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肠上皮屏障与炎症性肠病研究进展
肠上皮屏障损伤是近年炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)细胞和分子发病机制研究的新领域.肠上皮屏障是肠黏膜的重要防线之一,若受损则可引起肠上皮通透性增加,在IBD发病过程中起重要作用.目前研究重点侧重于肠上皮细胞和细胞间紧密连接结构和功能的改变,维持和修复肠上皮屏障可望成为治疗IBD的新策略.
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肠神经胶质细胞:炎症性肠病中肠上皮屏障的有力维护者
肠上皮在外环境和宿主间组成了一个生理和功能屏障.一旦这个屏障的紧密性被破坏,就会持续启动炎症性疾病和组织损伤.在肠上皮细胞下有一群星状细胞名为肠神经胶质细胞,通过分泌多种介质和调节肠神经元活性,阻止微生物和其他致病原从黏膜扩散,对肠上皮屏障内稳态和完整性起了关键作用.在这篇综述中我们将会描述肠神经胶质细胞对肠屏障的调节功能以及在炎症性肠病中的保护性作用.
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肠神经系统对肠上皮屏障的影响及其在炎症性肠病发生发展中的作用
肠神经系统(enteric nervous system,ENS)与肠上皮屏障(intestinal epithelial barrier,IEB)均是参与维持肠道“稳态”的重要组织结构.近年来,越来越多的证据表明ENS与IEB之间具有密切的联系.肠神经元细胞、神经胶质细胞可通过分泌神经递质、神经调节因子等多种物质持续地、多维度地对肠黏膜上皮屏障的功能与状态产生影响.同时,中枢神经系统也可通过迷走神经等间接的激活ENS,进而与肠上皮产生联系.目前炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)的病因及发病机制尚不清楚,但已有较多研究显示ENS对IEB的影响参与IBD的发生与发展.因此,本文将以文献综述的形式就这一方面的研究进展进行简单阐述.
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肠上皮屏障在炎症性肠病发病机制中的作用
肠上皮细胞的一个基本功能是作为屏障限制管腔内容物如肠道微生物和免疫系统之间的相互作用,吸收营养物质的同时限制微生物移位.肠屏障功能缺陷导致肠上皮细胞膜通透性的增加,促进腹腔内细菌、毒素及大分子物质进入体内,从而诱发免疫炎症反应.本文回顾和探讨肠屏障功能缺陷的机制及肠上皮屏障功能在炎症性肠病发病机制中的作用.
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上皮紧密连接与炎性肠病的研究进展
炎症性肠病(IBD)主要是一组反复发作的慢性非特异性肠道炎症性疾病,包括克罗恩病和溃疡性结肠炎.IBD发病时,肠黏膜屏障功能异常,抗原移位刺激免疫细胞,产生大量炎性细胞因子及介质,炎性分子破坏紧密连接,加剧损伤肠黏膜屏障功能.通过保护肠上皮细胞骨架、修复上皮细胞及细胞间紧密连接能改善肠上皮屏障功能,这也是当前临床治疗IBD的新策略和新思路.
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山姜素对葡聚糖硫酸钠诱导小鼠溃疡性结肠炎的保护作用及其作用机制研究
目的 探讨山姜素对葡聚糖硫酸钠诱导的溃疡性结肠炎小鼠的保护作用及其作用机制.方法 C57BL/6小鼠随机分为对照组、模型组和25、50、100 mg/kg山姜素组.模型组和治疗组每天给予3％葡聚糖硫酸钠溶液,连续7 d.治疗组每日ip生理盐水0.5 mL+25、50、100 mg/kg山姜素,对照组和模型组每天ip生理盐水0.5 mL,连续7 d.观察小鼠体质量变化、结肠长度、疾病活动指数(DAI)评分、组织学损伤评分等炎症反应;透射电镜观察肠上皮细胞间连接;免疫组织化学法、Western blotting法检测肠道紧密连接蛋白claudin-2、occludin、ZO-1、STAT3、pSTAT3、IL-6的表达和STAT3/IL-6信号通路的表达情况.结果 与模型组比较,山姜素能够显著缓解小鼠体质量减轻和肠管缩短,降低DAI和组织学评分.山姜素可增强小鼠肠黏膜occludin、ZO-1表达,减弱claudin-2表达,并能够抑制STAT3/IL-6信号通路.结论 山姜素能够上调葡聚糖硫酸钠诱导的溃疡性结肠炎小鼠结肠组织occludin、ZO-1的表达,下调claudin-2的表达,通过调节紧密连接蛋白的表达,保护肠上皮细胞屏障的完整性和通透性.通过抑制IL-6/STAT3通路,减轻结肠炎症反应.
