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洛美利嗪逆转K562/ADM细胞多药耐药性
目的研究洛美利嗪(lomerizine,Lom)逆转K562/ADM细胞多药耐药性的作用及机制.方法 MTT法检测细胞毒作用,流式细胞仪研究Lom对ADM和长春新碱(vincristine,vCR)的K562/ADM细胞凋亡诱导作用的影响及对罗丹明123(rhodamine 123,Rh123)外排和P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)表达的作用.结果 Lom明显提高ADM对K562/ADM多药耐药细胞的细胞毒作用及ADM和VCR的凋亡诱导作用,3,10和30unol·L-1Lom使K562/ADM对A1DM的IC50值由79.03 μmol·-1分别降至28.14,8.16和3.16 μmol·L.Lom增加胞内ADM的蓄积浓度并抑制Rh123外排;但作用72 h后对K562/ADM细胞P-gp表达无影响.结论 Lon通过抑制P-gp的活性逆转K562/ADM细胞的多药耐药性.
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抗偏头痛新药洛美利嗪
洛美利嗪,一种新型二苯哌嗪类衍生物, 目前临床上主要治疗偏头痛和丛集性头痛.洛美利嗪与氟桂利嗪等钙通道拮抗剂不同, 具有钙通道和钠通道双重阻断作用,洛美利嗪在nmol*L-1至μmol*L-1水平, 在多部位具有生物活性,包括血管和神经元钙通道、钠通道、α1肾上腺素受体和5-HT 2受体,以及自由基清除作用.本文综述了洛美利嗪的药理作用、药动学与临床疗效等.
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洛美利嗪治疗椎动脉型颈椎病48例
目的 观察洛美利嗪治疗椎动脉型颈椎病的疗效.方法 将96侧经颅多普勒(TCD)证实为基底动脉及左椎动脉或(和)右椎动脉痉挛的椎动脉型颈椎病患者分为2组,治疗组48例,采用洛美利嗪5mg口服,每日2次,川芎嗪2片口服,每日3次;对照组48例,采用盐酸培他司汀8mg口服,每日3次,川芎嗪2片口服,每日3次,2组疗程均为20d.治疗后再行经颅多普勒(TCD)检查,比较基底动脉、左、右椎动脉的平均流速变化,并进行疗效判定.结果 治疗组总有效率91.7%,痊愈率27%,对照组总有效率79.2%,痊愈率12.5%,痊愈率、总有效率2组相比有显著性差异(P<0.05、P<0.01),2组治疗后基底动脉、左、右椎动脉平均流速(Vm)较同组治疗前均下降显著(P<0.01),治疗组与对照组治疗后相比,基底动脉平均流速(Vm)下降显著(P<0.01).结论 洛美利嗪是治疗椎动脉型颈椎病的有效药物.
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洛美利嗪治疗偏头痛随机双盲多中心对照研究
目的:评价国产洛美利嗪胶囊治疗偏头痛的疗效及安全性. 方法:采用多中心、随机、双盲、氟桂利嗪阳性药平行对照研究,为期56 d,洛美利嗪组(试验组)服用洛美利嗪(5 mg,bid),共105例,氟桂利嗪组(对照组)服用氟桂利嗪(5 mg,qn),共99例.结果:治疗28,56 d,试验组病人在头痛综合评分、病人自觉头痛评分,综合临床疗效自身前后比较差异均有统计学意义(P＜0.01),治疗28 d时试验组有效率(79.1%)略高于对照组(74%),试验组在短时间内疗效更明显;不良反应轻微,试验组发生率(5.6%)略低于对照组(8.8%),均不影响继续用药.结论:洛美利嗪是一种不良反应较少、安全有效治疗偏头痛发作的药物.
