026 拉莫三嗪为中枢疼痛患者提供了新的希望

拉莫三嗪与卡马西平治疗脑血管病继发癫痫患者的疗效与安全性探讨

目的 探讨脑血管病后继发癫痫患者采用拉莫三嗪与卡马西平治疗的疗效和安全性.方法 选取濮阳市油田总医院神经内科2014年12月-2016年12月收治的脑血管病后继发癫痫患者160例,随机分为观察组和对照组各80例.观察组给予拉莫三嗪治疗,对照组给予卡马西平治疗,对比两组治疗有效率和轻度、中度及重度的不良反应发生率.结果 观察组总有效率96.25％,对照组总有效率72.50％;观察组治疗有效率明显高于对照组(P＜0.05),差异有统计学意义;观察组轻度患者占23.75％,中度占5％,重度无;对照组轻度患者占55％,中度占22.5％,重度占5.00％.观察组不良反应发生率显著低于对照组(P＜0.05),差异有统计学意义.结论 脑血管病后继发癫痫患者采用拉莫三嗪治疗效果优于卡马西平治疗,可明显提高疗效,安全性高.

拉莫三嗪联合西酞普兰治疗抑郁症的临床观察

目的 探讨拉莫三嗪合并西酞普兰对抑郁症治疗的效果.方法 将60例抑郁症患者随机分为两组,研究组应用拉莫三嗪联合西酞普兰治疗,对照组单用西酞普兰治疗,观察2组在前8周急性治疗期及之后12月巩固治疗期的疗效及安全性.以汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评定临床疗效,以副反应量表(TESS)评定副作用.结果 两组HAMD评分较治疗前均显著下降(P＜0.01),研究组起效更快,显效率更高.尤其12月末在显效率和复发率上与对照组相比差异据有显著性(P＜0.05).副反应两组间无明显差异(P＞0.05).结论 拉莫三嗪联合西酞普兰治疗抑郁症效果良好,且安全性较高.

联用丙戊酸对儿童和成人癫痫患者拉莫三嗪血药浓度的影响

目的:探讨联合丙戊酸(valproic acid,VPA)对儿童和成人癫痫患者拉莫三嗪(lamotrigine,LTG)血药浓度的影响.方法:收集符合入选标准的癫痫患者581例,根据儿童、成人患者LTG单用或合并用药的情况分成儿童单用LTG组(A)、儿童LTG+ VPA组(B)、成人单用LTG组(C)、成人LTG+ VPA组(D).RP-HPLC法测定LTG血药浓度,分析各组之间LTG的日剂量、血药浓度、浓度剂量比值的差异.考察年龄对4组患者LTG的日剂量及血药浓度的影响,鉴定LTG日剂量对4组患者的LTG血药浓度的影响.根据控制癫痫发作的LTG治疗浓度范围3～14 mg·L-1分成3组,＜3 mg·L-1组、3～ 14 mg·L-1组及＞14 mg·L-1组,探讨LTG血药浓度与疗效的关系.结果:对于儿童或成人患者,合用VAP使LTG的日剂量显著降低(P ＜0.001,P＜0.05),使LTG的血药浓度及LTG浓度剂量比值显著升高(P ＜0.001).儿童患者的LTG日剂量随着年龄的增加而增加,但成人患者的年龄与LTG剂量不相关.所有组患者LTG浓度与年龄都不相关,但都随着LTG日剂量的增加而增加.LTG浓度＜3 mg·L-1组、3 ～14 mg·L-1组及＞14 mg·L-1组之间的疗效无显著差异(P＞0.05).结论:联合VPA与LTG治疗时,VPA可增加LTG的血药浓度,因此临床上推荐进行LTG的治疗药物监测,以调整达到佳的LTG给药剂量,减少不良反应的发生.

拉莫三嗪因药名混淆引起的配方失误

拉莫三嗪的血液系统不良反应

拉莫三嗪所致血液系统不良反应主要包括外周血白细胞、中性粒细胞、血小板减少及弥漫性血管内凝血，但无明显临床症状。该不良反应的机制尚不明确，其主要危险因素包括联用其他抗癫痫药物、起始剂量超过推荐值和药物增量速度过快等。在初始应用拉莫三嗪及随后逐渐加量的过程中，须警惕可能存在的血液系统不良反应。治疗时不应单纯依据外周血白细胞计数决定是否停药或换药，若骨髓检查正常或骨髓前体细胞与红细胞系前体细胞比例增高，药物仍可继续应用；若上述比例减少或中性粒细胞计数≤0.5×109/ L，则应停药或换药。对于既往患血小板减少症、白细胞减少症者应定期监测，至少每季度进行1次实验室检查。给予此类患者行外科手术应尤其慎重，应进行术前血小板功能检查。

