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程序性细胞死亡受体1抗体耐药机制研究进展
随着研究的不断深入,免疫治疗已经成为继手术治疗、放疗、化疗及靶向治疗之后,肿瘤治疗的又一重要方式.程序性细胞死亡受体1(PD-1)抗体为患者提供了新的治疗选择,并成为免疫治疗领域的研究重点.PD-1抗体获批应用于恶性黑色素瘤等不同类型肿瘤的治疗,为大量患者带来临床获益,表现为持续的病灶稳定,甚至完全缓解.然而,PD-1抗体表现出良好疗效和应用前景的同时,也出现了越来越多的耐药现象.尽管目前关于PD-1抗体耐药的形成机制知之甚少,但是不断探索PD-1抗体的耐药机制,研究新型免疫治疗模式,规避耐药现象的发生,减少耐药的不良影响,甚至逆转耐药,将有助于指导临床适时调整治疗策略,不断提高免疫治疗的疗效,给患者带来更持久的生存获益.
关键词： 程序性细胞死亡受体1 程序性细胞死亡配体1 免疫治疗 肿瘤微环境 耐药 -
PD-1/PD-L1在脑胶质瘤中的表达及其预后相关性的Meta分析
目的 系统评价程序性死亡受体1(PD-1)和程序性死亡配体1(PD-L1)在脑胶质瘤中的表达及其与肿瘤世界卫生组织(WHO)分级和预后的关系.方法 计算机检索PubMed、Embase以及The Cochrane Library数据库,检索时限均为自建库至2016年11月1日.筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后,采用RevMan 5.3软件进行Meta分析.结果 共纳入17项研究,1 179例胶质瘤患者.Meta分析结果表明,PD-L1在肿瘤细胞中的表达率为51％(RD =0.51,95％ CI:0.41～0.61,P＜0.001).PD-1在肿瘤浸润淋巴细胞中的表达率为51％(RD =0.51,95％ CI:0.30 ～0.71,P＜0.001).在PD-1/PD-L1的表达与胶质瘤WHO分级方面,肿瘤分级越高,PD-L1阳性表达率可能越高,但相邻级别间表达的差异并无统计学意义(Ⅱ级与Ⅲ级:RR=0.94,95％ CI:0.72 ～ 1.23,P=0.66;Ⅲ级与Ⅳ级:RR=0.77,95％ CI:0.56～ 1.05,P=0.10;Ⅱ级与Ⅳ级:RR=0.72,95％ CI:0.53～1.97,P=0.03).生存分析结果显示,PD-L1高表达组的预后风险高于低表达组(HR=1.51,95％ CI:1.21 ～1.79,P＜0.001).结论 PD-1/PD-L1在脑胶质瘤中具有较高的表达率,且与肿瘤WHO分级相关,是胶质瘤生存预后风险的重要因素.
关键词： 神经胶质瘤 程序性细胞死亡受体1 程序性细胞死亡分子1配体1 预后 Meta分析 -
乳腺癌免疫治疗中程序性细胞死亡受体1及其配体通路作用的相关研究进展
免疫逃逸在肿瘤的发生发展中发挥了重要作用,程序性细胞死亡受体1(PD-1)是在免疫反应中T细胞表面表达的免疫检查点抑制剂,主要由其配体PD-L1激活,PD-1/PD-L1信号通路主要通过降低T淋巴细胞活化、抑制T淋巴细胞增殖和诱导特异性T细胞凋亡而发挥负性调节的作用.在多种肿瘤细胞包括乳腺癌(尤其是具有高增殖指数的乳腺癌亚型)中,PD-1/PD-L1的表达都会上调,说明PD-1/PD-L1信号通路可能是主要的免疫逃逸机制之一.已有多项研究表明特异性抗体阻断PD-1或PD-L1对乳腺癌有一定疗效.
