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结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的研究进展
结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤(ENKTCL)是一种较为少见的非霍奇金淋巴瘤,大多分布于亚洲及南美地区,其发病与EB病毒的感染密切相关,由于其侵袭性高,极易产生耐药性而疗效差,目前对这一种淋巴瘤尚无明确的治疗策略.现就ENKTCL的临床表现、病理诊断以及目前各种治疗方法的新研究进展作一综述.
关键词： 淋巴瘤 结外NK/T细胞 鼻型NK/T细胞淋巴瘤 -
鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤患者血清潜伏膜蛋白1/EB病毒核抗原1检测的临床意义
目的 检测鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤(ENKL)患者血清EB病毒核抗原1(EBNA1)、潜伏膜蛋白1(LMP1),探讨其与ENKL的关系.方法 选取首都医科大学北京同仁医院2010年8月到2013年8月新诊断ENKL患者36例、健康对照者20例,以EBNA1、LMP1为目的基因,采用实时定量PCR方法分别检测ENKL患者治疗前后和健康对照者外周血EBNA1、LMP1.结果 治疗前,ENKL患者血清EBNA1中位数为1.9×104(0 ～ 11.0×104)拷贝/μl,健康对照组为8.0(0 ～43.8)拷贝/μl;ENKL患者LMP1中位数为3.9 ×103(118.3 ～24.0×103)拷贝/μl,健康对照组为3.3(0～33.3)拷贝/μl.治疗前ENKL患者EBNA1、LMP1均显著高于健康对照组(P均＜0.01).治疗后,ENKL患者血清EBNA1中位数为1.0×103(0 ～2.0×103)拷贝/μl,LMP1为300.8(0 ～825.7)拷贝/μl,两者较治疗前均显著降低(P＜0.05).治疗有效患者的治疗后EBNA1、LMP1中位数均低于治疗无效的患者(P＜0.05).治疗前ENKL患者EBNA1、LMP1与血清乳酸脱氢酶水平呈正相关(r=0.364、0.546,P=0.040、0.012).EBNA1、LMP1低于临界值(EBNA1:1.3×104拷贝/μl; LMP1:3.0×103拷贝/μl)患者的2年总生存率和无进展生存率优于EBNA1、LMP1高于临界值者,但差异无统计学意义(P均＞0.05).结论 (1)检测ENKL患者血清EBNA1和LMP1对评判治疗效果具有一定价值;(2)ENKL患者血清EBNA1、LMP1可反映肿瘤负荷.
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鼻腔自然杀伤/T细胞淋巴瘤患者临床病理分析
目的 探讨鼻腔自然杀伤(NK)/T细胞淋巴瘤患者的临床病理特点、鉴别诊断及生物学特征.方法 收集扬州大学附属医院病理科2007年9月至2017年7月17例鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者,总结其临床症状,观察病理形态改变及免疫表型,并结合文献分析.结果 鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者临床症状起病隐匿,常因鼻塞、流涕、涕中带血等症状就诊.病理检查有明显的坏死和不同程度的炎症背景,炎症背景中可见异型的肿瘤性淋巴细胞,核呈不规则扭曲样或折叠样,核仁不明显,核分裂象可见,肿瘤细胞以血管为中心生长,可浸润和破坏血管,在上述的背景中可见形态正常的淋巴细胞、浆细胞及组织细胞等.肿瘤细胞表达CD3、CD43、CD56、TIA-1、粒酶B、穿孔素等标志物,EB病毒原位杂交阳性.结论 鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者少见,临床呈高度侵袭性,复发率高,预后不良,容易误诊,需要借助免疫组织化学鉴别诊断.治疗以放、化疗为主.
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培门冬酶治疗结外NK/T细胞淋巴瘤的治疗效果及不良反应分析
目的 研究培门冬酶治疗结外NK/T细胞淋巴瘤的疗效以及安全性,为临床用药提供依据.方法 从2008年1月至2013年6月来我院就诊的结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)患者中选择符合研究条件的患者30例,并将其随机分为实验组和对照组,每组患者各15例.实验组患者接受培门冬酶联合吉西他滨、奥沙利铂、地塞米松治疗;对照组患者接受左旋门冬酰胺酶联合吉西他滨、奥沙利铂、地塞米松治疗.同时对实验组和对照组均结合相同手段的放疗,比较两组患者的治疗有效率及不良反应的发生率.结果 30例患者的总有效率为90％ (27/30).对照组的有效率为86.7％ (13/15),实验组的有效率为93.3％ (14/15),差异无统计学意义(x2=0.549,P=0.432).对照组患者3～4度消化道反应、高血糖、过敏反应的发生率均高于实验组(P＜0.05).结论 培门冬酶治疗结外NK/T细胞淋巴瘤的临床效果较好,且不良反应发生率比较低,在临床上有较高的应用价值.