拉莫三嗪过量致中毒性表皮坏死松解症

1例7岁男性癫痫患儿服用丙戊酸(早0.25 g,晚0.5 g)2年后因病情加重加用拉莫三嗪,第1、2、3周用药剂量分别为12.5、25.0、37.5 mg/d.加药第15天患儿足部出现皮疹伴瘙痒、双眼发红,此后全身陆续出现红斑,颈部及四肢出现水疱,口腔黏膜糜烂,伴发热.加药第20天患儿入院,实验室检查示外周血白细胞计数7.6×109/L,红细胞计数3.9×1012/L,血红蛋白106 g/L,超敏C反应蛋白5.5 mg/L,白蛋白25.0 g/L,丙氨酸转氨酶(ALT) 66 U/L,天冬氨酸转氨酶(AST) 58 U/L.停用拉莫三嗪,给予抗炎、抗过敏、保肝及补液等对症治疗.入院第3天患儿出现高热、嗜睡、寒战,ALT 47 U/L,AST 33 U/L,乳酸脱氢酶(LDH) 207 U/L,肌酸激酶322 U/L,肌酸激酶同工酶(CK-MB)185 U/L,α-羟丁酸脱氢酶258 U/L.患儿躯体红斑上可见水疱,易破溃,颈、面部有大面积表皮脱落,呈红色糜烂面,伴渗出液,口腔糜烂面分泌大量黄色分泌物.诊断:中毒性表皮坏死松解症.予甲泼尼龙、复方甘草酸苷、丙种球蛋白、抗菌药物等综合治疗.入院第9天,患儿躯干、四肢水疱内液体大部分吸收,LDH 205 U/L,肌酸激酶247 U/L,CK-MB 31 U/L,ALT 28 U/L,AST 23 U/L.入院第13天,患儿生命体征平稳,全身散在斑点褪去.第15天出院.出院后1年随访,患儿皮肤未留瘢痕.

超剂量拉莫三嗪与丙戊酸钠联用致全身皮疹

1例41岁男性患者胶质母细胞瘤切除术后出现癫痫，给予奥卡西平（初始剂量为0.3 g、2次/ d，后加至0.6 g、2次/ d）和丙戊酸钠（500 mg、1次/ d）口服，因癫痫控制不佳加用拉莫三嗪（25 mg 鼻饲、2次/ d）。加用拉莫三嗪第17天因出现肺感染给予头孢曲松（2 g 静脉滴注、1次/ d）。加用拉莫三嗪第19天，患者面颈部、胸背部、双上肢、腹部、双下肢依次出现鲜红色斑丘疹，部分融合成片，诊断为药疹。停用拉莫三嗪和头孢曲松，奥卡西平和丙戊酸钠继续应用，并给予地塞米松，葡萄糖酸钙、维生素 C 等治疗。5 d 后患者皮损好转，9 d 后皮疹消退。

拉莫三嗪致严重剥脱性皮炎及肝损害

1例10岁4个月男性患儿因癫痫给予拉莫三嗪12.5 mg,1次/d;丙戊酸钠0.13 g,3次/d口服.4 d后患儿全身出现红色皮疹伴瘙痒,遂停用拉莫三嗪,症状渐消失.再次使用拉莫三嗪,上述症状复现,并伴发热.虽再次停用拉莫三嗪,皮疹未好转,且逐渐增多,患儿出现全身皮肤潮红、肿胀、皲裂、破溃及大量鳞屑.经治疗无效,患儿出现反复发热,巩膜黄染.肝功能检查:ALT 408 U/L,AST 228U/L,γ-GT 336 U/L,TBil 162.4 μmol/L,DBil 112.4 μmol/L,IBil 50 μmol/L.尿常规:尿胆原(+),胆红素(++).经抗感染、抗过敏等治疗后病情逐渐好转.

