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细胞色素P450 2D6与吸烟所致肺癌易感性的关系研究
细胞色素P450 2D6(CYP2D6)是肝脏中重要的Ⅰ相代谢酶,参与烟草中特异性亚硝胺类如4-甲基亚硝胺-1,3-吡啶基-1-丁酮(NNK)及烟碱的代谢,可能涉及吸烟引起的肺癌变过程.对其生物学特性、结构功能和基因多态与肺癌易感性的关系等方面的研究,有助于深入理解CYP2D6基因多态性对个体肺癌易感性的重要影响,并从基因-环境交互作用的角度,更好地进行危险度评价.
关键词： 细胞色素P4502D6 遗传多态性 肺癌易感性 CYP2D6*10 -
β受体阻滞剂基因导向治疗老年室上性心律失常疗效的相关性研究
目的：观察β受体阻滞剂基因导向治疗老年室上性心律失常的临床疗效。方法选取老年室上性心律失常患者90例，平均年龄69．6±1．8岁。其中男性46人，女性44人，通过分型患者个体携带的β1受体基因（ ADRB1）和药物代谢酶（ CYP2D6*10）基因型进行分组观察，然后根据不同的药物代谢型（ CYP2D6*10基因型，快代谢CC；中间代谢CT；慢代谢TT）和不同的药物敏感型（ ADRB1基因型，不敏感型GG；中间敏感型GC；敏感型CC）选择美托洛尔缓释片剂量11．875～142．5mg，或达到大耐受剂量进行口服个体化治疗。对不同基因型患者分组进行统计分析，比较用药2周后的血药浓度，比较治疗前、治疗后1个月、3个月及6个月的动态心电图、动态血压及血脂、血糖、肝肾功等指标。结果使用不同剂量美托洛尔缓释片进行基因导向治疗中，与携带CC／GG基因型组（0％）相比，CT／CC，TT／CC和TT／GC基因型组患者的药物治疗的显效率（75％，70．1％和60％）结果有显著性差异（P＜0．01）。结论老年室上性心律失常患者根据不同基因型制定个体化给药方案，在应用美托洛尔基因导向治疗中，取得了显著的治疗效果，对临床合理化用药有较大的指导意义。
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阿尔茨海默病CYP2D6*10基因多态性与多奈哌齐疗效
目的 研究阿尔茨海默病(AD)患者CYP2D6* 10基因多态性对多奈哌齐疗效的影响.方法 筛选AD患者110例(AD组)和健康体检者124例(对照组),应用限制性片段长度多态性-聚合酶链反应(RFLP-PCR)方法对两组患者进行CYP2D6*10基因多态性测定.AD组给予多奈哌齐治疗6个月,于服药前后,应用简易精神状态量表( MMSE)和阿尔茨海默病评定量表认知分量表(ADAS-Cog)进行认知功能测定;应用高效液相色谱-质谱法测定患者血浆中多奈哌齐的稳态血药浓度.结果 AD组与对照组CYP2D6*10的基因型和等位基因频率分布差异无统计学意义(P＞0.05);AD组CYP2D6*10基因突变型(T/T型与C/T型)的血药浓度、MMSE和ADAS-Cog评分与野生型(C/C型)相比,差异均有统计学意义(P＜ 0.05).结论 多奈哌齐对阿尔茨海默病CYP2D6* 10基因突变型患者的疗效优于野生型患者.
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癫痫患者CYP2D6*10基因多态性分析
目的:通过比较本地区健康人与癫痫患者CYP2D6* 10基因多态性的差异,探索CYP2D6* 10基因多态性与癫痫易感的关系.方法:应用聚合酶链式反应—限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法检测健康人和癫痫患者CYP2D6* 10的基因型分布及等位基因频率,通过x2检验来比较健康人和癫痫患者的基因型分布差异和等位基因频率差异.结果:健康人和癫痫患者的基因型分布及等位基因频率差异有显著性和高度显著性(P＜0.05和P＜0.01).结论:癫痫病的发生与CYP2D6* 10的碱基变异具有相关性.
