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肠道微生态与胰腺炎的研究进展
肠道共生微生物与人体相互依存而生,构成人体肠道微生态系统.共生微生物通过病原相关分子模式(pathogen-associated molecular pattern,PAMPs)与宿主模式识别受体相互作用,在多种疾病中发挥重要作用.PAMPs与损伤相关分子模式(damage-associated molecular pattern,DAMPs)均不同程度的参与了胰腺炎病程进展.肠道微生态在胰腺炎病程中具有重要作用.急性胰腺炎早期即存在肠道屏障功能障碍及肠道细菌易位,增加了胰腺感染和死亡的几率.肠道微生物感染与慢性胰腺炎的发生发展有关,并可能通过分子模拟等机制诱发自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatiti,AIP).深入研究肠道微生态及其与胰腺炎的关系,将为胰腺炎的诊断及防治提供指导和方向.
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损伤相关分子模式与炎症反应
为辨别自身细胞的存活或识别微生物的入侵,多细胞动物已经进化出免疫监视、防御、修复机制.然而,目前仍不完全清楚这些机制是如何启动和协调配合的.因此,我们对相关基础研究和医疗研究现状做一个综述.
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损伤相关分子模式与急性胰腺炎研究进展
急性胰腺炎早的病变起源于胰腺腺泡细胞。腺泡细胞内酶原颗粒过早地被激活、腺泡细胞坏死并启动固有免疫反应，在其发病机制中占重要地位，对转归至关重要。关于急性胰腺炎发病机制有许多学说，其中损伤相关分子模式学说日益受到学者的关注，该学说的提出为治疗提供了新的途径和方法。
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大鼠细胞损伤早期线粒体裂解时间的相关研究
目的 探讨大鼠细胞损伤早期线粒体释放后裂解为线粒体蛋白质碎片的相关特征.方法 自大鼠肝脏中提取新鲜线粒体,置于大鼠血清中培养,12 h内在不同时间点(每0.5 h 1次)测定培养基中单胺氧化酶(MAO)、细胞色素C氧化酶(COX)及苹果酸脱氢酶(MDH)的含量.结果 测得培养基中MDH和COX的峰值出现在3～3.5 h,MAO含量随着时间的变化并无明显改变.结论 细胞损伤后,完整线粒体被释放出细胞,会不断裂解、破碎,其内容物不断释放到血液中被分解,3～3.5 h线粒体碎片在血液中达到峰值.
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化疗诱导损伤相关分子模式强化CIK对肺癌A549细胞的抑制作用
目的:探讨化疗诱导损伤相关分子模式(damaged associated molecular patterns,DAMP)对CIK细胞抑制RAS突变A549肺腺癌细胞的影响及其机制.方法:体外分离人外周血单个核细胞且培养CIK细胞,以顺铂(cisplatin,DDP)和多柔比星(doxorubicin,ADM)单独或联合作用于A549细胞,镜下观察A549细胞的形态,将药物后的A549细胞上清加入CIK细胞共培养,流式细胞术检测共培养后CIK细胞免疫表型,MTT实验检测A549细胞上清诱导CIK细胞对A549肺腺癌细胞增殖的抑制,ELISA实验检测多种浓度化疗药物杀伤A549细胞上清中CRT、ATP、HMGBl含量.结果:低质量浓度化疗药杀伤A549细胞后呈现较多的免疫原性死亡特征.杀伤后A549细胞上清加入CIK细胞共培养使CIK细胞CD8+、CD56+的比例较对照CIK细胞明显升高(均P＜0.05).A549细胞损伤后上清诱导CIK细胞对A549肺腺癌细胞增殖抑制率明显高于同质量浓度化疗药组[DDP组(31.34±1.51)％vs(5.97±1.74)％,ADM组(45.46±1.78)％ vs(6.22±1.34)％,DDP+ADM组(45.78±1.14)％ vs(11.94±3.11)％,均P＜0.05],并且低质量浓度化疗药物杀伤A549细胞上清诱导的CIK对A549细胞的抑制率高于较高浓度化疗药物杀伤后细胞上清诱导的CIK(均P＜0.05).低质量浓度化疗药物杀伤A549细胞上清中免疫原性死亡相关分子CRT、ATP、HMGBl含量增加得多(均P＜0.05).低质量浓度组该上清诱导的CI对A549肺腺癌细胞的增殖抑制率随着CRT、ATP、HMGB1水平的增高而增加.结论:较低质量浓度的DDP和ADM单独或联合用药更易引起A549细胞免疫原性死亡并释放较高水平的DAMP分子,能更强的促进CIK对肺癌A549细胞的抑制作用.