UGT1A4基因多态性的种族差异及对拉莫三嗪血药浓度的影响

目的 考察UGT1A4 70C＞A、UGT1A4 142T＞G在中国南方人群分布,并与其他种族比较,明确其对拉莫三嗪稳态谷浓度的影响.方法 纳入119例中国南方地区单用拉莫三嗪的癫痫患者,用高效液相色谱法测定拉莫三嗪稳态谷浓度,直接测序法对UGT1A4 70C＞A、UGT1A4 142T＞G进行基因分型,比较不同种族间等位基因频率差异,分析不同基因型对拉莫三嗪浓度的影响.结果 UGT1A4 70C＞A在中国南方人群中均未发现A等位基因突变,而欧美人群中突变频率为6％ ～ 9％.UGT1A4 142T＞G在中国南方人群中突变的G基因频率(26％)显著高于欧美人群(3％～11％)、土耳其人群(13％)及日本人群(13％)(均P＜0.01).拉莫三嗪稳定剂量,血药浓度以及校正的血药浓度在UGT1A4142T＞G TT组与GT+ GG组中比较差异均无统计学意义(P＞0.05).结论 UGT1A4的种族多态性差异有统计学意义,在中国南方癫痫患者中UGT1A4 142T＞G对拉莫三嗪血药浓度无显著影响.

拉莫三嗪与奥卡西平对原发性三叉神经痛患者疼痛和睡眠质量的影响

目的 观察拉莫三嗪与奥卡西平对原发性三叉神经痛患者疼痛和睡眠质量的影响.方法 80例原发性三叉神经痛患者随机分为对照组40例和试验组40例,试验组口服拉莫三嗪,每天25～ 300 mg;对照组口服奥卡西平,每天300～1800 mg,2组治疗3个月.观察2组患者的临床疗效、疼痛程度、主观睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物、日间功能障碍和睡眠质量.结果 试验组的总有效率为92.50％,显著高于对照组的72.50％(P＜0.05).治疗后,试验组的视觉模拟评分明显低于对照组.2组患者的主观睡眠质量、睡眠时间、睡眠效率、入睡时间、日间功能障碍、催眠药物、睡眠障碍和总睡眠质量低于治疗前,且试验组低于对照组(P＜0.05).试验组的头晕、疲倦、嗜睡、恶心、呕吐发生率与对照组比较,差异无统计学意义(P＞ 0.05).结论 拉莫三嗪治疗原发性三叉神经痛比奥卡西平有较好的临床疗效,可降低患者的疼痛程度,提高患者的睡眠质量.

钠离子通道基因与转运体基因多态性对拉莫三嗪血药浓度的影响

目的 研究钠离子通道基因SCN1A、SCN2A及转运体基因MDR1、SLC22A1对癫痫患儿拉莫三嗪血药浓度的影响.方法 收集213例用拉莫三嗪联合丙戊酸钠治疗的癫痫患儿血样,分别用HPLC法和荧光偏振免疫分析法测定拉莫三嗪和丙戊酸浓度,用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性分析法及直接测序法对SCN1A(rs3812718)、SCN2A(rs17183814)、MDR1(rs1128503、rs2032582、rs1045642)与SLC22A1(rs2282413)进行基因分型,比较不同基因型对拉莫三嗪血药浓度的影响,用多元线性回归分析影响拉莫三嗪血药浓度的因素.结果 SCN1A rs3812718中GG、GA、AA患儿的拉莫三嗪标准化血药浓度分别为2.43,2.11,2.31 μg·mL-1·mg-1·kg;SCN2A rs17183814中GG、GA、AA患儿的拉莫三嗪标准化血药浓度分别为2.68,2.20,2.17 μg· mL-1·mg-1·kg;MDR1 rs1128503中CC、TC、TT患儿的拉莫三嗪标准化血药浓度分别为2.19,2.47,2.21 μg· mL-1·mg-1· kg;MDR1 rs2032582中GG、GT+ GA+ AT、AA+TT患儿的拉莫三嗪标准化血药浓度分别为247,2.13,2.37 μg ·mL-1·mg-1·kg;MDR1 rs1045642中CC、CT、TT患儿的拉莫三嗪标准化血药浓度分别为2.19,2.23,2.21 μg·mL-1·mg-1·kg;SLC22A1 rs2282413中CC、CT、TT患儿的拉莫三嗪标准化血药浓度分别为2.31,2.19,2.30 μg·mL-1·mg-1·kg,差异均无统计学意义(P＞0.05).患儿的性别、体重、拉莫三嗪剂量以及丙戊酸均能显著性影响拉莫三嗪血药浓度(P＜0.05).结论 钠离子通道基因SCN1A、SCN2A和转运体基因MDR1、SLC22A1对拉莫三嗪血药浓度无显著性影响.