关键词： 乳腺肿瘤 免疫治疗 程序性细胞死亡受体1 -
PD-1/PD-L1共刺激分子在慢性淋巴细胞白血病患者中的表达及临床意义
目的 观察程序性死亡受体1/及其配体(PD-1/PD-L1)共刺激分子在慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者中的表达水平,并探讨其可能的临床意义.方法 以57例CLL患者为研究对象,以20名健康体检者为对照,采用流式细胞术分别检测其外周血CD8+、CD4+T细胞和CD19+B细胞中PD-1的表达水平,以及树突细胞(DC)中PD-L1的表达水平;同时分析PD-1/PD-L1表达与疾病分期、CD38表达、ZAP-70表达、染色体核型异常、β2微球蛋白(β2-MG)表达水平的相关性.结果 ①CLL患者组中男39例,女18例,平均年龄(63.7±10.7)岁.与对照组比较,年龄、性别差异无统计学意义(P值均>0.05);CLL患者组外周血中PD-1、PD-L1的表达均高于对照组(P值均<0.05).②在Rai分期低、中、高危组中,随着危险度的增高PD-1、PD-L1的表达水平亦增高(P值均<0.05).③PD-1表达在CD8+CD38+组(11例)高于CD8+CD38-组(46例)(P=0.004),在CD8+预后不良染色体组(14例)高于CD8+预后良好染色体组(28例)(P=0.004).④PD-L1表达在CD38+组(11例)高于CD38-组(46例)(P=0.002),在ZAP-70+组(11例)高于ZAP-70-组(28例)(P<0.001),在预后不良染色体组(14例)高于预后良好染色体组(28例)(P=0.023).PD-1、PD-L1表达与β2-MG表达无相关性(P值均>0.05).结论 PD-1、PD-L1在CLL患者体内存在高表达,其表达水平与疾病分期、CD38表达、ZAP-70表达、染色体核型等预后指标存在一定的相关性,与β2-MG表达无相关性,提示其有可能作为评估CLL患者预后的指标.
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PTEN和PD-1在经典型霍奇金淋巴瘤患者中的表达及其对预后的影响
目的 分析肿瘤免疫耐受信号通路的重要因子PD-1和PTEN在经典型霍奇金淋巴瘤(CHL)患者中的表达及其与患者临床特征和预后的相关性.方法 回顾性分析2003年2月至2013年8月诊治的56例CHL患者的临床资料.采用免疫组织化学染色法检测CHL患者PD-1和PTEN蛋白的表达,采用原位杂交法检测EBV及EBV编码的小mRNA(EBER),并结合患者的临床特征与生存状态进行相关性分析.结果 ①56例患者中,男34例,女22例,中位年龄25(7～71)岁,PTEN阳性者11例(19.64％),PD-1阳性者14例(25.00％).②PTEN和PD-1表达呈正相关(rs=0.320,P=0.016);PTEN表达与Ann Arbor分期、IPS评分和有无大包块(≥5 cm)明显相关,PD-1仅与有无大包块相关(P值均＜0.05).③中位随访43(5～86)个月,多因素分析结果显示:年龄≥45岁(P＜ 0.001)、IPS评分＞2分(P=0.026)、EBER阳性(P=0.004)、PTEN蛋白高表达(P=0.035)是影响患者5年总生存的不良预后因素,也是影响5年无进展生存的不良预后因素(P值分别为0.007、0.014、0.002、0.024).结论 肿瘤免疫逃逸信号通路因子PTEN与CHL患者的预后相关,对CHL患者的预后判断有一定作用,同时也为CHL的免疫治疗提供了新思路和理论依据.
关键词： 霍奇金淋巴瘤 PTEN磷酸水解酶 程序性细胞死亡受体1 预后 -
酵母表面展示多肽片段分析Δ42 PD1的免疫原性
目的：分析Δ42PD1胞外区的免疫原性。方法：将Δ42PD1胞外区编码基因分为6个片段，分别用PCR的方法进行扩增，并克隆至酵母表面展示质粒pCTCON2。分别将重组酵母表达质粒转化酵母细胞，涂布SDCAA平板，挑取单细胞克隆于SGCAA培养基中诱导目的基因的表达。通过肌肉注射Δ42PD1真核表达质粒加局部电穿孔的方法免疫BALB／c小鼠，制备鼠抗人Δ42PD1免疫血清。用流式细胞术的方法分析免疫血清与酵母表面展示的Δ42PD1多肽片段的结合。结果：PCR扩增的Δ42PD1的6个片段的编码序列全长均110 bp，核酸序列分析显示克隆的目的基因与GenBank中已经登记的PD1基因序列100％同源；流式细胞术的结果发现酵母表面展示的Δ42PD1的F3和F2片段可与Δ42PD1的免疫血清发生明显结合。结论：Δ42PD1的F3和F2片段是该分子的免疫优势区域，为制备Δ42PD1的单克隆抗体及表位筛选奠定了基础。
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程序性细胞死亡受体1基因多态性与慢性HCV感染及抗病毒疗效的关系
目的 探明程序性细胞死亡受体1(PD-1)基因单核苷酸多态性(SNP)与慢性HCV感染及IFN联合利巴韦林抗HCV疗效的关系.方法 选择2010年10月-2012年10月在河北省7家医院住院的慢性丙型肝炎(CHC)患者228例,采用IFN联合利巴韦林个体化方案进行抗病毒治疗,健康体检者81例作为对照组.TaqMan探针法检测PD-1基因多态性,分析患者及对照组PD-1.1及PD-1.3位点等位基因及基因型分布差异,并分析PD-1.1及PD-1.3位点SNP与抗HCV疗效的关系.计数资料组间比较采用,检验.结果 CHC患者组PD-1.1位点T等位基因、TT基因型携带率显著高于对照组(52.41％vs 43.21％,X2 =4.059,P=0.044;28.51％ vs 14.81％X2=6.469,P=0.039);PD-1.1位点等位基因型分布在是否获得完全早期病毒学应答、是否获得持续病毒学应答的患者间差异均无统计学意义(P值均＞0.05).PD-1.3位点在CHC患者及对照组均为CC型.结论 PD-1.1位点T等位基因可能与HCV慢性感染有关,TT基因型携带者HCV慢性感染风险可能较高.PD-1.1位点基因多态性与抗HCV治疗病毒学应答无明确关系.