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突变阻断扩增法检测中国人CYP2D6*10、*14等位基因
目的 根据突变阻断扩增原理,建立用于检测中国人CYP2D6*10及*14等位基因的方法.方法 采用单管四引物法检测CYP2D6*10等位基因,建立等位基因特异扩增法检测CYP2D6*14等位基因,检测295名健康中国汉族人CYP2D6*10等位基因.结果 CYP2D6*10及*14等位基因基因频率分别为55.8%和1.8%,295位受试者中包括1位*14/*14、6位*1/*14、3位*10/*14,基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡(x2=2.15,df=5,P＞0.82).结论 本室建立的CYP2D6*10、*14等位基因分析法具有方便快捷、结果准确可靠的特点.
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宁夏回族人群CYP2D6*10基因多态性及功能分析
目的 探讨基因突变对人CYP2D6蛋白结构与功能的影响.方法 采用等位基因特异扩增(ASA-PCR)及DNA测序技术分析宁夏网族人群CYP2D6*10(C188T)基因多态性,以生物信息学方法对突变造成的肝药酶活性的下降做出合理的解释.结果 蛋白质基本性质分析工具(ProtParam)分析显示,在溶液中CYP2D6*10突变型蛋白的不稳定指数高于野生型,都高于阈值40;二级结构预测软件(DNAStar/Protean)分析显示,突变型蛋白的二级结构在第33位多了一个转角(Gamier-Robson Turn);功能佗点预测程序(Motif Scan)对蛋白功能位点进行预测,结果显示CYP2D6*10野生型蛋白有2个P450酶激活位点.而突变型没有;信号肽预测程序(Signal P)分析显示.神经网络模型(NN)C-score计算结果为突变型蛋白没有信号肽,而野牛型有.结论 基因突变可引起CYP2D6蛋白结构与功能的改变;应用生物信息学方法对CYP2D6基因突变致使的酶活性的下降做出一些可能的解释是可行的.
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CYP2D6*10和CYP2C19*2基因型多态性与接受他莫昔芬治疗乳腺癌患者生存率的相关性研究
目的:研究CYP2D6*10和CYP2C19*2基因型多态性与接受他莫昔芬(tamoxifen,TAM)治疗乳腺癌患者生存率的相关性研究.方法:选择2009至2004年本院甲乳外科和肿瘤内科收治的171名术后服用TAM治疗的雌激素阳性乳腺癌患者,调查TAM使用情况和生存状态等相关资料;收集相关的石蜡组织切片用于DNA提取;用PCR技术检测CYP2D6*10和CYP2C19*2基因型多态性;查明CYP2D6*10和CYP2C19*2基因型多态性与患者生存率的相关性.结果:本次研究中,CYP2D6Wt/Wt、CYP2D6Wt/*10 和CYP2D6*10/*10基因型的总生存率(overall survival,OS)类似,差异无统计学意义(P＞0.05).CYP2C19*2/*2基因型的5年OS明显优于CYP2C19 Wt/Wt,差异具有统计学意义(P＜0.05);CYP2C19*2/*2基因型的10年OS明显优于CYP2C19 Wt/Wt和CYP2C19 Wt/*2,差异具有统计学意义(P＜0.05);但是CYP2C19Wt/Wt与CYP2C19 Wt/*2的5、10年OS差异无统计学意义(P＞0.05).结论:研究结果显示,CYP2D6*10基因型多态性与服用TAM治疗乳腺癌患者的生存率之间不存在相关性;CYP2C19*2基因型多态性与接受TAM治疗乳腺癌患者的生存率之间存在相关性,CYP2C19*2/*2接受TAM治疗乳腺癌患者的生存率高,CYP2C19 Wt/*2生存率较高,CYP2C19 Wt/Wt较低.
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快速测定cyp2d6*10等位基因类型的PCR法
目的 建立一种简单易行经济的方法检测cyp2d6*10等位基因类型,研究其多态性在中国人群中的分布情况.方法 建立新的PCR扩增法,并以经典的PCR-RFLP法与之对比,用所建立的新方法测定224份标本.结果 两种方法的结果完全一致,标本cyp2d6*10等位基因多态性的分布频率与报道相似.结论 所建立的新方法准确、简单,为临床个体化用药提供遗传学依据.
