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口服索法酮干混悬剂后的人体药动学研究
目的:建立HPLC-UV法测定人血浆中索法酮浓度,研究口服索法酮干混悬剂后的药动学.方法:20名健康志愿者分两组,分别口服低(50mg)、中(100mg)、高(200mg)3种剂量的索法酮.进行单剂量药动学试验,并对中间剂量进行多次给药及稳态试验.用DAS 2.0进行药动学参数计算.结果:单次口服低、中、高3种不同剂量索法酮干混悬剂后的药动学参数:Cmax分别为(0.39±0.18),(1.27±0.51)和(2.11±0.68)μg·mL-1;Tmax分别为(0.8±0.1),(0.9±0.3)和(0.7±0.2)h;t1/2(λz)分别为(3.29±1.93),(2.17±0.32)和(3.38±0.97)h;AUC0～12分别为(1.26±0.54),(3.99±1.02)和(5.48±1.92)h·μg·mL-1;AUC0～∞分别为(1.35±0.57),(4.13±1.08)和(5.95±2.18)h·μg·mL-1;多剂量口服索法酮干混悬剂100 mg达稳后药动学参数:Css_min为(0.10±0.02)μg·mL-1;Css_max为(1.27±0.41)μg·mL-1;Css_av为(0.56±0.12)μg·mL-1;DF为(2.08±0.59);Tmax为(2.3±1.1)h;t1/2(λz)为(3.88±0.67)h;AUCss为(4.51±0.93)h·μg·mL-1.结论:建立的HPLC方法专属准确,适用于索法酮干混悬剂药动学研究.健康志愿者单剂量口服索法酮干混悬剂后的Tmax,t1/2(λz)和MRT基本不受剂量变化的影响,吸收(AUC,Cmax)随剂量的增大而增加.稳态时索法酮在体内基本无蓄积.主要药动学参数无显著性男女性别差异(P>0.05).
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索法酮海藻酸盐微胶囊的制备及释放性的研究
目的 研究了以索法酮药物为囊芯海藻酸钠盐微胶囊的制备方法及其体外释药性能.方法 采用乳化法制备了索法酮微胶囊,通过正交实验确定了佳的制备条件.利用光学显微镜现测了微胶囊的形态;双目倒置显微镜测定微胶囊尺寸;用紫外分光光度法测定索法酮的含量,包封率和回收率;利用傅里叶红外光谱和X射线衍射光谱验证了微胶囊的包覆效果.并进行了体外释放实验.结果 在搅拌速度为1 000r·min-1,海藻酸钠浓度为3%,Span80与Tween80质量比为2.5,水油体积比为4,芯壁的质量比为1的条件下制备的微胶囊表面光滑,粒度分布均匀.得到微胶囊的平均包封率78.3%,平均载药量为5.54%,平均粒径为400μm.微胶囊在模拟肠液,模拟胃液中释放曲线显示微胶囊在模拟肠液中9 h达到高释放度64%,并且能持续保持平稳,而在模拟胃液中达到平稳释放度为8.5%.结论 以海藻酸钠为壁材,乳化法可以制备出结构良好,释放规律符合药物在体内作用效果的微胶囊.
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索法酮在大鼠体内的药动学研究
目的 研究索法酮在大鼠体内的药动学特点.方法 建立大鼠血浆中索法酮的HPLC检测方法,考察大鼠ig给药索法酮24 h内血药浓度,计算药动学参数.结果 ig给予100 mg/kg索法酮,Cmax为13.0 mg/kg,AUC为34.7 mg/L.结论 索法酮在大鼠体内吸收特点非常明确,可为索法酮制剂研究提供依据.
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索法酮固体分散体的制备及体外溶出度的研究
目的:提高制剂中索法酮体外溶出度.方法:选择水溶性载体聚乙二醇4000(PEG4000)和聚乙烯吡咯烷酮K30(PVPk30)用熔融法制备索法酮固体分散体,建立紫外-可见分光光度法测定固体分散体的溶出度的方法.结果:紫外-可见分光光度法测定索法酮的溶出度,方法准确可靠、稳定且无载体的干扰.制备的固体分散体能显著地提高索法酮的体外溶出度;以聚乙二醇(PEG4000)为载体制备的固体分散体溶出度高于聚乙烯吡咯烷酮K30(PVPk30).差示扫描热量法(DSC)研究表明,在质量比为1:8索法酮一聚乙二醇4000(PEC4000)固体分散体中,索法酮以无定形的状态分散在固体分散体中,其熔点吸热峰消失.结论:索法酮固体分散体的体外溶出度增大,与载体的结构及其在良好载体固体分散体中的无定形状态有关.
关键词： 索法酮 固体分散体 差示扫描量热法(DSC) 溶出度 -
索法酮有关物质的合成
目的 为了加强对索法酮原料药的质量控制,合成索法酮原料中的3种主要杂质.方法 以索法酮为起始原料,经酯化反应制得(E)-2-[5-(3-甲基-2-丁烯氧基)-2-[3-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)]苯基]丙烯酰基]乙酸乙酯(杂质A);以2,4-二羟基苯乙酮为起始原料,经取代、水解反应制得2-[2-乙酰基-5-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯氧基]乙酸(杂质B);以2,4-二羟基苯乙酮为起始物,经过取代、羟醛缩合反应制得(E)-1-[2,4-二(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]-3-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]-2-烯丙酮(杂质C).结果与结论 索法酮3种杂质的结构经1 H-NMR、13C-NMR和HR-MS谱确证;HPLC面积归一化法测定杂质A、B、C的纯度分别为97.2％、96.9％、97.3％.杂质A、B、C可作为索法酮原料药质量控制的对照品.
