兴的肿瘤治疗靶标.综述LSD1的结构、催化机制以及近年来LSD1抑制剂的研究进展.
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食管鳞状细胞癌组织中RASSF1A、LSD1的表达及其与预后的关系
目的 探讨RASSF1A和LSD1在食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)组织中的表达及其与预后的关系.方法 采用免疫组化SP法,检测RASSFlA和LSD1在80例ESCC组织及其癌旁正常组织中的表达.结果 ESCC组织中RASSF1A阳性率低于正常组织,LSD1阳性率高于正常组织(P均＜0.05).RASSF1A阳性与ES-CC的TNM分期、分化程度、浸润深度、淋巴结转移及肿瘤大小有关(P＜0.05);LSD1阳性与ESCC淋巴结转移及肿瘤大小有关(P＜0.05).RASSF1A阳性患者的生存时间高于阴性患者(P＞0.05);LSD1阳性患者的生存时间明显低于阴性患者(P＜0.05).TNM分期、浸润程度、肿瘤大小均可作为ESCC独立的预后风险因素.结论 RASSF1A、LSD1在ESCC的发生、发展中表达异常,其与患者的肿瘤进展、转移及预后有关,结合临床病理可作为判断预后的指标.
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套细胞淋巴瘤中LSD1、H3K4me1、H3K4me2蛋白表达及临床意义
目的 探讨LSD1蛋白、组蛋白H3K4me1、H3 K4 me2在套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)中的表达及临床意义.方法 采用免疫组化法检测30例MCL和30例反应性淋巴结炎组织(对照组)中LSD1、H3K4me1、H3 K4 me2的表达,分析三者之间的相关性以及与临床病理特征的关系.结果 H3K4me1、H3 K4 me2、LSD1在MCL中的阳性高表达率分别为33％(10/30)、10％(3/30)和50％ (15/30),在对照组中的阳性高表达率分别为71％ (23/30)、47％(14/30)和17％(5/30).LSD1在MCL中的表达高于对照组,H3K4me1、H3 K4 me2在MCL组织中的表达低于对照组,差异均有统计学意义(P＜0.05).H3K4me1、H3K4me2、LSD1表达与临床病理特征均无关(P＞0.05),LSD1与H3K4me1、H3 K4 me2表达呈负相关和负相关发展趋势(rs=-0.483,P=0.007;rs=-0.015,P=0.934),H3K4me1与H3K4me2表达呈正相关(rs=0.665,P=0.000 1).结论 MCL中LSD1蛋白呈高表达,组蛋白H3K4me1和H3K4me2呈低表达.LSD1调控组蛋白H3K4甲基化水平,可能在MCL发生、发展过程中起一定的作用,LSD1高表达有辅助病理诊断价值,并为MCL的治疗提供新思路.
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下调组蛋白赖氨酸特异性脱甲基酶1的表达引起人白血病Molt-4细胞的凋亡
目的观察LSD1基因对人类急性T淋巴母细胞性白血病Molt-4细胞增殖和凋亡的影响。方法设计并筛选出针对LSD1基因的佳siRNA片段,将其转染入Molt-4细胞后,MTS法观察LSD1 siRNA对Molt-4细胞增殖的影响；流式细胞术分析细胞凋亡；Western blot检测LSD1 siRNA作用后组蛋白H3 K4、H3 K9甲基化及组蛋白H3乙酰化状态,以及p15、DNA甲基化酶1( DNMT1)和凋亡相关蛋白 Bcl-2、pro-caspase-3的表达变化。结果沉默 LSD1基因可抑制细胞增殖,LSD1 siRNA浓度为0、30、60、120 nmol·L-1作用48 h后,Molt-4细胞的增殖率分别为(99．65±1．21)%、(83．02±1．69)%、(65．72±2．16)%、(41．15±2．23)%,差异具有统计学意义( P<0．05)； LSD1 siRNA以60 nmol · L-1的浓度转染细胞0、24、48、72 h,增殖率分别为(99．86±1．35)%、(65．72±2．16)%、(48．26±1．92)%、(37．86±1．66)%,P<0．05,提示LSD1 siRNA可以抑制Molt-4细胞的增殖。 LSD1 siRNA 0、30、60、120 nmol·L-1作用48 h后,细胞凋亡率分别为(3．35±1．26)%、(12．16±1．74)%、(32．74±2．47)%、(54．64±2．58)%,P<0．05,凋亡率随着LSD1 siRNA浓度的增加逐渐上升；同时出现凋亡相关蛋白Bcl-2、procaspase-3的表达下降；LSD1 siRNA抑制LSD1蛋白及LSD1 mRNA,上调组蛋白H3K4一甲基化、二甲基化及组蛋白H3的乙酰化水平, H3 K4三甲基化、H3 K9甲基化水平无明显变化；LSD1 siRNA下调DNA去甲基化酶DNMT1的表达,上调 p15的表达。结论 LSD1 siRNA 能抑制 Molt-4细胞的增殖并诱导其凋亡,其机制可能与表观遗传学调控有关,有望成为白血病治疗的一个新的靶点。
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食管鳞癌细胞中LSD1通过与Notch靶基因启动子结合调控Notch通路相关蛋白表达
目的:探讨食管鳞癌细胞中LSD1对Notch信号通路的调控作用及调控机制.方法:Western blot法检测5种食管鳞癌细胞KYSE450、KYSE790、Eca109、EC9706和TE-1中LSD1及Notch通路相关蛋白的表达情况.用LSD1抑制剂TCP处理KYSE450、KYSE790和Eca109细胞或用LSD1 siRNA处理Eca109细胞,Western blot检测处理前后细胞中LSD1、组蛋白H3K4me2和Notch信号通路相关蛋白的表达情况.结果:5种食管鳞癌细胞中均存在LSD1及Notch信号通路相关蛋白的表达,且表达水平不同;TCP处理后,与未处理组相比,KYSE450、KYSE790和Eca109细胞中LSD1的表达水平均降低,组蛋白H3K4me2表达升高,Notch信号通路相关蛋白的表达均降低(P<0.05);LSD1 siR-NA同样使Eca109细胞中LSD1与Notch信号通路相关蛋白表达受到抑制(P<0.05).结论:食管鳞癌细胞中LSD1对Notch信号通路有调节作用,且LSD1可能是通过与Notch靶基因Hes1的启动子区域结合实现的.
