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随机双盲三模拟对照多中心临床研究非布索坦降低痛风患者高尿酸水平的疗效和安全性
目的研究比较非布索坦与别嘌醇降低痛风（ GOUT）患者血尿酸（ SUA）水平的疗效和安全性。方法486例痛风患者随机分成试验组：非布索坦40 mg组（40 mg，每日1次），非布索坦组80 mg组（80 mg，每日1次）和别嘌醇对照组（100 mg，每日3次），疗程24周。主要疗效指标为24周末血尿酸水平降低到360μmol/L以下的患者比例，次要疗效指标为2周末血尿酸水平降低到360μmol/L以下的患者比例，24周治疗前后血尿酸下降的水平和痛风发作的次数。结果非布索坦40 mg组、非布索坦80 mg组、别嘌醇组三组意向性分析集（ ITT ）分析受试者末次访视SUA≤360μmol/L 的达标率分别为49.06％、65.38％、43.67％，三组疗后24周SUA降低到360μmol/L以下的受试者达标率组间比较差异有统计学意义（ P＜0.0001），具体为非布索坦40 mg组与非布索坦80 mg组、非布索坦80 mg组与别嘌醇组组间差异有统计学意义（P＜0.05），非布索坦40 mg组与别嘌醇组组间差异无统计学意义（P＞0.05）。总不良反应发生率在三组间差异无统计学意义。结论非布索坦40 mg组等效于别嘌醇组；非布索坦80 mg组优效于别嘌醇组，且也优效于非布索坦40 mg组。非布索坦长期用于降尿酸具有良好的耐受性。
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痛风和新型降尿酸药:非布索坦
非布索坦是一种新型非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制药,对氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶均有抑制作用,其对黄嘌呤氧化酶的抑制具有特异性.与别嘌醇相比,非布索坦可快速降低血尿酸水平,尤其对于存在轻中度肾功能不全的患者无需调整剂量,且无明显不良反应.临床上,对于存在轻中度肾功能损害、别嘌醇不耐受、治疗不能使血尿酸降至目标值的患者应考虑选用非布索坦.在应用非布索坦的前6个月应合用秋水仙碱或非甾体消炎药以避免痛风的急性发作.
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基于模型的荟萃分析比较非布索坦与别嘌醇在痛风患者中的血尿酸下降应答率的影响
采用基于模型的荟萃分析方法,以患者血尿酸降至6 mg·dL-1以下的应答率作为临床终点,对别嘌醇和非布索坦两种药物的药效进行比较.共计22项临床研究、43个剂量组、6 365名痛风患者被纳入本项研究.通过模型的建立,分别探讨了别嘌醇和非布索坦的应答率随时间、剂量的变化规律,以及血尿酸水平、别嘌醇非应答者对应答率的影响.结果表明,使用别嘌醇治疗的平均大应答率为50.8％.非布索坦药效良好,给药后药效迅速达稳,模型拟合得到非布索坦的ED50值为34.3 mg.患者基础血尿酸水平与别嘌醇应答率呈负相关,而非布索坦的ED50随患者基础血尿酸水平的增加而增大.别嘌醇单独用药治疗效果不足患者,其平均大应答率约为别嘌醇应答者的1/2.
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非布索坦平衡溶解度、表观油水分配系数及解离常数的测定
目的:测定非布索坦的平衡溶解度、表观油水分配系数及解离常数.方法:采用超高效液相色谱法测定非布索坦在37℃下不同pH值缓冲液中的平衡溶解度及表观油水分配系数,并分别通过平衡溶解度法及紫外吸光度法测定其解离常数.结果:非布索坦的平衡溶解度随缓冲液的pH值升高而增大,而表观油水分配系数则相应减小,当pH为7.0时,平衡溶解度为246.4 mg·L-1,表观油水分配系数为15.49;平衡溶解度法与紫外吸光度法测得的非布索坦的解离常数十分接近,分别为4.08与4.07.结论:非布索坦的溶解度较小,在酸性条件下几乎不溶,中性条件下极微溶解,碱性条件下微溶,不适合制备静注制剂,但由于其油水分配系数较高,具有较强的跨膜能力,可采用口服途径给药.