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泛发性脓疱性银屑病患者外周血单个核细胞中程序性细胞死亡受体1及其下游因子相关表达研究
目的 检测泛发性脓疱性银屑病(GPP)患者外周血单个核细胞(PBMC)中程序性细胞死亡受体1(PDCD1)及其配体,以及下游NF-κB的表达.方法 采用Trizol法提取9例GPP患者及10例健康对照者PBMC中总RNA,应用逆转录PCR检测PDCD1、PD-L1、PD-L2及NF-κB mRNA表达水平.采用酶联免疫吸附试验检测23例GPP患者及24例健康对照者外周血血清白细胞介素(IL)-17、IL-22及IL-4含量.结果 GPP组PDCD1 mRNA相对表达量为3.13±4.62,健康对照组为23.70±15.33,两组比较,t=3.40,P＜0.05.GPP组PD-L1、PD-L2相对表达量分别为(5.7 0±3.07)×10-4、(0.95±0.71)×10-4,健康对照组分别为(2.00±1.98)×10-4、(0.16±0.20)×10-4,两组差异均有统计学意义(t值分别为2.96、3.38,均P＜0.05).两组间NF-κB mRNA相对表达量差异无统计学意义(P＞0.05).患者组IL-4、IL-17、IL-22表达量均显著高于对照组(均P＜0.001).结论 PDCD1及其配体在GPP患者PBMC中异常表达,可能在GPP的发生发展中扮演重要的角色.
关键词： 银屑病 程序性细胞死亡受体1 程序性细胞死亡1配体2蛋白 抗原 CD274 NF-κB -
核素标记的PD-1与PD-L1显像剂在肿瘤诊断中的研究进展
程序性死亡蛋白-1(PD-1)及其配体(PD-L1)免疫检查点抑制剂是目前肿瘤免疫治疗的研究热点,在多种肿瘤中的治疗效果显著,但部分患者未见临床获益.检测PD-1与PD-L1的表达水平对预测免疫治疗反应尤为重要.以核素标记的单克隆抗体、基因工程抗体片段或多肽为显像剂的功能性显像方法,可以无创、可重复、特异性地对全身PD-1与PD-L1表达进行定位和定量检测,有助于肿瘤负荷的动态评估,为有可能获益患者的筛选提供帮助.
关键词： 肿瘤 程序性细胞死亡受体1 体层摄影术 X线计算机 单光子 正电子发射断层显像术 诊断 发展趋势 -
靶向PD-1/PD-L1通路的肿瘤分子显像研究进展
程序性细胞死亡蛋白-1/程序性细胞死亡配体-1(PD-1/PD-L1)信号通路是肿瘤免疫治疗的新靶点.抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体可阻断PD-1/PD-L1信号通路,在多种实体瘤治疗中具有良好的疗效和安全性.临床试验显示,肿瘤PD-L1的表达与患者的临床分期及不良预后相关.肿瘤PD-L1的检测有助于筛选抗PD-1/PD-L1免疫治疗的优势人群及评估其预后.而以PET、SPECT及光学成像为代表的分子影像技术为检测多种标志物的表达提供了有力手段,可无创、动态、整体三维展示标志物的表达和分布.该文综述了靶向PD-1/PD-L1通路的肿瘤分子显像研究进展.