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肿瘤化疗与损伤相关分子模式相关性研究进展
传统化疗药物及治疗方案在非特异性杀伤肿瘤细胞的同时不可避免地损伤免疫细胞,不利于机体免疫系统的抗肿瘤作用.近期研究表明,特定化疗,如蒽环类药物或调整化疗药物剂量或调整部分化疗药物配伍,在非特异性杀伤肿瘤细胞时可以通过多种机制增强肿瘤细胞的免疫原性,肿瘤细胞在发生死亡的同时,由非免疫原性转化为免疫原性而介导抗肿瘤免疫应答,此现象被称之为免疫原性细胞死亡(immunogenic cell death,ICD).肿瘤细胞发生ICD时,一系列信号分子和细胞因子参与其中,包括细胞膜表面信号分子表达水平的改变,促免疫效应因子的合成与释放,此类物质被称为损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns,DAMP).DAMP主要包括细胞死亡早期钙网蛋白、热激蛋白的分子释放,以及细胞死亡晚期三磷酸腺苷和高迁移率蛋白B1的分子释放等.本文就DAMP对免疫细胞的调控作用、引发DAMP的常见化疗药物、化疗与免疫治疗的协调作用等近年来的研究进展进行综述.
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三七总皂苷治疗缺血性脑卒中的神经保护机制
目的 从抗炎角度探索三七总皂苷(PNS)与阿替普酶(r-tPA)联用对缺血性脑卒中的治疗作用.方法 在线栓法致大鼠局灶性脑缺血模型中,考察PNS在不同时间点给药的脑保护作用;以凝血酶致大鼠局灶性脑缺血模型,考察PNS与阿替普酶联用的治疗作用;流式细胞术检测PNS对线栓法致小鼠局灶性脑缺血梗死侧大脑巨噬细胞聚集的影响;用PNS处理LPS诱导的炎症细胞模型,ELISA法检测炎性因子的表达.结果 于缺血/再灌注前或再灌注后给予PNS,均能明显降低模型鼠的行为学评分及脑梗死百分率,且r-tPA联合PNS(40 mg·kg-1)对模型鼠具有更优的治疗效果.同时,给予PNS治疗的小鼠梗死侧大脑巨噬细胞的数量呈下降趋势.100 mg·L-1的PNS预处理能明显抑制巨噬细胞和小胶质细胞TNF-α和IL-6的表达.结论 溶栓联合PNS治疗脑卒中动物模型疗效明显,提示血管再通时进行抗炎症反应管理可以减轻再灌注脑损伤和增强神经保护作用.
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缺血性卒中中后期炎症反应机制研究进展与新药研发的契机
由DAMPs介导的炎症反应主导了缺血性脑卒中的中、后期主要损伤病理过程.在此过程中,由免疫细胞活化并产生的各种炎性细胞因子、趋化因子和其他细胞毒性介质,是触发缺血后炎症的关键因素.与此同时,这一机制也触发了抗炎和修复型免疫细胞的形成.以DAMPs-TLR-NF-κB炎症激活链为主轴的靶向抗卒中新药研究,已逐渐成为当今探索卒中新治疗手段的方向,同时也为临床治疗中抗炎管理提供了理论依据.该文总结了近期在缺血性脑损伤与脑部炎症的机制研究,并重点探讨了以巨噬细胞DAMPs-TLR-NF-κB激活链为主轴的靶向卒中治疗新药研究现状与未来的发展趋势.
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胞外组蛋白--一种新发现的内源性损伤相关分子模式分子
核内染色质成分组蛋白释放至细胞外便成为胞外组蛋白。近证实胞外组蛋白是一种内源性损伤相关分子模式(DAMP)分子，能诱导组织细胞尤其是血管内皮细胞损伤、激活白细胞和血小板、促进异常凝血过程与血栓形成、直接或间接造成炎症反应与免疫反应，导致多器官功能障碍综合征(MODS)。抗组蛋白抗体、激活蛋白C(APC)、C反应蛋白(CRP)可拮抗胞外组蛋白细胞毒性作用。
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大承气汤对急性胰腺炎中损伤分子相关模式的作用
损伤相关分子模式(DAMPs)在急性胰腺炎从胰腺局部病变发展到全身性反应中起关键作用.大承气汤是临床治疗急性胰腺炎的经典方剂,具有广泛的药理作用,文章对大承气汤对胰腺炎相关DAMPs的作用作一综述.