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以Suzuki反应合成抗痛风药非布索坦
目的:研究一种合成非布索坦完整的新工艺.方法:以5-溴水杨醛和2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯为起始原料,合成3-氰基-4-异丁氧基苯硼酸和2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,两者再经过Suzuki反应偶联并水解得到非布索坦.结果:目标化合物经核磁共振、红外光谱确认了其化学结构.结论:该过程基于Suzuki芳基偶联反应,此工艺具有条件温和、高效、绿色、经济等优点并可用于工业化生产.
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新型抗痛风药物非布索坦
非布索坦(febuxostat)为选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂,是一种治疗痛风的新药.临床研究表明,非布索坦在治疗高尿酸血症及其引起的痛风方面具有良好的疗效及安全性.文中就其药理作用、药动学、临床研究、药物相互作用及安全性作一综述.
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非布索坦二氧化硅固体分散体的制备及表征
本文选择Sylysia (SiO2)为多孔载体材料,以非布索坦(febuxostat,FBT)为模型药物,制备非布索坦二氧化硅固体分散体并进行表征.首先我们建立了非布索坦的HPLC测定方法,对非布索坦固体分散体的DSC、PXRD、SEM和粒径进行表征,对非布索坦固体分散体的溶解度和溶出度进行测定.DSC和PXRD数据结果表明,非布索坦在固体分散体中以无定型存在.SEM和粒径结果表明,非布索坦固体分散体的粒径和Sylysia相近.溶解度和溶出度结果显示,非布索坦固体分散体的溶解度和溶出度相对于非布索坦而言显著提高.上述结果表明,所制备的非布索坦固体分散体可增加难溶性药物非布索坦的溶解度和溶出度.
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非布索坦与秋水仙碱、别嘌呤醇治疗痛风关节炎疗效比较
痛风是嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少所引起的一种晶体性关节炎,是临床上常见病之一.近年来其患病率呈逐渐上升趋势,临床表现为高尿酸血症和尿酸盐结晶沉积所致的特征性急性关节炎、痛风石、痛风石性慢性关节炎,并可发生尿酸盐肾病、尿酸性尿路结石等,严重者可出现关节致残、肾功能不全[1].痛风的诱因是持续的高尿酸血症,并且其发生发展过程中与白介素-1( IL-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-6、IL-8等细胞因子有关[2].非布索坦是2009年2月美国FDA批准的抗痛风新药,用于痛风患者高尿酸血症的控制.本实验通过检测大鼠GA血清中IL-1β、IL-8和TNF-α的含量,以及大鼠血中尿酸的含量探讨非布索坦对大鼠GA炎性细胞因子的影响及血中尿酸的含量影响,为临床应用提供实验依据.
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非布索坦的合成工艺研究
目的 研究非布索坦的合成工艺.方法 以对羟基苯甲腈为起始原料,经溴代、醚化、硫代甲酰化得到3-溴-4-异丁氧基苯基硫代甲酰胺,再经环合、氰化和水解反应得到非布索坦(febuxostat).结果与结论 确定了非布索坦的合成路线,并且优化其合成工艺,所用原料廉价易得,操作简便,收率提高至20.0％(以对羟基苯甲腈计),为非布索坦的工艺放大奠定了一定基础.
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非布索坦治疗痛风伴高尿酸血症的疗效及安全性
目的:评价非布索坦治疗痛风伴有高尿酸血症患者的疗效及安全性.方法:2014年3月至2014年10月,第二军医大学长海医院风湿免疫科90例符合痛风伴高尿酸血症患者,随机分为别嘌醇300 mg组、非布索坦40 mg组和80 mg组,每组各30例,观察疗效.第1个月联合口服美洛昔康7.5 mg,1次/d,预防急性发作;每月随访1次,共6个月,期间常规方法测定肝、肾功能,血常规,血清尿酸,评估关节肿痛情况及胃肠道不适.结果:随访表明非布索坦80 mg治疗组血清尿酸≤0.36 mmol/L的比例均高于其他两组,在服药后第6个月时,这种差别更显著,非布索坦80 mg组占83%,高于非布索坦40 mg组的37%(P<0.01)和别嘌醇组的47%(P<0.01).每次随访非布索坦80 mg组血清尿酸下降幅度高,且明显优于别嘌醇组(均P<0.05).在随访的后两个月,非布索坦40 mg组血清尿酸下降幅度均低于80 mg组(P<0.05),别嘌醇组与非布索坦40 mg组降尿酸效果基本相似(P>0.05),3组随访过程中不良反应无明显差别.结论:非布索坦80 mg降尿酸能力优于别嘌醇300 mg和非布索坦40 mg.