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microRNA在肠上皮屏障中的研究进展
MicroRNA是一类数量庞大且高度保守的非编码小RNA,在转录后水平通过翻译抑制或介导靶蛋白降解来调控基因的表达,在细胞凋亡、免疫应答、肿瘤发生及营养代谢等生物学过程中扮演着重要角色.肠上皮屏障是维持机体正常生命活动的第一道防线,其完整性在维持肠道黏膜屏障功能及肠道稳态中起着至关重要的作用.该文将对miRNA的生物学作用及其对肠上皮屏障的基本构成的调控作用作一综述.
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肠屏障损伤与肠源性感染
肠源性感染(gut-derived infection)是严重创(烧)伤、大手术、失血性休克、重症急性胰腺炎等危重症病人死亡的主要原因之一[1].在上述病理条件下,肠道细菌可通过受损的肠黏膜侵入外周血和远隔器官,形成细菌易位,诱发全身性炎症反应、脓毒症和多器官功能障碍综合征(MODS),导致病人死亡[2].肠屏障(intestinal barrier)主要由肠上皮屏障、肠道微生物屏障和黏膜免疫屏障组成.以往细菌易位机制的研究主要围绕肠上皮屏障的重要结构基础——紧密连接展开[3-4].
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下胸段硬膜外阻滞对失血性休克复苏大鼠肠上皮屏障及肠胶质细胞活化的影响
目的 观察并探讨下胸段硬膜外阻滞对失血性休克复苏大鼠肠上皮屏障(intestinal epithelial barrier,IEB)及肠胶质细胞(enteric glial cell,EGC)活化的影响.方法 选用经Bahar改良法行下胸段硬膜外置管成功的SD大鼠72只,按随机数字表法分为4组,每组18只:假手术组(S组)、休克复苏组(C组)、休克复苏+硬膜外注射生理盐水组(N组)、休克复苏+硬膜外注射罗哌卡因组(T组).S组仅进行动静脉置管,其余3组均采用Wiggers改良法制备压力控制型失血性休克及生理盐水复苏模型.T组于放血前30 min经硬膜外导管注射0.075％罗哌卡因100μl/kg,N组以等量生理盐水替代.观察各组大鼠复苏后72 h生存率,记录动静脉置管成功后(T0)、硬膜外注射后30 min(T1)、休克30 min(T2)、休克60 min(T3)、复苏30 min(T4)、复苏60 min(T5)时大鼠的MAP和HR,并于T0、T3和T5行动脉血气分析检测pH、乳酸水平及Hct;复苏后3 h取门静脉血和回肠标本,检测门静脉内毒素脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)水平,计算肠湿/干比(wet/dry ratio,W/D),Chiu氏评分法评估肠黏膜病理学改变,Western blot检测肠黏膜紧密连接蛋白Occludin及EGC标记蛋白肠胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)的表达.结果 与C组和N组比较,T组大鼠生存率及中位生存时间改善,T4和T5时间点MAP及HR降低,T3和T5时间点pH和乳酸水平改善,W/D、LPS水平和Chiu氏评分降低,肠GFAP和Occludin表达增高,差异均有统计学意义(P<0.05).结论 下胸段硬膜外阻滞能够保护失血性休克复苏大鼠IEB的结构与功能,改善内环境并提高生存率,其机制与活化肠EGC有关.
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病原微生物对紧密连接蛋白的调控
紧密连接是血脑屏障及肠上皮屏障的结构和分子基础,其结构和功能改变是多种病原微生物从细胞旁路侵入机体的先决条件.此文分别就病原微生物如何调节血脑屏障及肠上皮屏障紧密连接结构,进而调节其功能方面的研究进展作一综述.
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芍药苷抑制肌球蛋白轻链激酶缓解肠上皮细胞屏障功能紊乱
目的 考察芍药苷对肿瘤坏死因子α(TNF-α)所致Caco-2模拟的肠上皮细胞屏障功能紊乱的保护作用及相关机制.方法 体外培养Caco-2细胞,采用MTT法研究芍药苷对Caco-2细胞活性的影响;建立TNF-α所致Caco-2细胞的屏障功能紊乱模型,研究芍药苷对屏障功能的影响.结果 TNF-α孵育Caco-2细胞,明显降低了Caco-2细胞屏障的跨膜电阻,肌球蛋白轻链激酶(MLCK)表达明显增加,紧密连接蛋白occludin和ZO-1表达明显下降,提示Caco-2细胞屏障功能紊乱;芍药苷明显逆转TNF-α所造成的Caco-2细胞屏障功能紊乱,即抑制MLCK的表达,促进紧密连接蛋白occludin和ZO-1的表达,芍药苷的这种保护细胞屏障的作用可被MLCK的小分子干扰RNA(small interfering RNA,siR-NA)所阻断.结论 芍药苷可明显缓解TNF-α诱导的肠上皮屏障功能紊乱,该作用与降低MLCK,促进紧密连接蛋白表达有关.