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姜黄素阻断DAMPs-TLR4信号通路抑制黑色素瘤肺转移的效应及机制?
目的：探讨姜黄素抑制黑色素瘤细胞DAMPs-TLR4信号通路的激活,从而抑制黑色素瘤肺转移的效应及机制。方法体外培养小鼠黑色素瘤B16细胞,制备肿瘤损伤分子(DTC-Ms)模拟肿瘤微环境中 DAMPs 分子混合培养,并加入佳工作浓度姜黄素处理,CCK8细胞活性试剂盒检测细胞活性；CFSE标记 B16细胞,尾静脉注射接种,分别在接种后6 h和24 h取肺组织做冰冻切片,观察各组细胞在肺部聚集和对肺组织侵袭情况；接种后15 d解剖小鼠取肺,观察B16细胞在肺表面形成转移结节数量差异；Zymography法检测肿瘤细胞分泌 MMP-9水平；Western blot检测肿瘤细胞TLR4信号通路的关键分子表达。结果姜黄素能有效逆转DTC-Ms刺激所致的细胞活性增强及体内转移能力增强的效应,抑制DTC-Ms刺激所致的肿瘤细胞 MMP-9和Pro-MMP-9分泌增多的生物学效应,并能明显抑制 DTC-Ms 刺激下肿瘤细胞TLR4信号通路的激活。结论姜黄素能阻断 DAMPs 对黑色素瘤细胞 TLR4信号通路的激活,抑制实验性黑色素瘤肺转移。
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DAMP-PRR-巨噬细胞途径与动脉粥样硬化斑块的易损性
动脉粥样硬化(As)是一种慢性炎症性疾病,并与自身免疫相关.易损斑块是大多数急性心血管事件的元凶.巨噬细胞对As斑块的易损性起关键作用.本文重点论述巨噬细胞通过“DAMP-PRR”途径如何影响As斑块的易损性,探讨新的抗As治疗策略.
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Toll样受体与疾病
天然免疫反应是机体抵御外界微生物感染的第一道防线.固有免疫系统通过模式识别受体(PRRs)识别病原微生物的病原相关分子模式(PAMPs).PAMPs在结构上相对保守,主要存在于微生物.Toll样受体家族是重要的PRRs,通过识别相应的PAMPs介导天然免疫反应,同时通过DCs启动适应性免疫应答.另外,TLRs能够识别某些内源性的TLR配体,这些配体称之为损伤相关分子模式(DAMPs).研究发现TLRs在抗感染、变态反应、自身免疫性疾病、肿瘤等疾病的发生发展过程中起着重要的作用.在深入研究Toll样受体及其信号通路的基础上,以其作为药物干预靶点,对治疗相关感染性疾病、自身免疫性疾病、变态反应性疾病等具有重要的科学意义和应用价值.
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损伤相关分子模式与肝衰竭
损伤相关分子模式(DAMPs)分子是细胞损伤或激活后释放的具有免疫调节活性的多种细胞内分子,可通过模式识别受体诱导自身免疫或免疫耐受.目前已发现的DAMPs分子包括胞外组蛋白、高迁移率族蛋白-1、染色体脱氧核糖核酸、白细胞介素18、白细胞介素32、尿酸、线粒体转录因子等.DAMPs分子的发现及其作用机制的阐明,将有助于了解肝衰竭的病理生理过程,并为肝衰竭的诊断和防治提供新的思路.现就DAMPs的概念及其在肝衰竭发生和发展过程中的作用机制进行总结.