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4-异丁氧基-1,3-二氰基苯中有关物质的气相色谱法测定
建立了气相色谱法测定非布索坦关键原料4-异丁氧基-1,3-二氰基苯(1)的有关物质.采用DB-5毛细管柱,程序升温.1在2.5～6 000 μg/ml范围内,其杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ在1.5～15 μg/ml范围内,线性关系均良好,低检测限分别为1.0、0.7、0.8、0.8和0.8μg/ml.
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非布索坦的合成
对羟基苯甲醛在碳酸钾存在下与溴代异丁烷成醚生成4-(2-甲基丙氧基)苯甲醛,与溴素反应生成3-溴-4-(2-甲基丙氧基)苯甲醛,与盐酸羟胺经肟化反应生成3-溴-4-(2-甲基丙氧基)苯甲醛肟,在乙腈中经氯化亚砜脱水生成3-溴-4-(2-甲基丙氧基)苄腈,在三乙胺存在下与硫化铵溶液反应生成3-溴-4-(2-甲基丙氧基)苯甲硫代酰胺,在无水乙醇中与α-氯乙酰乙酸乙酯反应生成2-[3-溴-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯,再与氰化亚铜反应后水解制得非布索坦,总收率为41％.
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非布索坦的合成
对羟基苄腈与硫代乙酰胺反应得到4-羟基硫代苯甲酰胺,与2-氯乙酰乙酸乙酯环合后与六亚甲基四胺进行Duff反应得到2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯,再相继与盐酸羟胺/甲醇钠反应、异丁基溴成醚后碱性水解,制得抗痛风药非布索坦,总收率为28%.
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非布索坦的合成
设计完成两条非布索坦(1)的合成路线.以对羟基苯甲酸甲酯为原料,经过溴化、醚化得到关键中间体3-溴-4-(2-甲基丙氧基)苯甲酸甲酯(9).第一条合成路线将9与氰化亚铜反应引入氰基,然后合成噻唑环,后经水解得到1,总收率为35%;第二条合成路线将9合成噻唑环,然后引入氰基,水解后得到1,总收率为38%.
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HPLC法测定非布索坦的有关物质
建立了 RP-HPLC法测定非布索坦有关物质,采用C18色谱柱,甲醇-0.1％冰乙酸溶液(60∶40)为流动相,检测波长317nm,非布索坦的检测限为0.04ng.
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气相色谱法测定非布索坦中有机溶剂残留量
目的 建立非布索坦中4种残留有机溶剂的分离测定方法.方法 采用毛细管气相色谱法,FID检测器,应用DB-624毛细管柱(30m×0.53mm×3.0μm),气化室温度200℃,柱温40℃,保持7min,以10℃·min-1升至100℃,再以50℃·min-1升至220℃保持2nin.测定非布索坦尼原料中乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯的残留量.结果 各有机溶剂均能得到有效分离,在所考查的浓度范围内线性关系良好,r为0.999～0.997,平均回收率为97.2%～100.3%.结论 本方法 灵敏、简便、准确.可用于非布索坦中残留有机溶剂的检测.