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肠上皮屏障功能的调节与自身免疫性疾病的关系
近年来研究发现很多自身免疫性疾病与肠上皮屏障的功能密切相关,本文着重对肠上皮屏障的基本结构、调控及与自身免疫性疾病的关系作一综述.
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白细胞介素-22对缺氧条件下肠上皮屏障的保护作用及其机制
目的 观察白细胞介素-22 (IL-22)对缺氧肠上皮T84细胞屏障功能的影响,探讨其分子机制.方法 对T84细胞进行2％02缺氧6h(Hx组)及100 μg/L重组IL-22(Hx+ rIL-22)处理,分别检测跨上皮电阻(TER),IL-22受体A1(IL-22RA1)及紧密连接蛋白:ZO-1、Occludin、Claudin-1及Claudin-4的mRNA与蛋白表达.结果 缺氧引起IL-22RA1的mRNA及蛋白表达较常氧分别下降30.0％及63.0％,并引起TER降低54.7％,经rIL-22预处理使得TER较Hx升高43.8％.缺氧处理使ZO-1、Occludin、Claudin-1及Claudin-4表达明显降低,而rIL-22预处理则可缓解该现象(mRNA及蛋白表达较Hx组分别升高:44.3％、36.4％、77.6％、61.2％及109.3％、77.6％、153.3％、79.6％,P＜0.01).结论 IL-22与其受体作用后可以维持肠屏障功能,稳定渗透性,调控紧密连接蛋白的表达.
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肠神经胶质细胞在胃肠道的新功能
肠神经胶质细胞19世纪被发现是肠神经系统的主要组成部分,其形态类似于中枢神经系统中的星状胶质细胞,被称为雪旺式细胞,特异性表达星状胶质细胞同样的标记如:中间丝胶质纤维酸性蛋白GFAP、钙结合蛋白S100B.以及新的标记物核转录因子Sox8/9/10,有支持神经元的功能.在过去的观念中,肠神经胶质细胞被认为仅仅只是肠神经元的支持细胞.近年来的研究发现,在胃肠道内,肠神经胶质细胞是一个独特的外周神经胶质细胞类,分布于肠道全层,其分布不同的亚群代表其独特的不同功能,在消化系统疾病以及非消化系统疾病中发挥重要作用.尤其是在上皮屏障、神经保护、介导肠道炎症免疫中发挥重要作用.研究肠神经胶质细胞的多向性作用有助于揭示其重要特征,进而发现众多针对胃肠道疾病的靶向治疗方法.
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肾上腺髓质素对肠上皮细胞缺氧／复氧损伤后屏障功能的影响
目的：研究肾上腺髓质素（AM）在缺氧／复氧（H／R）条件下对肠上皮细胞屏障功能的影响，对其机制进行了初步探讨。方法建立单层肠上皮Caco-2细胞缺氧／复氧损伤模型，实验分为3组：正常细胞培养（ N）组、缺氧／复氧损伤模型（ H／R）组、缺氧／复氧损伤＋肾上腺髓质素（H／R＋AM）组。检测跨上皮细胞电阻（TEER）值，使用激光共聚焦显微镜观察紧密连接的变化，Western blot方法检测细胞紧密连接蛋白Occludin和ZO-1的表达及核因子-κB（NF-κBp65）蛋白表达水平。结果与H／R组相比，H／R＋AM组的紧密连接破坏明显减少；N组，H／R组和H／R＋AM组的TEER值分别为（157．68±5．54）、（96．06±3．42）、（134．56±4．72）Ohm／cm2， H／R＋AM组较H／R组升高了40．00％（P＜0．05）。 N组，H／R组和H／R＋AM组的Occludin和ZO-1蛋白表达量分别为（0．43±0．03）和（0．27±0．04）、（0．20±0．03）和（0．15±0．07）、（0．32±0．15）和（0．21±0．03），H／R＋AM组的Occludin和ZO-1蛋白表达量较H／R组分别升高60．00％、40．00％（P＜0．05），N组、H／R组、H／R＋AM组的NF-κBp65蛋白表达量分别为（0．53±0．30）、（2．89±0．16）、（1．75±0．25），H／R＋AM组的NF-κBp65蛋白表达量较H／R组降低了40．00％。结论 AM可通过减少H／R损伤诱导的紧密连接的破坏来保护肠上皮屏障，其机制可能与抑制NF-κB信号通路有关。