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洛美利嗪片剂与胶囊剂的人体生物等效性比较
目的:评价洛美利嗪片与参比制剂(洛美利嗪胶囊)是否生物等效.方法:男性健康受试者20名,随机分成2组,交叉口服受试制剂(洛美利嗪片)和参比制剂各40 mg,用高效液相色谱紫外检测法测定人血清中洛美利嗪浓度,所得数据经BECS软件处理得到主要药动学参数.结果:洛美利嗪片与参比制剂洛美利嗪胶囊的tmax分别为:(2.7±s 0.3)h和(2.6±0.3)h,cmax分别为:(93±11)μg·L-1和(90±11)μg·L-1,用梯形法计算所得的A UC0～t分别为(435±71)μg·h·L-1和(432±77)μg·h·L-1.对经对数转换后的cmax,A UC0～t进行方差分析和双单侧t检验及90%可信限判断,洛美利嗪片的cmax落在参比制剂的96.3%～111.7%范围内,A UC0～t落在参比制剂的91.7%～110.6%范围内,tmax经非参数检验法检验无显著差异,洛美利嗪片AUC0～t的相对生物利用度为(101±12)%.结论:2种制剂具有生物等效性.
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延长洛美利嗪作用时间可增加K562/A02细胞对阿霉素的敏感性
目的:研究洛美利嗪在高浓度、长时间作用于肿瘤细胞时,对多药耐药的逆转作用.探讨洛美利嗪逆转肿瘤细胞多药耐药的机制.方法:将不同浓度的洛美利嗪与人红白血病细胞系K562及其耐药细胞系K562/A02(耐阿霉素)共孵育24、48或72小时,然后分别向细胞中加入阿霉素,采用MTT法检测细胞毒作用;以流式细胞术测定两种细胞系内罗丹明123的潴留以反映P-糖蛋白的外排功能;利用Fluo-3/AM检测细胞内游离钙离子浓度.结果:细胞与洛美利嗪预温孵后,阿霉素对K562/A02细胞的IC50值减小,细胞内Rh123潴留增多,细胞内游离钙离子浓度明显升高.结论:洛美利嗪高浓度,长时间作用于K562/A02细胞,可以抑制细胞上P-糖蛋白的功能活性,使细胞对化疗药的敏感性增强,其机制可能与升高细胞内钙离子有关.
关键词： 洛美利嗪 多药耐药 P-糖蛋白 细胞内游离钙离子浓度 -
洛美利嗪对大鼠脑微血管内皮细胞上P-糖蛋白功能的影响
目的:研究洛美利嗪对大鼠脑微血管内皮细胞上P-糖蛋白功能的影响.方法:使用荧光分光光度计和流式细胞术分析大鼠脑微血管内皮细胞内P-糖蛋白底物-罗丹明123的荧光强度.结果:环孢素A和洛美利嗪与大鼠脑微血管内皮细胞孵育后能明显提高胞内罗丹明123的荧光强度.人脐静脉内皮细胞内荧光强度则不受环孢素A和洛美利嗪的影响.结论:洛美利嗪能显著地抑制大鼠脑微血管内皮细胞上P-糖蛋白的活性,提高P-糖蛋白底物的胞内浓度.
关键词： P-糖蛋白 罗丹明123 大鼠脑微血管内皮细胞 流式细胞术 洛美利嗪 -
洛美利嗪逆转K562/A02细胞多药耐药的研究
目的:研究洛美利嗪对肿瘤多药耐药的逆转作用,探讨洛美利嗪逆转肿瘤细胞多药耐药的机制.方法:以人红白血病细胞系K562及其耐药细胞系K562/A02(耐阿霉素)为研究对象,采用MTT法检测细胞毒作用;免疫组化测定法检测P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)表达水平;RT-PCR法检测mdr1 mRNA水平;以流式细胞术测定两种细胞系内罗丹明123(Rh123)的潴留来反映P-gp的外排功能.结果:与K562细胞系相比,K562/A02耐药细胞系mdr1 mRNA及P-gp高表达,Rh123潴留减少.洛美利嗪(10 μmol/L)对K562/A02细胞的mdr1 mRNA及P-gp表达水平无明显影响(P>0.05).洛美利嗪对K562/A02细胞的阿霉素(ADM)、长春新碱(VCR)细胞毒性有剂量相关性增敏作用.洛美利嗪能增加K562/A02耐药细胞系的Rh123潴留.结论:洛美利嗪对K562/A02细胞的ADM、VCR细胞毒性有剂量相关性增敏作用,其机制可能与增加细胞内药物浓度有关.