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非上呼吸消化道原发NK/T细胞淋巴瘤患者的临床特征及生存分析
目的 了解非上呼吸消化道原发NK/T细胞淋巴瘤(NUAT-NKTCL)患者的临床特征及生存情况.方法 收集44例NUAT-NKTCL患者的临床资料,对其临床特征、疗效及生存进行相关性分析.结果 44例患者中男31例,女13例,中位年龄39(15～ 82)岁,Ⅲ/Ⅳ期者27例(61.4％).就诊时主要症状为皮肤肿物(21/44)、腹痛(11/44)、睾丸肿大(3/44)及间断咳嗽(2/44)等.存在B症状者28例(63.6％),ECOG评分≥2分者12例(27.3％),IPI评分≥3分者18例(40.9％),LDH升高者占48.8％(21/43).全组患者均接受化疗为主的治疗,中位随访13.5(0.3～ 1210)个月,共有32例患者死亡,中位生存时间为16个月,1年总生存率为54.1％.按照一线治疗方案分组:CHOP或CHOPE方案治疗组26例,完全缓解(CR)5例(19.2％),其中有19例患者接受左旋门冬酰胺酶(L-ASP)为主的挽救化疗,9例(47.7％)获CR,中位随访时间为11个月,中位生存时间为13个月 ;L-ASP为主的方案一线治疗组18例,CR 10例(55.6％),中位随访时间为15个月,中位生存时间为16个月.后者较前者CR率提高(P=0.015),但两组患者总生存时间差异无统计学意义(P=0.774)结论 NUAT-NKTCL侵袭性强,患者起病时分期晚.与传统方案比较采用L-ASP为主的方案可提高NUAT-NKTCL患者的疗效,但其长期生存与上呼吸消化道原发患者相比仍不理想,需要探索更为有效的治疗策略.
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早期鼻自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤治疗进展
结外自然杀伤细胞(NK)/T细胞淋巴瘤(ENKL)是一种少见的起源于NK细胞的非霍奇金淋巴瘤,具有独特的地域分布.ENKL病理特征为血管破坏和组织坏死,侵袭性高,因其极易产生耐药性而导致治疗效果差,患者预后差,生存时间短,至今尚未建立标准治疗方案.70%～80%的ENKL诊断之初为Ⅰ～Ⅱ期,且多位于鼻腔,习惯上称为早期鼻NK/T细胞淋巴瘤.在早期鼻NK/T淋巴瘤的治疗中,放疗占主导地位;近年来放化疗联合应用于早期鼻NK/T淋巴瘤的研究报道颇多,自体或同种异基因造血干细胞移植及新型靶向药物也正在研究中.
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培门冬酶治疗结外NK/T细胞淋巴瘤的疗效及安全性分析
目的：探讨培门冬酶治疗结外NK/T细胞淋巴瘤的疗效及安全性。方法选择2012年1月-2013年9月中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院淋巴瘤血液内科收治的结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）患者28例，按治疗药物的不同将患者分成左旋门冬酰胺酶组（13例）和培门冬酶组（15例）。左旋门冬酰胺酶组接受左旋门冬酰胺酶联合吉西他滨、奥沙利铂、地塞米松治疗，培门冬酶组接受培门冬酶联合吉西他滨、奥沙利铂、地塞米松治疗，同时两组均结合放疗。比较两组治疗有效率及不良反应发生率。结果28例患者的总有效率为89.3％（25/28）。左旋门冬酰胺酶组有效率为84.6％（11/13），培门冬酶组有效率为93.3％（14/15），差异无统计学意义（χ2＝0.553，P＝0.457）。左旋门冬酰胺酶组患者3~4度消化道反应、高血糖（空腹血糖＞7.0 mmol/L）、过敏反应的发生率均高于培门冬酶组（P＜0.05）。结论培门冬酶对结外NK/T细胞淋巴瘤的近期治疗效果较好，且较左旋门冬酰胺酶不良反应发生率低，安全性高，为临床治疗提供了有益参考。