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食管鳞癌Eca109细胞中PI3K/AKT/mTOR信号通路对LSD1的调控作用
目的:探讨食管鳞癌Eca109细胞中PI3K/AKT/mTOR信号通路对LSD1的调控作用.方法:用不同浓度的PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制剂LY294002(0.5、1.0、5.0、10.0、20.0和50.0μmol/L)、RAD001(0.05、0.50、5.00、10.00、20.00和50.00μmol/L)分别处理Eca109细胞24、48 h,采用CCK-8实验检测细胞增殖;然后分别用0、10、20μmol/L LY294002或RAD001处理Eca109细胞24 h或20μmol/L LY294002或RAD001处理不同时间(0~72 h),采用Western blot检测PI3K/Akt/mTOR信号通路因子、LSD1及组蛋白H3K4me2表达的变化.结果:LY294002、RAD001处理后,食管鳞癌细胞增殖受抑,且随浓度的增加,抑制作用有增强的趋势(P<0.05);LY294002抑制Eca109细胞中p-p70S6K的表达,上调Raptor、Rictor、p-Akt(Ser473)以及组蛋白H3K4me2的表达;而RAD001抑制了Raptor、Rictor、p-p70S6K表达,增加p-Akt(Ser473)的表达,并且下调LSD1表达,上调组蛋白H3K4me2的表达(P<0.05).结论:PI3K/AKT/mTOR信号通路对LSD1存在调控作用.
关键词： 食管鳞癌 PI3K/AKT/mTOR通路 LSD1 H3K4me2 -
LSD1与冬凌草提取物相互作用的电化学研究
目的：研究 LSD1与冬凌草提取物的相互作用。方法在 PH 7.40的缓冲液中，采用循环伏安法研究 LSD1与冬凌草提取物（JD160和 JD284）在不同条件下的相互作用。结果在分别改变提取物浓度和扫描速率的条件下，提取物峰电流与提取物浓度和扫描速率均呈现良好的线性关系。在 pH 7.40的缓冲液中，LSD1无峰电流出现，提取物有峰电流出现，且其电化学行为具有典型的不可逆特征。当 LSD1逐渐加入到提取物中，二者发生作用，峰电流减小，峰电位负移。结论 JD160和 JD284均可与 LSD1结合生成非电活性化合物，使电解液中游离化合物浓度降低。LSD1的加入使冬凌草提取物的氧化峰峰值电流减小。LSD1与 JD160的相互作用可逆，与 JD284不可逆。
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LSD1在消化道肿瘤中的研究进展
传统观点认为，肿瘤是由基因突变引起的。但近年来的研究证实，表观遗传机制在肿瘤的病理变化中起着非常重要的作用。表观遗传机制表现异常会影响基因的转录。基因具有组织特异性，并广泛参与细胞的生长、分化、凋亡、转化以及肿瘤进程，对肿瘤的预防、临床诊断和治疗均具有重要意义［1］。食管癌、胃癌和肠癌是目前比较常见的消化道恶性肿瘤，其发病率和死亡率均居世界前列，严重影响了我国居民的健康。消化道肿瘤目前主要的治疗手段是手术、放疗和化疗，但预后较差。因此，积极寻找特定的生物标志物，建立科学有效的预防措施和诊断方法成为目前抗肿瘤领域的研究热点。
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LSD1调控Foxo3a对卵巢癌细胞增殖和迁移的影响
目的 探讨赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)如何通过调控转录因子Foxo3a影响卵巢癌细胞增殖和迁移.方法 实验组A:取诱导型稳定干扰LSD1表达的人卵巢癌HO8910细胞株(HO8910-LSD1-shRNA)分为观察组和对照组,蛋白质印迹法检测LSD1和Foxo3a蛋白表达水平;实验组B:将HO8910-LSD1-shRNA细胞分为对照组、Dox组、A6730组和联合组,CCK-8检测各组细胞增殖抑制率,Transwell小室检测各组细胞迁移能力,蛋白质印迹法检测EMT相关蛋白表达.结果 在实验组A中,观察组LSD1蛋白水平随Dox浓度增加逐渐下降,而Foxo3a蛋白表达水平逐渐升高.在实验组B中,与对照组比较,Dox组、A6730组和联合组细胞增殖抑制率、细胞迁移率均显著减少(均P＜0.05);联合组较Dox组,细胞增殖抑制率、细胞迁移率均显著减少(均P＜0.05).与对照组比较,Dox组、A6730组和联合组E-cadherin蛋白表达水平明显升高,而N-cadherin和Snail蛋白水平降低.与Dox组和A6730组比较,联合组E-cadherin表达量增加,而N-cadherin及Snail表达量减少.结论 敲低LSD1基因表达可以上调转录因子Foxo3a蛋白水平,从而抑制卵巢癌HO8910细胞增殖和转移.