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细胞外组蛋白在肝衰竭中的研究进展
肝衰竭或重型肝炎是临床上常见而严重的疾病,在我国引起肝衰竭的主要病因是肝炎病毒(以乙型肝炎病毒为主).肝衰竭患者起病急骤,病变复杂,治疗困难,病死率高,研究其发病机制对于提高临床诊疗水平有着重要的意义.细胞外组蛋白(extracellular histones)是新近发现的一种炎症介质,在启动和加重炎症性损伤反应中可能起重要作用,如脓毒血症、急性肾损伤、急性肺损伤和缺血再灌注肝损伤等[1-3].新研究表明,细胞外组蛋白不仅可以作为炎症性疾病的生物标志物,还有望成为分子靶向药物应用于临床治疗,是当前的一个研究热点.现对细胞外组蛋白与肝衰竭的关系作一综述.
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肝硬化相关免疫功能障碍的特点及其临床相关性
肝硬化相关免疫功能障碍(CAID)是肝硬化时出现的免疫缺陷及系统性炎症表现的综合征,是各种病因引起肝硬化的标志性病理生理学改变.CAID的表型随肝硬化病隋进展而动态演变,在稳定的肝硬化腹水患者主要表现为“促炎”状态,而在严重的肝硬化失代偿期和伴肝外器官衰竭的患者则主要表现为“免疫缺陷”状态.CAID影响肝硬化的临床表现和预后,加重晚期肝硬化患者的病情和增高感染风险.现对CAID的机制、特点及临床相关意义进行简要介绍.
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损伤相关分子模式在牙周炎中的作用
损伤相关分子模式(DAMPs)分子是当机体组织受到损伤时,由损伤或坏死细胞释放产生的一类物质.它可通过多种途径诱导炎症反应,如激活模式识别受体及其信号通路,这是许多慢性疾病及自身免疫病的重要发生机制.牙周炎是一种在人群中发病率高的牙周组织炎症性疾病,导致牙周组织损伤破坏,严重时造成牙齿脱落,影响咀嚼功能.牙周炎的发生发展受多种因素的影响,其中DAMPs就是一个重要的因素,但是关于DAMPs在牙周炎发生发展的作用目前还没有详细的论述.为此,本文将对损伤相关分子模式分子与牙周炎的发生发展机制加以讨论.
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急性肺损伤中的损伤相关分子模式
急性肺损伤(ALI)是指各种内源性或外源性刺激导致的急性、进行性呼吸衰竭,以低氧血症、非心源性肺水肿、肺顺应性降低以及大面积毛细血管渗漏为主要病理特征.在ALI中,损伤相关分子模式对肺损伤的调节具有十分重要的作用.损伤相关分子模式(DAMPs)是一种由宿主产生的可以调节模式识别受体(PPRs)活化的分子.可以作为Toll样受体(TLR)的激动剂或拮抗剂,并且参与调节TLR和NOD样受体(NLRs)信号级联反应.本文回顾了近几年有关DAMPs对ALI调节作用的相关报道,对DAMPs在ALI中的作用及其机制进行了概述.
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病原相关分子模式和损伤相关分子模式在免疫炎症反应中的作用
病原相关分子模式(PAMP)和损伤相关分子模式(DAMP)是与免疫学息息相关的两个分子.DAMP是组织或细胞受到损伤和低氧等因素刺激后释放到细胞间或血液循环中的一类物质;PAMP则是病原体上的分子结构.两者均被模式识别受体(PRR)识别引起免疫应答.目前,已经有研究表明,DAMP和PAMP与慢性炎症疾病和自身免疫性疾病有关.本文就PAMP和DAMP分子在免疫炎症反应中的作用作一综述.
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程序性坏死在急性胰腺炎发生发展中的作用
胰腺腺泡细胞死亡方式是急性胰腺炎(AP)早期主要的病理生理学改变,也是决定其病程演进和预后的重要因素.AP时,腺泡细胞同时存在坏死与凋亡两种主要死亡方式.腺泡细胞坏死可导致AP局部和系统强烈的炎症反应,成为其病情发生发展的诱发、加重因素.长期以来,坏死被认为是细胞快速、不可调控、被动性的死亡过程,因无法有效干预而导致其相关机制研究未受到足够重视.程序性坏死是近年来发现的一种新型细胞死亡方式,具有坏死和凋亡的共同特征.程序性坏死在AP领域的前期研究结果证实了腺泡细胞程序性坏死的存在,可能为有效调控AP炎症损伤和改善病情提供潜在的干预途径,但其功能学改变和作用机制仍有待进一步探讨.