拉莫三嗪用于癫痫治疗的有效浓度范围评价

目的 研究受试者工作特征(ROC)曲线及药物疗效-浓度曲线,确定拉莫三嗪的有效浓度范围,为癫痫患者的个体化用药提供参考.方法 收集应用拉莫三嗪治疗,并进行血药浓度监测的癫痫患者病例,对资料进行回顾性分析.结果 共有165例患者纳入研究,根据国际抗癫痫联盟治疗指南中的疗效评判标准,将患者分为有效组(121例,73.33％)和无效组(44例,26.67％).有效组的稳态谷浓度为(4.48 ±3.01)μg·mL-1,无效组的稳态谷浓度为(3.40±2.76)μg·mL-1,差异有统计学意义(P＜0.05).在ROC曲线评价中,以拉莫三嗪稳态谷浓度作为预测因子的诊断曲线下面积(AUC)=0.632,显示出较高的预测准确性.当灵敏度为0.760时,对应的ROC曲线上佳临界值切点为2.25μg·mL-,说明当拉莫三嗪稳态谷浓度为2.25 μg·mL-1时大多病例可获得满意疗效.在药物浓度-效应曲线中,拉莫三嗪稳态谷浓度在2.48～7.54μg·mL-1时,发作得到明显控制,发作频次减少率较稳定,药物不良反应发生率较低.结论 通过临床随访观察,初步探讨拉莫三嗪稳态谷浓度水平与其临床疗效的关系,确定拉莫三嗪稳态谷浓度的有效浓度范围为2.25～7.54 μg·mL-1.

拉莫三嗪片人体药代动力学和相对生物利用度

目的:研究国产拉莫三嗪片的人体药代动力学和相对生物利用度.方法:用双周期、随机交叉试验设计.分别给予20名男性健康国产拉莫三嗪或对照药(葛兰素威康公司生产的拉莫三嗪片,lamictal)25 mg,用HPLC法测定给药后不同时间的血药质量浓度.结果:对照药与试验药的主要药代动力学参数分别为:Cmax为350.1±68.6和351.9±53.9 μg@L-1,tmax为3.1±2.2和2.7±1.9 h,CL/F为1.50±0.41和1.59±0.46 L@h-1,t1/2为38.7±12.1和38.0±9.3 h,AUC0→144为16.62±5.05和15.75±4.75 mg@h@L-1,AUC0→∞为18.27±6.87和17.15±5.78 mg@h@L-1.试验药的相对生物利用度F为(95.2±9.2)%.结论:国产拉莫三嗪片与对照药具有生物等效性.

癫痫患者常规血药浓度监测对拉莫三嗪有效性的影响

目的 考查患者对拉莫三嗪血药浓度监测的依从性,评价拉莫三嗪是否需要常规血药浓度监测.方法 回顾性收集2014年1月至2017年11月于中国医科大学附属盛京医院用拉莫三嗪治疗的癫痫患者513例(956例次),记录用药情况,分析年龄、性别、合并用药、临床疗效等与拉莫三嗪血药浓度的相关性.结果 54.58％患者只测定了1次拉莫三嗪血药浓度,测定4次以上血药浓度的患者仅占8.58％;首次进行拉莫三嗪血药浓度监测患者的达治疗窗率仅为64.72％,超治疗窗者占23.20％;不同监测次数的患者年龄差异均有统计学意义(均P ＜0.05),血药浓度、达窗治疗率均无统计学差异(均P＞0.05).单用拉莫三嗪组与合并丙戊酸组的给药剂量差异无统计学意义(P＞0.05),血药浓度差异有统计学意义(P＜0.05);单用拉莫三嗪组与合并其他抗癫痫药物组的给药剂量、血药浓度差异均无统计学意义(均P ＞0.05),3组的达治疗窗率差异均无统计学意义(均P＞0.05).监测1次组、2次组、3次组、4次及4次以上组的药物不良反应发生率分别为7.86％(22例/280例),7.20％(19例/264例),6.43％(11例/171例),3.32％(8例/241例),4组间差异均无统计学意义(均P＞0.05).结论 拉莫三嗪在不调整剂量的情况下,建议患者拉莫三嗪血药浓度达到稳态后不需常规监测血药浓度.

