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结核分枝杆菌耐药机制及耐药性检测的研究进展
自20世纪80年代以来，结核病疫情重新上升，成为严重危害公共卫生的问题之一。据世界卫生组织估计，目前全球约有20亿人感染结核分枝杆菌(结核菌)，其中约有5 000万人感染耐药结核菌［1］。因此对结核菌耐药机制和耐药性检测的研究意义重大。结核菌的耐药性的产生主要是由于不合理用药引起的结核菌内抗结核药物作用靶基因突变所致［2］。目前检测结核菌耐药性的方法有表型检测和基因型检测两大类。 一、结核菌的耐药机制 染色体基因变异是结核菌产生耐药性的主要机制。结核菌95%以上的基因变异是直接由于抗结核药物引起［2］。细菌可以通过染色体自身突变或者外源遗传因子如质粒或转座子而获得耐药性，但迄今为止结核菌中尚未发现质粒和转座子介导的耐药［2］。Musser等经大量研究发现大约12种基因突变和结核菌的耐药性有关。已确定主要为基因突变引起耐药性的抗结核药有利福平（RFP）、异烟肼（INH）、链霉素（SM）、吡秦酰胺（PZA）、乙胺丁醇（EMB）、喹诺酮类等。 1.RFP通过和结核菌中DNA依赖的RNA聚合酶的结合来抑制转录过程，导致细胞死亡［3］。96%RFP耐药菌株的产生是因为编码该酶β亚基的rpoB基因发生改变所致。这些改变主要是集中在rpoB中的81个碱基区域（利福平耐药决定区）内的各种突变，也有少量碱基插入或缺失，共35种，其中43%为531-Ser错义突变，此位点突变常见；36%为526-His错义突变。rpoB基因中513、526、531位点突变导致RFP高度耐药（MIC>32 μg/ml），尤以513位点突变产生的耐药性高；514、521、533位点突变导致RFP低度耐药（MIC<12.5 μg/ml）［4］。已知rpoB基因的9种突变同时和结核菌对利福布丁（refabutine）、利福喷丁（refapentine）等的耐药有关［3］。 2.INH被结核菌内过氧化氢-过氧化物酶（由katG基因编码）激活，作用于enoyl-ACP还原酶（由inhA基因编码），抑制杆菌酸和细胞壁合成。结核菌耐INH的机制比较复杂，katG基因的突变、部分缺失是主要机制，该基因的完全缺失在INH耐药株中只占很小一部分但导致高度耐药［5］。多数文献都对KatG基因中315位AGC突变成ACC及463位CGG突变成CTG作了报道，认为这两个突变和耐药性关系密切［6］。但近年来有些学者认为R463/L突变无意义［7］。inhA、katA、ahpC等基因和结核菌对INH的耐药关系正在研究之中，近又提出kasA可能是一个耐药相关基因［8］。InhA 突变也对乙硫异烟胺1314th（ETH 1314th）耐药［3］。
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抗精神病药的遗传药理学研究
不同患者对相同药物所产生的治疗反应和副作用各异,这种差异可能由不同因素引起,而遗传因素在其中起主要作用.遗传药理学假说试图阐明药物代谢(药物代谢动力学水平)或药物作用靶(药物效应动力学水平)的遗传变异与药效差异之间的关系.1959年,Vogel为该领域创造了"遗传药理学(pharmacogenetics)"一词.其后20年,大量的研究主要集中在药物代谢动力学水平,极少涉及药物作用的靶受体和靶蛋白.人类基因组和DNA分析技术的发展,不仅为判别药物作用靶受体的基因变异提供了工具,也为遗传药理学开辟了新的前景[1].
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细胞信号转导通路中药物作用靶分子研究进展
细胞内有许多信号转导通路,交织成一个大的细胞信号转导网络系统,该网络系统是非常有序和复杂的.受外环境的干扰和基因突变等因素的影响,细胞信号转导系统的有序在肿瘤细胞中被打乱,某些信号转导途径出现异常.美国MIT肿瘤研究中心的ras基因发现者Robert A Weinberg教授认为有四种细胞信号转导途径的异常与肿瘤的生长有密切关系,它们包括TGF-周期素(transforming growth factir-cyclin)途径、p19-p53途径、端粒酶(telomer-ase)途径和RasMARP途径,这些信号转导途径既独立又相互影响.
