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大脑皮质发育障碍患者磁共振波谱分析
目的 应用氢质子磁共振波谱(1H-MRS)探讨不同类型皮质发育障碍患者的脑代谢异常改变.方法 收集诊断明确的大脑皮质发育障碍伴有癫痫发作患者20例,对照组25名健康受试者.所有受试者均进行多体素二维1H-MRS扫描.测量不同类型皮质发育障碍患者病灶区、病灶毗邻区、远离病灶区皮质NAA/Cr值,并与对照组相应区域皮质NAA/Cr值进行比较.结果 局灶性皮质发育不良患者病灶区、病灶毗邻区较对照组NAA/Cr值显著降低(P<0.01);灰质异位病灶区和病灶毗邻区与对照组NAA/Cr值之间差异无统计学意义(P>0.05);脑裂畸形病灶区较对照组NAA/Cr值降低(P<0.05),病灶毗邻区与对照组NAA/Cr值之间差异无统计学意义(P>0.05);三种类型皮质发育障碍远离病灶区与对照组NAA/Cr值之间差异无统计学意义(P>0.05).结论 应用多体素二维1H-MRS能够区分不同类型皮质发育障碍脑代谢特点,从分子代谢水平为大脑DCDs的诊断提供了一种新的途径.
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皮质发育障碍的遗传学发病机制
大脑皮质发育经过了神经前体细胞的增殖、神经母细胞(成神经细胞)的迁移和神经母细胞的分化3个阶段,每个阶段的发育异常均可导致特征性的皮质发育障碍,其临床表现为发育延迟、精神发育迟缓和癫(癎).
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儿童难治性癫痫的外科治疗
目的 分析儿童难治性癫痫的病因、外科手术的适应证和预后.方法 回顾性分析采用外科手术治疗342例儿童癫痫的经验.结果 皮质发育障碍是本组儿童难治性癫痫的重要病因,占18.4%.药物难治性癫痫综合征占13.5%.术后疗效Engel Ⅰ级158例,Ⅱ级76例,Ⅲ级61例,Ⅳ级47例.平均智商(1Q)从术前的69.2分提高到79.8分.术前显示智力低下者术后亦有明显改善.结论 早期外科干预能有效地控制癫痫发作、改善智力损害,智力低下不应是外科治疗的禁忌证.同时,正确认识儿童难治性癫痫的病凶和病理埘儿童癫痫的外科治疗具有重要作用.
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Fas在DCDs模型鼠神经元凋亡中的作用初探
目的 探讨皮质发育障碍(Disorderofcortical developments,DCDs)模型鼠海马神经元凋亡可能的细胞转导机制.方法 利用卡莫司汀(BCNU)诱导建立SD大鼠皮质发育障碍动物模型,在出生后0天(A0)、15天(A15)、30天(A30)、45天(A45)和60天(A60)时,采用TUNEL检测海马区神经元凋亡指数,免疫组化法对模型鼠和正常鼠检测海马区Fas分子的表达,并结合图像分析系统进行结果分析.结果 针对SD大鼠皮质发育障碍的动物模型已成功建立；将其与对照组进行比较,TUNEL结果:A0模型鼠组,海马区神经元凋亡无明显变化；而A15、A30、A45、A60模型组,其神经元凋亡有统计学差异(P＜0.05),显逐步加重趋势.免疫组化检测结果显示:随存活时间延长,模型组海马神经元Fas表达逐渐增强,其值较对照组增高,具有显著统计学意义(P＜0.05).结论 皮质发育障碍模型鼠海马区存在显著的神经元凋亡,Fas可能参与了其凋亡过程中的信号传导.