用非线性混合效应模型法建立癫痫儿童拉莫三嗪的群体药代动力学模型

目的 用非线性混合效应模型(NONMEM)方法建立拉莫三嗪在癫痫儿童中的群体药代动力学模型.方法 回顾性收集140例服用拉莫三嗪的癫痫患儿(1 ～16岁)的165份血药浓度数据及临床资料.血药浓度为临床常规监测的稳态浓度,用高效液相色谱法测定.用NONMEM及辅助软件建立癫痫儿童的群体药代动力学模型,用自举法和正态化预测分布误差(NPDE)评估模型参数的精确度.结果 建立的终回归模型为全身清除率(CL/F)=1.60×(WT/40)0.79×e-1.25×TAMT1/500 ×4.25CBZ,分布容积(V/F) =330×(TAMT/100)5.26×0.1,CL/F、V/F的群体典型值分别为1.60L· h-1和330 L.结论 用NONMEM法初步建立了拉莫三嗪在癫痫儿童的群体药代动力学模型,可用于预测血药浓度.

高效液相色谱法测定人血清中拉莫三嗪浓度的不确定度评定

目的 对高效液相色谱(HPLC)法测定人血清中拉莫三嗪浓度的不确定度进行评定.方法 用HPLC法测定人血清中拉莫三嗪浓度,分析称量、溶液配制、血清提取、标准曲线拟合及测量重复性等因素对结果的影响,计算各因素的不确定度及合成不确定度,并评定扩展不确定度.结果 HPLC法测定人血清中拉莫三嗪低(1.50 μg·mL-1)、中(8.00 μg·mL-1)、高(20.00 μg·mL-1)3个质量浓度质控样品的扩展不确定度分别为UL=0.30,UM=0.53,UH=0.98(P=95％,k=2);其相应检测浓度结果表示为(1.51±0.30),(8.22±0.53),(20.40±0.98) μg·mL-1.结论 本方法的相对测定不确定度主要是由重复性、线性拟合及提取回收过程引入,影响低浓度测定结果的因素主要是线性拟合及测量重复性.

高效液相色谱－质谱联用法测定人血浆中拉莫三嗪的浓度研究

目的：建立高效液相色谱－质谱联用法测定血浆中拉莫三嗪浓度的方法。方法色谱柱WATERS XTerra RP18（4．6 mm ×100 mm，3．5μm），流动相为甲醇－10 mmoL? L－1醋酸铵（含0．05％甲酸）水溶液（50∶50），柱温为35℃，流速为0．8 mL? min－1，电喷雾离子源，正离子检测，检测专属性、标准曲线与定量下限、精密度与回收率、基质效应和稳定性。结果拉莫三嗪在5．0～1000．0μg? L－1线性关系良好（r＝0．9988），批内和批间精密度的相对标准偏差（RSD）均小于15％，提取回收率96．5％～99．0％。结论本方法测定准确、灵敏、简便，可用于人血浆的拉莫三嗪浓度检测。

高效液相色谱法测定人血清中拉莫三嗪浓度

目的 评价高效液相色谱测定人血清中拉莫三嗪浓度的方法.方法 用Hypersil C18色谱柱,柱温为30 ℃,流动相为1％三(羟甲基)氨基甲烷-乙腈(70∶30),流速为0.8 mL·min-1,测定波长为230 nm.结果 拉莫三嗪血清样品线性范围为0.39 ～ 50.00 mg·L-,1.56,6.25,25.00mg· L-13个浓度质控样品日内、日间精密度( RSD)均＜5％,方法学回收率分别为(103.8±3.6)％,(100.0±2.2)％,(99.1±4.2)％.结论 本方法回收率高、准确度好、操作简便,适用于临床上对拉莫三嗪血药浓度的常规监测.

HPLC法测定尿液中拉莫三嗪和奥卡西平的浓度

目的 建立HPLC测定尿液中原形药物拉莫三嗪和奥卡西平浓度的方法.方法 以甲醇为萃取剂,氯唑沙宗为内标,填充柱为Diamomsil-C18柱(200 mm×4.6 mm,5 μm),保护柱为相同填料的短柱(8 mm×4 mm,5 μm),流动相为甲醇-水-三乙胺(400:594:6),检测波长为260 nm,流速为1.0 mL·min-1,进样量为20 μL,柱温为40 ℃.结果 拉莫三嗪、奥卡西平和内标的保留时间分别为7.7,15.0和17.3 min.拉莫三嗪和奥卡西平的检测限均为2 μg·mL-1,平均方法回收率为96.57%~101.21%,日内、日间RSD≤9.41%,平均提取回收率≥90.08%.结论 所建立的尿样测定方法,样品预处理简单、易行、重现性好、快速,能够满足体内药物分析的需要.