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99例结外NK/T细胞淋巴瘤预后分析
背景与目的:结外NK/T细胞淋巴瘤的临床及预后存在明显的异质性,以早期病变为主,常见原发灶局部外侵,早期患者放疗为主要治疗手段.本研究旨在分析早期结外NK/T细胞淋巴瘤患者的临床特征、治疗方案、生存预后及可能影响预后的相关因素.方法:收集河北医科大学第四医院2010年1月—2015年12月病理证实的早期NK/T细胞淋巴瘤患者99例,发病平均年龄45.5岁(6~76岁),男女发病比例2.1∶1;56.6%患者伴有B症状;单纯放疗7例,单纯化疗29例,放化综合治疗63例;中位放疗剂量52 Gy(34~60 Gy),含左旋门冬酰胺酶或培门冬酶化疗患者73例,不含19例,中位化疗周期为6个(1~12个).结果:全组患者中位生存时间59.9个月,中位局控时间73.5个月.全组患者1、2和5年总生存率分别为76.8%、68.8%和61.4%;1、2和5年局控率分别为84.5%、81.6%和78.3%;1、2和5年无远处失败生存率分别为83.4%、83.4%和76.8%.单纯放疗或放化疗与单纯化疗比较,5年总生存率为66.0%和47.3%(χ2=4.782,P=0.029),5年局控率为85.8%和58.7%(χ2=5.949,P=0.015).不伴原发肿瘤侵犯(primary tumor invasion,PTI)患者与伴有PTI患者比较,5年总生存率为71.5%和55.5%(χ2=4.950,P=0.026);5年局控率为81.5%和72.0%(χ2=0.983,P=0.321).全组近期疗效评价达CR者62例(62.6%),治疗有效率83.8%,疾病控制率85.8%.评价CR患者与非CR患者5年生存率为84.1%和27.6%(χ2=31.566,P=0.000);5年局控率为92.2%和52.4%(χ2=18.417,P=0.000).结论:早期结外NK/T细胞淋巴瘤患者单放或放化综合治疗比单纯化疗疗效好,与生存有关的独立预后因素有Ann Arbor分期和乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH),与局控有关的独立预后因素仅有LDH.
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结外鼻型NK/T 细胞淋巴瘤
对1 例结外鼻型NK/T 细胞淋巴瘤临床表现、组织病理、免疫组化、EB 病毒(Epstein Barr virus,EBV)原位杂交及基因重排进行分析.面部、四肢多发性红斑、结节及溃疡,组织病理呈血管炎改变,而免疫组化表达CD2(+)、CD3(+)、CD5(部分+)、CD7(部分+)、CD43(+)、CD4(+)、CD8(-)、CD56(+)、颗粒酶B(GrB)(+)、T 细胞胞内抗原(TIA)-1(+)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)(-)、CD20(-)、细胞特异性活化蛋白(PAX)-5(-)、Ki-67(LI 约60%),EBV 原位杂交阳性,骨髓穿刺未见异常,未检测到T 细胞抗原受体(TCR)克隆性基因重排,鼻咽部未受累.诊断:结外鼻型NK/T 细胞淋巴瘤.结外鼻型NK/T 细胞淋巴瘤恶性程度高,病情发展迅速,对化疗不敏感,预后差.诊断有赖于临床表现结合组织病理、免疫表型检测、EBV 原位杂交技术以及基因重排等.
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结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的内科治疗
结外鼻型自然杀伤(NK)/T细胞淋巴瘤是一种高度侵袭性非霍奇金淋巴瘤,因发病率低,缺乏大样本前瞻性随机对照研究,仍未确定标准一线化疗方案.因多药耐药基因1高表达,对蒽环类药物为主的常规化疗抗拒.近年来出现一些有效率较高的方案,含左旋门冬酰胺酶或吉西他滨的方案近期有效率高,可作为首选方案,而靶向治疗、免疫调节治疗和造血干细胞移植仍在探索之中.