关键词： 皮质发育障碍 细胞凋亡 Fas(APO-1或CD95) -
皮质发育障碍模型的建立及其致癎敏感性的研究
目的:建立皮质发育障碍模型,探讨皮质发育障碍模型的致癎敏感性.方法:在SD大鼠孕17 d腹腔注入1,3-二氯乙烯-亚硝基脲(BCNU)制作皮质发育障碍模型;Nissl染色观察P60 d仔鼠病理变化;选取P60 d雄性仔鼠,腹腔注射氯化锂-毛果芸香碱,分别比较两组大鼠癫癎发生的潜伏期、持续状态时间和死亡率.结果:同龄仔鼠脑组织湿重实验组比对照组显著减轻(P＜0.01);Nissl染色显示皮质变薄、皮质层次紊乱、海马区域异位细胞异常聚集;有皮质发育障碍的仔鼠注射氯化锂-毛果芸香碱后,癫癎发生的潜伏期显著缩短(P＜0.01),癫癎持续状态时间延长(P＜0.01),死亡率显著升高(P＜0.05).结论:BCNU致皮质发育障碍模型具有癫癎易感性.
关键词： 1 3-二氯乙烯-亚硝基脲 皮质发育障碍 氯化锂-毛果芸香碱 癫癎易感性 -
托吡酯对皮质发育障碍所致难治性癫痫的临床疗效
目的 观察托吡酯对皮质发育障碍(DCDs)所致难治性癫痫(IE)的疗效.方法 对MRI确诊的100例DCDs致IE病人给予托吡酯(100～200 mg·d-1)单药治疗,与基线发作频率比较疗效.结果 100例中37例完全停止发作,33例发作频率减少≥75%,20例发作频率减少≥50%,托吡酯治疗DCDs致IE的总有效率90%,无明显不良反应.结论 托吡酯是治疗DCDs致IE的一种安全、有效药物.
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白细胞介素-6与皮质发育障碍痫性放电相关性的研究现状
皮质发育障碍（ malformations of cortical development ， MCD）是一类神经发育不良疾病的总称，根据流行病学调查，局灶性皮质发育不良（ focal cortical dysplasia ，FCD）和结节性硬化（ tuberous sclerosis complexes ， TSC ）是常见的伴发药物难治性癫痫的两类MCDs，具有相同的病理学特征，也是研究MCD 致痫机制常用的疾病模型［1］。皮质发育障碍是难治性癫痫的重要病因之一。研究发现， MCD病灶中的异构神经元具有典型的过度兴奋性，甚至可自发产生痫样放电活动［2-3］。大量研究资料表明，异构神经元的数量、分布、分子表型等特点与癫痫发作频率、难治性程度之间存在密切的联系［4-5］。近来的研究发现［6-7］，促炎性细胞因子可能与癫痫的发生、发展过程密切相关，癫痫发作可能会启动炎性信号通路［8-9］而白细胞介素-6（ interleukin-6，IL-6）是主要的促炎性细胞因子之一，广泛参与中枢神经系统（ central nervous system ，CNS）内的免疫调节，可直接或间接影响神经元的分化、发育与功能［10-12］。相关研究发现，自发痫性放电特性的异构神经元可能是MCD内IL-6的重要来源，异构神经元分泌至MCD 中的 IL-6具有诱导神经元兴奋或者诱导胶质细胞分泌的作用。为了进一步了解IL-6与MCD痫性放电相关性的研究现状，现对IL-6与MCD内痫性放电目前国内外相关研究作以下综述。
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皮质发育障碍及其致痫机制的研究
皮质发育障碍(MCD)是药物难治性癫痫的重要病因之一.外科手术是处理此类癫痫的主要手段,但疗效尚不够满意.目前国内外已有较多MCD的临床研究.但相应的基础研究则显得较为缺乏,MCD的形成机制和致痫尚不清楚.目前的研究多集中在对手术切除标本的回顾性研究,缺乏稳定的可靠的动物模型.对MCD的进一步深入研究将为临床治疗提供新的思路.