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赖氨酸特异性去甲基化酶1在食管鳞癌中的表达及其临床意义
目的 检测赖氨酸特异性去甲基化酶1 (Lysine specific demethylase 1,LSD1)在食管鳞癌以及正常食管组织中的表达,并探讨LSD1与食管鳞癌临床特征、肿瘤增殖及凋亡等的关系.方法 免疫组化S-P染色法检测86例食管鳞癌组织及29例正常食管组织中LSD1、增殖相关抗原Ki67的表达情况,TUNEL检测食管鳞癌组织凋亡情况,并分析LSD1表达与患者临床资料、预后以及增殖和凋亡的关系.结果 LSD1在食管鳞癌组织中阳性率(89.5％)明显高于正常组织(51.7％),且与患者淋巴结转移相关(P＜0.05),并能明显影响患者的预后(P＜0.05),LSD1的表达与肿瘤增殖有关,但与凋亡无关.结论 LSDI在食管鳞癌中高表达且与患者预后相关,可能成为食管鳞癌中值得研究的治疗靶标.
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LSD1影响CD4+T细胞Th1/Th2分化的机制研究
目的 探讨LSD1的脱甲基酶活性对人外周血CD4+T细胞Th 1/Th2分化格局的影响及其分子机制.方法 anti-CD3/28刺激活化人外周血CD4+T细胞48 h后,shLSD1和反苯环丙胺(TCP)抑制LSD1的表达,流式细胞术检测细胞内细胞因子IFN-γ、IL-4的表达情况;逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)和实时荧光定量PCR(RQ-PCR)检测不同浓度TCP对T细胞IFN-γ、IL-4、T-bet mRNA表达的影响;Western blot观察LSD1、T-bet、STAT1和pSTAT1蛋白表达情况.结果 shLSD1和TCP组细胞IFN-γ+T细胞比例[(26.13±1.89)％和(27.01±1.18)％]明显高于对照组[(14.67±0.65)％,(P＜0.05)],而IL-4+T细胞比例与对照组无显著变化(P＞0.05); RT-PCR检测显示,shLSD1和TCP组IFN-γ mRNA表达明显高于对照组(P＜0.05),IL-4基因表达则没有改变(P＞0.05);转染shLSD1或TCP处理引起T-bet、pSTAT1表达明显高于对照组(P＜0.05),而STAT1表达无明显变化(P＜0.05).结论 下调LSD1表达可以促进人CD4+T细胞向Th1方向分化,对Th2方向细胞无影响.其分子机制涉及T-bet/STAT1信号通路.
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PCPA对于外周血CD4+T细胞Th1/Th2分化失衡影响的初步研究
研究PCPA暴露对于外周血CD4+T细胞向Th1/Th2分化的影响及其分子机制.分离并培养人外周血CD4+T细胞.采用MTT、流式细胞术、QRT-PCR和酶联免疫吸附试验法(ELISA)对PCPA组和对照组细胞中Th1、Th2亚型的代表细胞因子IFN-γ、IL-4进行检测.结果PHA刺激48 h后,ELISA检测细胞培养上清显示,PCPA组上清中IFN-γ分泌水平明显高于对照组(P＜0.05),而IL-4分泌量较对照组略有增加；RT-PCR检测显示,PCPA组IFN-γ基因表达高于对照组1.69倍,IL-4基因表达没有显著改变；流式细胞技术对胞内因子检测显示,PCPA组IFN-γ+T细胞比例(46.1％)明显高于对照组(32.6％),2组间有统计学意义(P＜0.05),而IL-4+T细胞比例与对照组无显著变化(48.1％和46.5％).PCPA组的IFN-γ+T细胞与IL-4+T细胞比值是对照组的1.53倍.结论PCPA暴露(40μmol/L)导致CD4+T细胞LSD1的H3K4(2m)脱甲基化酶活性被抑制,引起Th1/Th2分化平衡向Th1方向的“漂移”.