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培门冬酶在Ⅰ～Ⅱ期鼻腔 NK／T 细胞淋巴瘤患者化疗序贯放疗中的应用
目的：观察培门冬酶（PEG-ASP）联合 CHOP 方案化疗并序贯放疗治疗Ⅰ～Ⅱ期鼻腔 NK／T 细胞淋巴瘤的疗效。方法选择鼻腔 NK／T 细胞淋巴瘤患者114例，随机分为观察组和对照组各57例。两组均先行 CHOP 方案化疗3个疗程，21 d 为1个疗程；然后行受累野放疗，每周5次，持续5～6周；继续行 CHOP 方案化疗3个疗程。观察组每个化疗疗程的第1、12天肌内注射 PEG-ASP，对照组每个化疗疗程的第1～10天静脉滴注左旋门酰胺酶（L-ASP）。治疗后评价近期疗效，记录化疗不良反应；随访3年，评价生存情况及生存时间。结果观察组总有效率为94．7％，高于对照组的78．9％（P ＜0．05）。化疗期间，观察组过敏反应、胃肠道反应及转氨酶升高等发生率均低于对照组（P 均＜0．05）。观察组1、3年生存率分别为100％、93．0％，生存时间（27．4±5．2）个月；对照组分别为86．0％、75．4％、（20．7±6．8）个月；两组比较，P 均＜0．05。结论 PEG-ASP 联合 CHOP 方案化疗并序贯放疗治疗Ⅰ～Ⅱ期鼻腔 NK／T 细胞淋巴瘤安全有效。
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PTEN/PI3K/AKT/mTOR信号通路在结外NK/T细胞淋巴瘤中的表达及临床意义
目的 探讨PTEN/PI3K/AKT/mTOR信号通路在鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤(ENKTCL-N)中的发病机制.方法 通过免疫组织化学EnVision法检测PTEN、p-AKT、p-4EBP1、p-mTOR在51例ENKTCL-N及20例反应性增生淋巴结患者中的表达.收集患者临床资料,回顾性分析其临床特征、疗效及预后,采用Kaplan-Meier法进行生存分析.结果 PTEN在EN-KTCL-N患者中的阳性率低于反应性增生淋巴结患者,p-AKT、p-4EBP1的阳性率高于反应性增生淋巴结患者,差异均有统计学意义(P＜0.05);p-mTOR在ENKTCL-N患者中的阳性率高于反应性增生淋巴结患者,但差异无统计学意义(P＞0.05).PTEN阳性患者生存率高于PTEN阴性者,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 PTEN/PI3K/AKT/mTOR信号通路在ENKTCL-N中存在异常激活,可能与其发病机制相关;PTEN阳性患者预后可能较佳.
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结外鼻型自然杀伤/T细胞淋巴瘤发病机制的研究进展
结外鼻型自然杀伤/T细胞淋巴瘤(ENKTL)为非霍奇金淋巴瘤(NHL)的少见亚型,具有侵袭性高、进展快,患者生存期短等特点.ENKTL的发病机制目前尚未完全阐明,可能与EB病毒(EBV)感染,以及遗传学异常相关.近年来,以左旋门冬酰胺酶为主的非蒽环类药物化疗方案提高了ENKTL患者的临床疗效,但是其总体预后仍不佳,尤其是晚期及复发/难治性ENKTL患者.为了更好地制定有效的治疗策略,改善ENKTL患者的预后,提出新的治疗思路是非常有必要的,而这主要依赖于对ENKTL发病机制的深入了解.因此,笔者拟就ENKTL发病机制的研究进展进行综述.
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结外鼻型自然杀伤/T细胞淋巴瘤发病机制的研究进展
结外鼻型自然杀伤/T细胞淋巴瘤(ENKTCL)是一种有高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤(NHL),具有特殊的流行病学特征,目前其发病机制尚未明确,治疗上仍面临诸多挑战.近年,有较多研究报道指出,EB病毒(EBV)感染在ENKTCL的发生、发展中发挥着关键作用,并且与患者的预后和生存密切相关.除此之外,ENKTCL的发生也与某些相关基因的异常、信号通路的异常活化、肿瘤微环境相关.本文针对ENKTCL发病机制的新进展进行综述.
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结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的治疗进展
结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤(ENTNK/TCL)属于1种侵袭性淋巴瘤中,其病情进展迅速,预后差.迄今,该病的治疗方案尚未统一.对于早期(ⅠE/ⅡE) ENTNK/TCL患者,单纯放疗或放、化疗联合治疗方案均可选择,而对于晚期(ⅢE/ⅣE)、复发和难治型ENTNK/TCL患者,联合化疗则为主要的治疗方案.近年,许多研究机构尝试采用造血干细胞移植(HSCT)治疗ENTNK/TCL,但其疗效有待于更多的临床研究结果进一步证实.现就目前ENTNK/TCL的各种治疗方法的研究进展综述如下.