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索法酮的合成
目的研究抗溃疡药索法酮(Ⅰ)的合成工艺.方法以2′,4′二羟基苯乙酮为原料,经两步烃化反应得中间体[2乙酰基5(3甲基2丁烯基)氧基]苯氧基乙酸乙酯(Ⅱ);对羟基苯甲醛与溴代异戊烯反应得4(3甲基2丁烯基)氧基苯甲醛(Ⅲ);(Ⅱ)与(Ⅲ)缩合得到了目标化合物.结果以2′,4′二羟基苯乙酮计三步反应总收率为44.4%,目标化合物结构经核磁共振氢谱、质谱确证.结论该法原料易得、操作简便、反应条件温和,有一定的工业生产应用价值.
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浅析索法酮抗溃疡的作用机制
索法酮可用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡及慢性胃炎,对消化性溃疡,尤其是对胃溃疡具有较好的疗效.关于索法酮抗溃疡作用机制的研究主要包括增加前列腺素分泌、保护胃黏膜和促进胃黏膜修复、抑制巨噬细胞和前脂肪细胞变异以及增强大分子糖蛋白的合成活性.尽管关于索法酮抗溃疡作用机制的研究取得了较大的进展,但其确切的抗溃疡作用机制还有待深入研究.
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索法酮胃内漂浮型缓释片的研制
以索法酮固体分散体为原料,羟丙甲纤维素(HPMC)为骨架材料,十八醇为助漂剂,碳酸氢钠为泡腾剂,采用粉末直接压片法制备索法酮胃内漂浮型缓释片.以起漂时间和累积释放率为指标,采用正交设计优化处方中HPMC、碳酸氢钠和十八醇的用量.结果表明,十八醇用量的影响显著.所得优化制品在0.1 mol/L盐酸中的起漂时间短,持漂时间大于12h,且具有显著的缓释性能.兔体内药动学研究表明,本品cmax为(0.6±0.5) μg/ml,tmx为(5.3±1.0)h,AUC0→∞为(4.9±0.7) μg·h·ml-1.体外累积释放率与体内吸收分数的相关系数为0.995 49,提示体内外相关性良好(P＜0.001).
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LC-MS/MS法测定人尿液中索法酮的浓度及其尿药排泄研究
目的:建立测定人尿液中索法酮浓度的LC-MS/MS方法,用于研究健康受试者口服索法酮后药物在体内的尿药排泄特征.方法:尿液经甲醇处理后,进行LC-MS/MS分析.色谱柱为Poroshell 120 SB-C18柱,柱温为30℃.流动相为甲醇:2mmol/L醋酸铵(85q5),流速为0.20 ml/min.负离子模式下使用电喷雾离子化和多反应离子监测.2名健康志愿者单次口服索法酮胶囊200 mg后,测定尿药浓度并研究尿药排泄特征.结果:索法酮的低定量限为1 ng/ml,在1～500 ng/ml范围内线性关系良好,高中低3个浓度的批内、批间差均小于6％,基质效应在93.1％～114.8％范围内,提取回收率为84.7％～93.6％.尿液中索法酮的累积排泄率小于0.01％.结论:所建立的LC-MS/MS分析方法能快速、准确地测定尿液中索法酮的浓度.
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抗胃溃疡药索法酮的合成
目的合成治疗胃溃疡及慢性胃炎的药物索法酮.方法以对羟基苯甲醛和2,4-二羟基苯乙酮为原料,经烃基化、羟醛缩合、水解制得目的物.结果每步均有改进,总收率达60.8%,所得产品熔点、IR、1HNMR光谱数据与文献一致.结论本工艺路线方法简便,原料易得,易工业化生产.
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HPLC法测定索法酮的有关物质
目的 建立索法酮有关物质的测定方法.方法 采用高效液相色谱法,以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相,用三乙胺调节流动相pH值至3.5,检测波长为348 nm.结果 线性范围为1.23 ～ 3.28 μg·mL-1,方法专属性强、灵敏度高、精密度好.结论 该方法适用于索法酮有关物质的测定.
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索法酮固体分散体的制备及体外溶出特性
目的:制备索法酮固体分散体并考查其体外溶出特性.方法:以PEG 2000、PEG 4000和PEG 6000为载体,采用熔融法制备固体分散体,与物理混合物比较体外溶出度.结果:PEG 4000和PEG 6000制得的固体分散体的体外溶出度高于PEG 2000,均高于物理混合物.载体比例越大,体外溶出越快.结论:以PEG为载体,采用熔融法可制得体外溶出较快的索法酮固体分散体.
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索法酮在幽门螺杆菌感染的胃上皮细胞中的体外抗炎效应
目的:探讨索法酮(sofalcone,SFN)对幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)感染的胃上皮细胞的体外抗炎效应.方法:体外培养胃上皮细胞系AGS,加入SFN和培养的Hp感染不同时间.Western blot检测AGS细胞中IκBα,环氧化酶2(cyclooxygenase-2,COX-2)蛋白表达情况;实时定量PCR检测COX-2和MUC-2mRNA表达;荧光探针和ELISA分别检测ROS的和IL-8的产生.结果:SFN处理后,IκBα表达显著增加,且能抑制NF-κB活化,并降低COX-2、ROS和IL-8表达水平.同时也能增加黏蛋白MUC-2 mRNA表达.结论:SFN能抑制了NF-κB的活化以及相关炎症因子的产生,并能增加黏蛋白的表达显示出强大的预防Hp感染的胃上皮细胞炎症潜能.