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非布索坦联合洛索洛芬钠片治疗痛风伴高尿酸血症36例临床观察
目的 探讨非布索坦联合洛索洛芬钠片治疗痛风伴高尿酸血症的临床疗效.方法 选取2014年1月至2018年1月西山煤电(集团)有限责任公司职工总医院收治的痛风伴高尿酸血症患者72例,依据随机数字表法分为观察组(n=36)与对照组(n=36).对照组给予非布索坦治疗,观察组给予非布索坦+洛索洛芬钠片治疗,两组均连续治疗12周,期间严禁高嘌呤饮食,每日饮水量>2000 ml.比较两组临床疗效、治疗前后疼痛评分、血尿酸水平及生活质量评分,统计比较两组治疗期间不良反应发生率.结果 观察组显效率为77.78％(28/36),高于对照组的55.56％(20/36),P<0.05.两组治疗前血尿酸水平及疼痛分值比较差异未见统计学意义(P>0.05),治疗后观察组血尿酸水平及疼痛分值低于对照组(P<0.05).治疗前两组生活质量评分如生理功能、心理功能、社会功能各项评分比较差异未见统计学意义(P>0.05),治疗后观察组生活质量各项评分高于对照组(P<0.05).治疗期间两组肝功能异常、恶心/呕吐、腹痛、胃部不适等不良反应发生率比较差异未见统计学意义(P>0.05).结论 非布索坦联合洛索洛芬钠片治疗痛风伴高尿酸血症疗效显著,可有效缓解疼痛,降低血尿酸水平,利于改善患者生活质量,且安全性高.
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新型抗痛风药物非布索坦概述
痛风是以急性反复发作关节炎为特征的嘌呤代谢病症,在嘌呤核苷酸→次黄嘌呤→黄嘌呤→尿酸的代谢途径中,尿酸为嘌呤代谢的终产物,血清尿酸2/3由肾脏排泄,1/3在肠道分解(图1).在pH为7.4的正常细胞外环境中,98%的尿酸以尿酸盐离子化形式存在,由于细胞外环境中高浓度钠离子,所以尿酸盐大部分以尿酸单钠(MSU)形式存在,它的溶解度约为380 μmol·L-1,当浓度超过416 μmol·L-1,尿酸盐达到饱和状态,MSU结晶析出[1].很多实验模型中,MSU结晶表现出很高致炎性[2].
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非布索坦的大鼠在体肠吸收动力学
目的:考察抗痛风新药非布索坦在大鼠肠道的吸收特性,为其口服制剂的设计与开发提供依据.方法:采用大鼠在体单向肠灌流实验模型,以超高效液相色谱( UPLC)法检测灌流液中药物浓度,研究非布索坦在大鼠十二指肠、空肠、回肠与结肠中的吸收情况,以及药物浓度对非布索坦吸收的影响.结果:非布索坦在大鼠十二指肠与结肠的吸收率(Ra),有效渗透系数(Peff)和肠渗透系数(Pw)均明显高于空肠与回肠(P＜0.05).非布索坦中浓度(10 μmol· L-1)与高浓度(20μmol·L-1)的吸收参数无显著性差异(P＞0.05),但均明显高于低浓度(5 μmol· L-1)(P＜0.05).结论:非布索坦在各肠段的吸收均较好,在十二指肠与结肠的吸收速率明显高于回肠与空肠,其吸收有可能受到外排转运蛋白的影响.
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非布索坦和别嘌呤醇对痛风患者血清肌酐影响的对比研究
目的 观察非布索坦和别嘌呤醇对痛风患者血清肌酐的影响.方法 将45例痛风患者分为非布索坦40 mg组、非布索坦80mg组和别嘌呤醇组,观察治疗后三组患者的血清肌酐及血尿酸水平.结果 非布索坦、别嘌呤醇均可降低痛风高尿酸血症患者的血尿酸水平和血清肌酐水平,非布索坦40 mg组患者效果与别嘌醇组相似;非布索坦80 mg组明显优于别嘌醇组及非布索坦40 mg组.结论 非布索坦、别嘌呤醇均可降低痛风伴高尿酸血症患者的血尿酸水平,但较大剂量的非布索坦较别嘌呤醇降尿酸活性作用更强,且有更明显的降低患者血清肌酐的作用,大剂量非布索坦与别嘌呤醇相比更能改善痛风患者的肾功能.