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CYP2D6*10基因型与接受他莫昔芬治疗乳腺癌患者的生存率的相关性研究
目的：研究CYP2D6*10基因型对接受他莫昔芬（tamoxifen，TAM）治疗乳腺癌患者的生存率相关性的影响。方法选择该院乳腺外科2008-2003年收治的257名接受TAM治疗乳腺癌患者。调查TAM使用情况和生存状态等相关资料；采集患者外周静脉血5 mL或石蜡切片用于DNA提取；用PCR技术检测CYP2D6*10基因多态性；查明CYP2D6*10基因多态性与患者的生存率相关性的关系。结果该次研究中，携带CYP2D6*10/*10患者占15％（38/257），CYP2D6野生型（Wt）/*10患者占41％（105/257）和CYP2D6Wt/Wt占44％（114/257）。各CYP2D6*10基因型的临床病理参数之间没有相关性差异。在中国CYP2D6*10/*10基因型对接受TAM治疗乳腺癌患者的DFS和OS的影响CYP2D6Wt/Wt和CYP2D6Wt/*10基因型是类似（P＞0．05），不存在相关性。结论研究结果显示，CYP2D6*10基因型与接受TAM治疗乳腺癌患者的生存率之间没有相关性。
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CYP2D6*10等位基因特性对临床用药安全性和有效性的影响
目的:促进CYP2D6底物药物临床合理用药.方法:从CYP2D6*10等位基因对底物药物的代谢特性角度,阐述应重视该等位基因携带者用药安全有效问题.结果:CYP2D6*10等位基因表达酶蛋白的活性及稳定性的特性,可影响其对底物药物的代谢,进而影响临床用药的安全性和有效性.结论:鉴于中国人CYP2D6*10等位基因携带频率高,为了该基因携带者用药安全和有效,应重新审视CYP2D6底物药物的使用模式.
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CYP2D6*10等位基因多态性对文拉法辛血药浓度的影响
目的 旨在研究细胞色素P450酶2D6*10(CYP2D6* 10)基因多态性对文拉法辛血药浓度的影响.方法 随机选择65例抑郁症患者为研究对象,提取其外周血中的DNA并利用特异性的引物对其进行扩增,对得到的扩增产物进行酶切,通过电泳表征酶切结果并分析65例抑郁患者CYP2D6*10基因的基因类型.根据所选择患者基因类型的不同,将其分为3组,即A组:纯合突变(CYP2D6*10/*14),B组:杂合体[CYP2D6*1(*2)/*14]及C组:野生型纯合体[CYP2D6*1(*2)/*5]；各组患者口服文拉法辛225mg后,使用高效液相色谱仪测定患者文拉法辛(VL)和O-去甲文拉法辛(ODVL)的血药浓度以研究文拉法辛在不同基因携带者体内的代谢情况.通过汉密尔顿抑郁量表(HAMD)和药物不良反应量表(TESS)来明确文拉法辛对不同CYP2D6*10基因携带者的治疗效果和产生不良反应情况.结果 电泳结果显示,在65名患者中,纯合突变(CYP2D6*10/*14)为29例(44.6％),杂合体([CYP2D6*1(*2)/*14]为17例(26.1％),野生型纯合体[CYP2D6*1(*2)/*5]为19例(29.3％)；3组间CvL CODVL及CODVL/CVL比较均具有显著地差异(P＜0.05)；根据CODVI/CVL值可知,A组、B组及C组对文拉法辛的代谢类型分别为快型(EM)、中型(IM)及慢型(PM).各组间TESS评分和HAMD评分差异具有统计学意义(P＜ 0.05).结论 不同CYP2D6* 10基因是通过决定抑郁症患者对文拉法辛的代谢类型而影响其血药浓度.