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Shh信号通路在大脑皮质发育畸形发生发展中的作用机制研究进展
皮质发育畸形(MCD)主要包括局灶性皮质发育障碍、前脑无裂畸形(HPE)、室周异位症(PH)、小头畸形(MCPH)、巨脑回畸形、无脑回畸形等.Sonic hedgehog(Shh)是著名的HPE致病基因,可抑制患儿腹侧神经管的发育,导致中枢神经系统及颜面畸形.PH的发病与细丝蛋白A、二磷酸腺苷基化因子鸟嘌呤核苷酸交换因子2及多聚谷氨酰胺结合蛋白1等基因突变有关,可导致Shh信号通路传导异常,导致神经异位结节的产生.MCPH基因SIL/STIL与Shh信号通路密切相关.Shh突变及其下游效应器的突变可导致Feingold综合征,Shh信号缺失可导致胚胎期腹侧端脑发育紊乱.Jouber综合征相关致病基因的突变与Shh信号异常传导相关联,Shh信号缺失终导致神经管背部和闭合缺陷、脑畸形、后肢畸形等脑发育异常.
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生长抑素受体1在皮质发育障碍大鼠海马的异常表达
目的 通过研究生长抑素受体1(sstr-1)在皮质发育障碍模型大鼠海马区中的表达,探讨皮质发育障碍模型大鼠海马形态改变的发生机制及致癫机制.方法 制作皮质发育障碍大鼠模型,选取P60 d仔鼠,利用免疫组化、Western Blot 检测sstr-1在皮质发育障碍模型大鼠海马区的变化.结果 与正常对照组比较,sstr-I在皮质发育障碍模型大鼠海马区水平表达与正常对照组相比明显降低(0.59±0.15 vs 1.02±0.14,P＜0.052).结论 sstr-1在皮质发育障碍大鼠模型海马神经元的迁移紊乱及致癫机制中具有重要作用.
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皮质发育障碍的功能磁共振成像研究进展
皮质发育障碍(disorders of cortical development,DCDs)是难治性癫痫和发育迟滞重要病因之一.近年来功能磁共振成像(fMRI)作为一种新型无损伤技术,为研究DCDs提供了一个新的途径.本文对功能磁共振的原理、DCDs致病灶的功能定位、DCDs的外科治疗等方面进行综述.
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皮质发育障碍大鼠海马神经元的体视学方法定量研究
目的 用体视学方法计数比较X射线制作的大脑皮质发育障碍(DCDs)模型大鼠海马神经元数量变化和测量海马体积变化.方法 选择2月龄正常SD大鼠和DCDs模型鼠各5只,取脑后石蜡包埋、连续冠状切片.根据均匀系统随机抽样原则,从含海马结构的切片中随机抽取一组切片,组织化学染色,在体视学设备下计数大鼠海马CA1、CA3和DG区的神经元数目和测量海马体积.结果 正常大鼠单侧海马CA1、CA3和DG区的神经元的数目分别是(8.35×104±1.44×104)、(8.23×104±1.60×104)和( 1.43×105±2.24× 104),DCDs模型大鼠单侧海马CA1、CA3和DG区的神经元的数目分别是(3.70×104±1.96×104)、(3.57×104±1.47×104)和(6.86×104±4.85×104)；正常大鼠和DCDs模型鼠单侧海马的体积分别是(14.18--1.52)mm3和(8.49±3.41)mm3.DCDs大鼠海马结构各亚区的神经元数量和海马体积均较正常鼠明显减小(P＜0.05).结论 X射线制作的DCDs模型鼠海马CA1、CA3和DG的神经元数目和海马体积都较正常大鼠减少.