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结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤117例临床病理分析
目的 分析结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤(NKTL)的临床病理特点,探讨其与疾病预后的关系,为临床个体化治疗提供依据.方法 回顾117例确诊为NKTL患者的病理临床资料.病理诊断均采用常规组织学、免疫组织化学、T细胞重排和原位杂交方法检测EB病毒(EBV)编码小RNA(EBER).EBV DNA拷贝数检测采用PCR方法.所有患者经过国际预后指数(IPI)和Ki-67等指标临床评估后均采用化疗和放疗联合治疗.随访患者并对临床指标与2年总生存(0S)率和无进展生存(PFS)率的关系进行单因素分析.结果 免疫组织化学结果提示各指标阳性率:CD3为90.6％,CD56为94.0％,CD45RD为92.9％,TIA为97.9％,Granzyme B为97.7％,EBER为100.0％.117例患者中位年龄为43.2岁(14～77岁),原发鼻者95例(81.2％),Ki-67平均值为(48.3±2.6)％；原发非鼻者22例(18.8％),包括原发咽喉、舌、扁桃体、淋巴结、皮肤、肝、肠、中枢神经系统和睾丸.与原发鼻的NKTL患者相比,原发肝和肠者Ki-67值较高,且Ki-67值大于80％的NKTL患者均在1年内死亡.Ki-67值为60％～80％的45例2年OS率为60.0％,与Ki-67值为30％～60％的33例OS率(86.3％)和Ki-67值小于30％的8例OS率(100.0％)分别相比,差异均有统计学意义(P=0.047、0.011).Ki-67值为60％～80％者2年PFS率为36.0％,与Ki-67值为30％～60％者PFS率(57.5％)相比,差异无统计学意义(P=0.07),与Ki-67值小于30％者PFS率(78.0％)相比,差异有统计学意义(P=0.02).CD56阴性的8例CD3表达阳性,TCR重排均为阳性,提示为T细胞来源,原发部位均为鼻部,无全身症状,2年OS率和PFS率分别为100.0％和70.0％,高于CD56阳性患者,差异均有统计学意义(P=0.03、0.02).13例检测了EBV DNA拷贝数,5例高于正常值者OS率为60.0％,余8例OS率为100.0％.结论 除了IPI外,NKTL原发部位和病理特征,尤其是Ki-67、CD56、EBER和EBV DNA拷贝数与其临床预后的关系不容忽视,也是NKTL预后判断的独立因素.
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以左旋门冬酰胺酶为基础的方案治疗结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤36例
目的 观察以左旋门冬酰胺酶( L-ASP)为基础的方案治疗结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤(ENKTL)的近期疗效、远期生存和不良反应.方法 2008年2月至2011年9月,采用以L-ASP为基础的方案治疗ENKTL 36例.20例Ⅰ、Ⅱ期患者采用VLD方案联合放化疗,16例Ⅲ、Ⅳ期患者行改良SMILE方案化疗,其中4例化疗后接受序贯受累野放疗.结果 36例患者中35例可评价疗效,完全缓解(CR)率为54.3％(19/35),总有效率为68.6％(24/35).中位随访13.5个月(3～31个月),全部患者1年总生存率为82％,1年无疾病进展生存率为65％.近期疗效评价有效的患者1年生存率(93％)和无疾病进展生存率(80％)均优于对治疗无应答的患者(35％、33％),差异有统计学意义(x2=13.909,P=0.000；x2=8.216,P=0.004).主要不良反应为骨髓抑制,无化疗相关性死亡.结论 以L-ASP为基础的方案治疗ENKTL显示了较好的疗效,且耐受性好.L-ASP用于一线治疗ENKTL的大型前瞻性临床试验值得开展和深入研究.
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EB病毒潜伏膜蛋白1基因多态性与NK/T细胞淋巴瘤的相关性
目的:探讨EB病毒(EBV)潜伏膜蛋白1(LMPl)基因变异与山东地区结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤(ENKTL)的相关性.方法:采用巢式PCR和DNA测序检测山东地区EBV阳性ENKTL组织(47例)和健康成年人咽漱液(70例)中LMP1全长序列,与EBV标准株及相关序列进行比对,绘制系统进化树,根据其特征性突变对基因变异进行分类,比较LMP1各变异类型在ENKTL和健康人群中分布的差异.结果:117例标本完成测序,共发现3种主要变异类型:China 1、China 2和Med-,其在ENKTL中的检出率分别为85.1％、8.5％和4.3％,在健康人群中的检出率分别为65.7％、5.7％和21.4％,另有1例(2.1％)ENKTL和5例(7.2％)健康人群为不同亚型的重组病毒株,LMP1亚型在2种人群中的分布差异具有统计学意义(P=0.022).LMPlN端hoI位点缺失变异即XhoI(-)和C端30 bp缺失即del-LMP1在ENKTL中的检出率(95.7％和85.1％)高于健康人群(74.3％和67.1％),差异均有统计学意义(P=0.003和P=0.029).结论:山东地区ENKTL中MP1以China 1亚型、XhoI(-)和del-LMP1为主,带有3种变异型的EBV毒株可能与ENKTL的发生相关.