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程序性凋亡分子1及其配体信号通道对调节性T淋巴细胞及肿瘤细胞的影响
程序性凋亡分子-1(PD-1)及其配体(PD-L1)是抑制性共同刺激分子中的重要成员之一,在多种肿瘤细胞及其相关细胞表面高表达,而肿瘤浸润的T淋巴细胞中调节性T淋巴细胞(Treg)的比例也异常升高.PD-L1与PD-1结合和Treg帮助肿瘤逃避免疫清除减弱了免疫应答和诱导免疫耐受.新研究发现,PD-L1分子是诱导型Treg(iTreg)发育和功能维持的重要分子,PD-L1信号可将初始CD4+ CD25-T细胞转化成iTreg,发挥免疫抑制作用.对PD-1信号通道的研究可为抑制肿瘤免疫逃逸临床应用中肿瘤的免疫治疗提供新的理论依据和更好的治疗方法.
关键词： 肿瘤 T淋巴细胞 肿瘤逃逸 程序性细胞死亡受体1 -
程序性细胞死亡受体1抑制剂nivolumab治疗肺癌研究进展
肺癌是一种具有侵袭性的疾病,其对化学治疗反应敏感,但复发率高,因此,急需新的治疗策略来延缓肺癌的病程,以弥补化学治疗的不足.近年来,随着免疫检查点的发现,免疫疗法成为肿瘤治疗的一项革新技术和重要手段.程序性细胞死亡受体1(PD-1)抑制剂nivolumab是第1个人源化抗PD-1的单克隆抗体,可与PD-1结合而激活免疫细胞,增强免疫系统的抗肿瘤活性,在肺癌治疗中具有较好的效果,日益成为肿瘤治疗研究的焦点.本文对PD-1抑制剂nivolumab治疗肺癌的相关研究进展进行综述.
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程序性细胞死亡受体1抑制剂nivolumab治疗黑色素瘤研究进展
在黑色素瘤患者中,肿瘤浸润后的淋巴细胞高表达程序性细胞死亡受体1(PD-1),PD-1与其在肿瘤细胞和免疫细胞上的相应配体PD-L1、PD-L2相互作用破坏了机体的抗肿瘤免疫力.Nivolumab是一种完全人源性IgG4抗体,即为抗PD-1受体阻断性单克隆抗体免疫检查点抑制剂,以高度亲和力和特异性与PD-1结合,并有效抑制PD-1与其配体之间的相互作用.目前研究已经提供了nivolumab的全面临床前表征,其中抗肿瘤活性和安全性已经在人类多种实体瘤的临床试验中得到证明.本文重点介绍nivolumab治疗黑色素瘤的相关研究进展.
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CD4＋CD25＋Foxp3＋T细胞与肿瘤及器官移植研究进展
CD4＋CD25＋ Foxp3＋调节性 T细胞是新近发现的一种抑制机体疾病的一种调节性 T 细胞。CD4＋ CD25＋调节性 T 细胞可以调节机体T细胞稳态，抑制机体免疫耐受、肿瘤增殖和转移、控制感染及移植免疫耐受等作用，是肿瘤进展和转移的重要标志。转录因子叉头（Foxp3＋）的表达在CD4＋ CD25＋调节性T细胞的发育、成熟及发挥抑制功能过程中起重要作用，是其重要的标志物。CD4＋ CD25＋ Foxp3＋调节性 T 细胞在各种肿瘤及免疫耐受和器官移植排斥反应中都有不同程度的表达，所以近年来对该类型 T 细胞的研究不断增加。本文根据近年来对CD4＋CD25＋ Foxp3＋调节性 T 细胞研究进行总结，进一步了解其对肿瘤和器官移植的影响，为肿瘤的诊断和治疗及器官移植提供更有力的理论支持。
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FDA批准的首个PD-1/PD-L1抑制药阿特珠单抗
阿特珠单抗是被美国食品药物管理局(FDA)批准的首个和唯一的程序性细胞死亡配体1(PD-L1)的抑制剂,同时也是FDA首个批准用于特定类型膀胱癌的针对性治疗药.该文就阿特珠单抗的疗效和安全性进行评估,详细介绍了阿特珠单抗的处方信息,当患者在铂类药物化疗期间或之后病情恶化、手术前后铂类药物化疗1年内病情恶化,可以考虑选择该药物.
关键词： 阿特珠单抗 程序性细胞死亡受体1 程序性死亡配体1 膀胱癌 尿路上皮癌