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皮质发育障碍模型鼠脑皮质形态学和致痫机制研究
目的:观察皮质发育障碍(DCDs)大鼠脑皮质形态学及海马苔藓纤维发芽的情况,探讨其与癫痫发生的关系.方法:建立DCDs动物模型,观察其行为、EEG改变,采用HE染色、Nissl染色和Timm's硫化银组织化学染色,肉眼和光镜下观察大鼠脑皮质形态变化,评估海马苔藓纤维发芽情况,各组数据取苔藓纤维发芽评分,采用非参数秩和Kruskal-Wallis H检验,组间两两比较用Nemenyi法.结果:①正常对照组和母鼠组大鼠无抽搐发作,F1代组少数自发性癫痫发作,大多表现活动增多、兴奋躁动、搔抓和"洗脸样活动"频繁.②大多数皮层电极EEG示小波幅节律为主,无典型的尖波、棘波、尖慢波、棘慢综合波发放.③F1代鼠脑皮质结构紊乱,双侧海马CA3区均有苔藓纤维发芽(P＜0.05),而正常对照组和假手术组脑结构未见异常.结论:脑皮质和海马的结构异常及海马CA3区苔藓纤维发芽可能是DCDs导致癫痫发生的重要机制.
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新皮质神经元移行障碍发病机理的研究进展
神经元移行障碍(neuron migration disorder,NMD)是皮质发育障碍(disorder of cortical developments DCDs)的一种类型,表现为在大脑的不适当位置出现单个或多处神经元和神经胶质细胞形成的灰质块,常出现在脑室周嗣、深部白质、皮质下白质和软脑膜.其表面的大脑皮质可正常或者表现为细胞层次或细胞结构的紊乱.临床表现主要为难治性癫痫、智力障碍和精神发育迟缓[1].
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TRPV1在FCDⅠ型和Ⅱa型难治性癫痫中的表达
目的 研究儿童局灶性皮质发育不良Ⅰ型(focal cortical dysplasia type Ⅰ,FCDI)和Ⅱa型(FCDⅡa)所致的难治性癫痫病灶中瞬时感受器电位辣椒素受体1型(transient receptor potential vanilloid receptor 1,TRPV1)的表达,探讨其在FCD所致难治性癫痫发生机制中的作用.方法 选取20例儿童FCDⅠ型、FCDⅡa型难治性癫痫患者临床手术切除的皮层致痫灶标本,进行FCD病理分型后与对照组(8例尸检来源的正常皮层标本)作比较,利用RT-PCR、Western Blot等技术检测FCD Ⅰ型和FCDⅡa型致痫灶中TRPV1的mRNA、蛋白水平的表达情况,并进一步利用免疫组织化学(IHC)研究TRPV1的细胞定位.结果 在FCDⅠ型、FCDⅡa型致痫灶皮层中,RT-PCR与Western blot结果显示,TRPV1在mRNA、蛋白水平均较对照组明显升高(P＜0.05).IHC结果显示,在正常皮层中TRPV1在神经元和胶质样细胞上都有表达,而在FCD致痫灶中与癫痫发作程度密切相关的“柱形结构”和异型神经元上免疫染色强度明显高于正常皮层.结论 FCDⅠ型、FCDⅡa型难治性癫痫患者致痫灶皮层中TRPV1的表达增高,提示其可能与FCD所致难治性癫痫密切相关.
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胚胎发育不良性神经上皮肿瘤的致痫灶处理
目的 探讨胚胎发育不良性神经上皮肿瘤(DNT)伴药物难治性癫痫患者的外科手术治疗方法.方法 回顾性分析了第三军医大学新桥医院神经外科采用外科手术治疗14例此类患者的经验.术前和术中均进行致痫灶定位,术中在切除肿瘤的同时一并处理肿瘤外致痫灶.结果 14例患者肿瘤均得到全切,未行放疗和化疗,无肿瘤复发及恶性转化.11例患者癫痫发作得到完全控制(Engel Ⅰ级),2例患者稀少发作(Engel Ⅱ级),1例患者术后仍有频繁癫痫发作,再次手术切除肿瘤周围致痫灶后癫痫得到完全控制.结论 DNT应当按照皮质发育障碍来处理,除切除肿瘤外,积极处理肿瘤外致痫灶可获得较佳的癫痫控制结果.