关键词： 洛美利嗪 多药耐药性 P-糖蛋白 K562/A02细胞 -
盐酸洛美利嗪的合成
盐酸洛美利嗪(lomerizine dihydrochloride)是新一代高效钙拮抗剂,于1999年首先在日本上市,与盐酸氟桂利嗪(flunarizine dihydrochloride,西比灵)相比,具有高选择性扩张脑血管,并减小锥体外系副作用的特点.临床主要用于治疗偏头痛,中枢和周围性眩晕等脑血管疾病[1].文献报道盐酸洛美利嗪的合成路线有三条:第一条是由2,3,4-三甲氧基苯甲醛和双(4-氟苯基)甲基哌嗪7在甲酸存在下进行Leuckart-Wallach反应,缩合还原,成盐得1,该路线收率偏低仅为38%,而且纯化相对困难[2].第二条路线是以2,3,4-三甲氧基氯苄在三乙胺存在下与双(4-氟苯基)甲基哌嗪直接缩合成盐得目标物[3].第三条路线是以2,3,4-三甲氧基苄基哌嗪和双(4-氟苯基)甲基氯缩合,方法与第二条路线类似,但收率较低,我们选择第二条路线以焦性没食子酸2为原料,经甲基化, 氯甲基化制得4[4].
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盐酸洛美利嗪的合成
目的合成抗偏头痛药盐酸洛美利嗪.方法以2,3,4-三甲氧基苯甲醛为原料与双-(4-氟苯基)甲基哌嗪通过Leuckart-Wallach反应生成盐酸洛美利嗪.结果反应经过改进,收率达到56.9%.所得产品结构经IR﹑1H-NMR,MS,元素分析确证.结论本工艺路线方法简单,原料易得,宜工业化生产.
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洛美利嗪抑制原代培养的脑微血管内皮细胞上P-糖蛋白的活性
目的:研究洛美利嗪对血脑屏障上P-糖蛋白功能活性的影响,寻找新型高效的P-糖蛋白抑制剂.方法:使用罗丹明123荧光指示剂研究脑微血管内皮细胞上P-糖蛋白的活性,应用RT-PCR技术分析洛美利嗪对mdr基因mRNA的影响.结果:洛美利嗪能够浓度依赖性地增加RBMECs中的罗丹明123水平,对RBMECs上mdr基因mRNA表达无影响.结论:洛美利嗪通过抑制P-糖蛋白功能活性而逆转血脑屏障上的多药耐药.
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洛美利嗪对大鼠脑微血管内皮细胞上P-糖蛋白活力的影响与P-gp及mdr1基因mRNA表达无关
目的:研究洛美利嗪对原代培养的大鼠脑微血管内皮细胞(RBMECs)上P-糖蛋白(P-gp)功能和表达的影响.方法:使用流式细胞术分析洛美利嗪对P-gp底物-罗丹明123(rhodamine123, Rh123)在RBMECs中外排的影响,使用流式细胞术分析了洛美利嗪对RBMECs上P-gp表达的影响,应用RT-PCR技术分析了洛美利嗪对RBMECs mdr1基因mRNA水平表达的影响, 还使用Transwell模型研究了洛美利嗪对Rh123通透RBMECs单层细胞转运的影响.结果:洛美利嗪通过抑制了RBMECs胞内Rh123的外排;洛美利嗪对P-gp功能的影响与RBMECs上P-gp及mdr1基因mRNA表达无关;在Transwell模型中,洛美利嗪还能显著增加Rh123跨RBMECs单层细胞膜的、经上室至下室的转运,并抑制相反方向的Rh123的转运.结论:洛美利嗪能显著地抑制RBMECs上P-gp的活性,并对P-gp底物的跨细胞转运产生影响.