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CYP2D6*10对冠心病患者美托洛尔谷浓度和血压心率的影响
目的 探讨CYP2D6*10(c.100 C>T)对冠心病患者血浆中美托洛尔及代谢物α-羟化美托洛尔谷浓度和血压心率的影响.方法 将患者分成服用美托洛尔片(n=128)和美托洛尔缓释片(n=126)两组,用Taqman实时荧光定量PCR对CYP2D6*10进行基因分型,UPLC-MS/MS测定美托洛尔和α-羟化美托洛尔的谷浓度,分别比较两组患者中不同CYP2D6*10基因型患者的美托洛尔和α-羟化美托洛尔的剂量校正浓度(C/D)的差异.记录患者美托洛尔达稳态时的静息血压和心率,比较两组患者中不同基因型患者之间血压和心率的差异.结果 服用美托洛尔缓释片的患者中,α-羟化美托洛尔谷浓度与收缩压相关(P=0.0204).CYP2D6*10慢代谢型对两组患者的美托洛尔和α-羟化美托洛尔浓度均有显著影响(P<0.01),两组患者中TT型较CC型和CT型患者美托洛尔C/D高(均P<0.01);与CT型相比,TT型患者α-羟化美托洛尔C/D较低(P<0.01).服用美托洛尔缓释片的患者中,与CC型相比,CT型(P=0.0281)和TT型(P=0.0196)患者舒张压较低,而两组患者中不同基因型患者之间收缩压和心率均无统计学差异.结论 CYP2D6*10T等位基因突变可使冠心病患者美托洛尔代谢减慢,血浆中美托洛尔浓度增加而α-羟化美托洛尔浓度和舒张压降低,CYP2D6*10对患者美托洛尔达稳态时的静息收缩压和心率无显著影响.
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CYP2D6*10基因多态性对托烷司琼术后止吐效果的影响
目的 观察CYP2D6*10基因多态性对托烷司琼术后止吐效果的影响.方法 选择择期手术行全身麻醉女性患者60例(ASAⅠ～Ⅱ级),手术结束前30 min静脉给予托烷司琼5 mg,记录术后发生恶心呕吐的情况并对其进行呕吐分级.全组患者于麻醉诱导前采集静脉血3 mL,运用等位基因特异扩增法(ASA-PCR)进行CYP2D6*10基因分型,并记录患者术中循环状态、术后疼痛评分及其他不良反应的情况.结果 按照变异位点筛选出野生型纯合子(wt/wt)11例(3.1%),杂合子(m/wt)25例(65%),突变型纯合子(m/m) 24例(21.7%),突变纯合子患者恶心呕吐发生率低于其他两类患者(P＜0.05);术中循环状态平稳、无不良反应.结论 CYP2D6*10基因多态性是个体产生对托烷司琼代谢差异的影响原因之一,其中突变纯合子类患者术后托烷司琼止吐效果较好.
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CYP2D6*10基因多态性与比索洛尔药动学关系研究
目的:研究CYP2D6*10不同基因型对健康志愿者体内比索洛尔药动学的影响.方法:采用实时荧光测序法分析CYP2D6*10基因型.将24例健康志愿者分为CC、CT、TT基因型3组(n=8),受试者单剂量口服富马酸比索洛尔片5mg后,采用高效液相色谱法测定血药浓度.结果:CC、CT、TT3种基因型受试者之间主要药动学参数t1 /2、Cmax、AUC0-32h分别为(8.25±1.80)、(7.70±1.18)、(8.19±1.86) h,(41.69±11.22)、(37.69±6.53)、(43.14±5.85)μg/L,(394.38±104.70)、(380.04±84.04)、(414.08±104.40)μg·h/L.通过t检验,3种基因型之间无显著性差异(P＞0.05).结论:比索洛尔药动学在个体间的差异与CYP2D6* 10基因型无相关性.
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CYP2D6*10基因多态性与泮托拉唑药动学关系研究
目的:研究泮托拉唑在不同CYP2D6* 10基因型健康志愿者体内的药动学.方法:24名健康志愿者分为CC组、CT组、TT组；应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)分析CYP2D6* 10基因型.受试者均口服泮托拉唑肠溶胶囊(40 mg)后,采用高效液相色谱法测定血药浓度.结果:CC组、CT组、TT组的t1/2分别为(1.78±0.34)、(1.51±0.64)、(2.05±0.37)h,cmax分别为(3.20±0.82)、(3.29±0.74)、(3.13±0.79)mg/L,AUC0-12h分别为(11.18±3.94)、(11.37±4.66)、(14.31±4.77)mg·h/L.通过t检验,t1/2、cmax、AUC0-12h3种基因型之间的差异均无统计学意义(P＞0.05).结论:泮托拉唑药动学在个体间的差异与CYP2D6*10基因型可能不相关.