关键词： 胚胎发育不良性神经上皮肿瘤 难治件癫痫 外科手术 皮质发育障碍 -
甲基氧化偶氮甲醇诱导皮质发育障碍动物模型的研究
目的 建立经甲基氧化偶氮甲醇(MAM)诱导的新型皮质发育障碍(MCD)大鼠模型,研究其病变程度与鼠龄的关系、癫痫易感性及发作对病理形态的影响. 方法 妊娠的SD大鼠按照随机数字表法分为MAM组与对照组,MAM组在妊娠的第15天给予二次腹腔注射MAM(15mg/kg)建立MCD模型,对照组注射生理盐水;观察子鼠行为并检测脑电图.琉瑾-吉姆萨染色、NeuN免疫荧光染色动态观察病理形态.采用匹鲁卡品诱发实验研究癫痫易感性及发作对病理形态的影响. 结果 与对照组相比,MAM组子鼠反应迟钝,活动量减少,癫痫易感性增高.病理及免疫荧光染色示MAM组子鼠皮质变薄、层状结构紊乱,皮质和海马内存在团块状增殖结节、异位神经元和胞体较大的异形神经元;上述病理改变因鼠龄不同而存在差异,呈现鼠龄越长病理改变越明显的趋势.与单纯MAM组比较,经历匹鲁卡品诱导癫痫发作后的MAM组子鼠皮质发育异常加重. 结论 二次腹腔注射MAM可建立MCD模型,其病理特征与MCD患者极为相似,且病变程度与鼠龄有关;联合匹鲁卡品诱导癫痫发作后其病变程度加重,是建立MCD癫痫模型的较佳方法.
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局灶性皮质发育障碍致痫的蛋白质组学研究
目的 寻找皮质发育障碍致痫的疾病相关差异蛋白,以期寻找抗癫痫治疗的新靶点,同时寻找早期十预脑皮质发育障碍新的手段.方法 利用液氮损伤诱导皮质发育障碍,应用比较蛋白质组学方法研究致痫组和对照组皮质蛋白表达图谱差异,并对发现的差异蛋白质进行分析和鉴定.结果皮质发育障碍致痫组筛选到103个差异表达蛋白质斑点,其中64个在致痫组表达上调,39个在致痈组表达下调.有12个蛋白质终鉴定确认,分别是lissencephaly-lprotein (LIS-1)、synaptotagmin Ⅳ、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、热休克蛋白70(HSP70)、生长相关蛋白-43(GAP-43)、neuronal enolase、tubulin beta chain、谷氨酰胺合成酶、神经元胞浆蛋白、电压依赖性阴离子通道1(VDAC1)、丙酮酸激酶(PK)、neurofilament light polypeptide.结论 12个差异蛋白鉴定有利于进一步研究皮质发育障碍与癫痫关系,该结果也为运用蛋白质组学方法寻找皮质发育障碍致痫治疗新靶点提供了实验数据.
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皮质发育障碍病灶内的神经干细胞和祖细胞
在中枢神经系统内,成年个体神经干细胞主要位于脑室下区(subventricular zone,SVZ)和海马结构的齿状回[1].近年来在成年个体皮质发育障碍(malformation of cortical development,MCD)病灶内发现具有神经干细胞和祖细胞样属性的细胞,这些细胞表达干细胞的标志物如巢蛋白、CD133,具有自我更新能力,在MCD所致癫痫的发病机制中发挥重要作用[2].本文将围绕MCD病灶内的神经干细胞和祖细胞进行综述.
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外伤后继发ⅡA型局灶性皮质发育障碍一例报道
皮质发育障碍(cortical dysplasia,CD)是药物难治性癫痫重要的病因[1].局灶性皮质发育异常(focal cortical dysplasia,FCD)是常见的CD,在癫痫外科手术切除标本中,FCD的发生比例为20%～53%[1].