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洛美利嗪对人白血病细胞K562/ADM多药耐药的逆转作用
目的: 研究洛美利嗪(lomerizine, Lom)对人白血病细胞K562/ADM多药耐药逆转作用及机制.方法: 使用MTT法检测Lom对K562/ADM多药耐药细胞柔红霉素(DNR)细胞毒性的影响, 使用荧光分光光度计和流式细胞术分析Lom对K562/ADM多药耐药细胞胞内P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)底物-罗丹明123 (rhodamine123, Rh123)的累积情况.结果: Lom能明显提高DNR对K562/ADM多药耐药细胞的细胞毒作用, 并可使胞内Rh123的浓度增加.K562敏感细胞株则不受影响.结论: Lom能显著地抑制K562/ADM多药耐药细胞上P-gp的活性, 提高P-gp底物的胞内浓度, 并增强其他抗癌药的细胞毒作用.
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高效液相色谱法测定盐酸洛美利嗪的含量
目的:建立高效液相色谱法(HPLC)测定盐酸洛美利嗪片中盐酸洛美利嗪含量的方法.方法:采用SORBAX SB-C18(150 mm×4.6 mm,5 mm)为分析柱,乙腈-磷酸盐缓冲液(45∶55)为流动相;流速为:1.0 mL*min-1,检测波长:224 nm.结果:盐酸洛美利嗪的浓度在6.5～77.9 μg*L-1范围内与峰面积呈良好的线性关系,r＝1.000 0,低检测限为1.3 ng.平均回收率为100.1%.结论:该法专属性强,操作简便,结果准确.
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高效液相色谱法检查盐酸洛美利嗪片有关物质
目的:建立高效液相色谱法测定盐酸洛美利嗪片中有关物质的测定方法,以控制其质量.方法:采用高效液相色谱法Shimadzu Vp-ODS C18柱,以甲醇-乙腈-15 mol·L-1磷酸二氢钠(pH 7.5,2:2:1,v/v)为流动相;检测波长220nm.结果:该方法对各种分解产物分离良好,检测限为10ng.结论:该方法简便、快速,适用于盐酸洛美利嗪片中有关物质的检查.
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洛美利嗪对喹啉酸致海马神经元损伤的保护作用
目的:利用洛美利嗪(LOM)研究钙离子拮抗剂对兴奋性氨基酸喹啉酸(QA)所致体外培养海马神经元损伤是否有保护作用.方法:原代海马神经元与QA共同培养建立兴奋毒损伤细胞模型,观察1.2×10-6mol/L,1.2×10-7mol/L,1.2×10-8mol/L 3个剂量LOM对培养神经元的形态学、乳酸脱氢酶(LDH)、细胞存活率的影响.结果:LOM可提高QA损伤的海马神经元细胞存活率,减少LDH释放,与模型组比较差异有显著性(P＜0.01),并能减轻神经元的病理形态学损伤.结论:LOM对QA所致的海马神经元损伤有明显的保护作用,而QA所引起的兴奋毒性可能与Ca2+超载所造成的链式损伤有关.
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消刺化瘀汤联合葛根素穴位给药治疗椎动脉型颈椎病疗效观察
目的:观察消刺化瘀汤联合洛美利嗪及葛根素穴位给药治疗椎动脉型颈椎病的疗效.方法:将106例经颅多普勒(TCD)证实为基底动脉及左椎动脉或(和)右椎动脉痉挛的椎动脉型颈椎病分为两组,治疗组53例,采用消刺化瘀汤每日1剂及洛美利嗪5mg口服,每晚1次,配合葛根素颈部夹脊穴给药,隔日1次;对照组53例,单纯口服洛美利嗪5mg,每晚1次,两组疗程均为20天.治疗后再行经颅多普勒(TCD)检查,比较基底动脉,左、右椎动脉的平均流速变化,进行疗效判定.结果:治疗组总有效率100%,痊愈率41.5%,对照组总有效率86.7%,痊愈率18.8%,痊愈率、总有效率两组相比有显著性差异(P＜0.01,P＜0.05),两组治疗后基底动脉、左、右椎动脉平均流速(Vm)较同组治疗前均下降显著(P＜0.01),治疗组与对照组治疗后相比,基底动脉平均流速(Vm)下降显著(P＜0.01).结论:消刺化瘀汤联合洛美利嗪及葛根素穴位给药是椎动脉型颈椎病疗效确切的治疗方法.
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洛美利嗪对膳食诱导的C57BL／6J肥胖小鼠视网膜神经节细胞凋亡的保护作用
目的：探讨洛美利嗪（LOM）对高脂饮食诱导的C57BL／6J肥胖小鼠视网膜神经节细胞（ RGCs）凋亡的保护作用。
方法：小鼠54只随机分为两组，高脂饲料喂养19wk，其中一组同时每天按80 mg／kg给予LOM灌胃。筛选出肥胖组（ DIO ）和肥胖＋洛美利嗪组（ DIO＋LOM ），对照组（CON）小鼠给予基础饲料。至第19wk末，应用透射电镜观察各组小鼠RGCs的超微结构改变，采用TUNEL法检测各组小鼠RGCs的凋亡情况，并应用激光共聚焦显微镜检测RGCs内钙离子的浓度。
结果：透射电镜结果显示，与CON 组比较， DIO组小鼠RGCs体积变小，细胞质分布紊乱，核染色质发生固缩，而DIO＋LOM组小鼠RGCs的形态学改变较DIO组明显减轻。 TUNEL法检测结果显示，与CON组比较， DIO组小鼠GCL层可见较多的凋亡细胞，其细胞凋亡率显著升高（ P＜0．01），DIO＋LOM组RGCs的凋亡率与DIO组比较显著降低（ P＜0．05）。激光共聚焦结果显示，与CON组比较，DIO组小鼠RGCs内Ca2＋荧光染色明显增强，其荧光染色强度比值显著升高（ P＜0．01），而DIO＋LOM组RGCs内Ca2＋荧光染色强度较DIO组有明显下降（P＜0．01）。
结论：洛美利嗪对肥胖引起的RGCs的损伤和凋亡具有保护作用，其机制可能与减轻细胞内Ca2＋超载有关。 -
洛美利嗪对糖尿病早期大鼠视网膜神经节细胞的保护作用
目的：探讨洛美利嗪（lomerizine，LOM）对糖尿病早期大鼠视网膜神经节细胞（ retinal ganglion cells ，RGCs）凋亡的保护作用及其机制。
方法：SD大鼠随机分为对照组（ CON ）、糖尿病组（ DM ）及洛美利嗪组（ LOM），每组40只大鼠。 DM和LOM组链脲佐菌素（STZ）按60mg／kg一次性腹腔注射诱导糖尿病模型，CON 组给予等量无菌柠檬酸钠溶液腹腔注射。LOM组于糖尿病鼠模型成模后，每日予LOM 60 mg／kg灌胃，CON组和DM组采用等量生理盐水灌胃。于第4，8，12 wk分别行HE、透射电镜、TUNEL检测RGCs的凋亡情况，同时采用激光共聚焦显微镜检测RGCs内钙离子的浓度。
结果：（1）形态学观察：随病程延长，逐渐出现RGCs数量减少、细胞排列紊乱的病理改变。透射电镜下可见DM组RGCs出现不同阶段的凋亡征象，且随病程延长逐渐加重。 LOM组与同期DM组对比，在第8，12 wk时RGCs凋亡征象减弱。（2） TUNEL检测：CON组大鼠视网膜神经节细胞层未见凋亡细胞。 DM组4 wk时视网膜神经节细胞层偶见TUNEL 阳性细胞，并随病程延长逐渐增多，凋亡指数与同期CON组比较明显升高，差异有统计学意义（ P＜0．01）。 LOM组8，12 wk时，与同期DM组比较，染色阳性的RGCs明显减少，凋亡指数明显下降，差异显著（P＜0．01）。（3）激光共聚焦显微镜钙离子浓度检测：DM组与同期CON组比较：DM组8，12 wk 的RGCs内钙离子荧光染色强度明显升高，有显著差异（ P＜0．01）。LOM组与同期DM组比较：LOM组8，12 wk的RGCs内钙离子荧光染色强度明显下降，差异有统计学意义（P＜0．01）。
结论：LOM对糖尿病大鼠早期 RGCs 的凋亡具有保护作用。
