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中医药对肿瘤免疫抑制微环境的调控作用及分子机制研究
中医药是我国肿瘤治疗的重要手段之一，其治疗肿瘤的主要优势在于改善机体的内环境，重塑肿瘤相关微环境。该作用特点与近年来现代医学对肿瘤的治疗研究以肿瘤微环境为治疗新靶标的研究策略不谋而合。本文介绍了肿瘤免疫抑制微环境的形成和作用，并从重塑肿瘤微环境免疫抑制细胞和增强肿瘤免疫应答两方面介绍了中医药对肿瘤免疫微环境的调控作用及其分子机制，揭示了中医药调节肿瘤免疫微环境的双向性和多靶点机制，为中医药抗肿瘤和临床实践提供新的理论依据。
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肿瘤微环境的脾虚本质探讨
肿瘤是当今世界面临的严重的公共卫生问题.肿瘤的免疫编辑理论补充、更新了肿瘤细胞中心论观点.肿瘤微环境促进了肿瘤从免疫相持到免疫逃逸的演变过程,慢性炎症和免疫抑制是其核心特征.多种肿瘤脾虚模型和病例均可见到慢性炎症和免疫抑制,脾虚因而可能是肿瘤微环境的核心病机.健脾中药能 有效治疗肿瘤并改善肿瘤微环境相关细胞和分子功能,具有逆转肿瘤免疫逃逸的潜能,应用健脾中药通过调控肿瘤微环境抗癌可能是中医肿瘤防治新思路.
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基于肿瘤免疫编辑理论探讨扶正抗癌法在肺癌治疗中的应用
肿瘤免疫编辑理论包括免疫清除、免疫均衡和免疫逃逸三个阶段,该理论阐述了肿瘤与机体免疫系统之间的关系.扶正抗癌法是中医治疗肿瘤的重要法则之一,基于肿瘤免疫编辑理论,临床在肿瘤早、中、晚期不同阶段运用扶正抗癌法的权重亦不相同.在肺癌治疗中,根据患者个体差异灵活运用扶正抗癌法调节机体免疫平衡,旨在使肿瘤细胞重新被识别清除或进入免疫均衡期,以达到抑制肺癌复发、转移目的.
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肿瘤细胞侵袭研究进展
肿瘤细胞侵袭和转移是癌医学和癌生物学重要的难题,癌症主要因其肿瘤细胞的侵袭和转移而成为致命的疾病,虽然侵袭和转移的机制仍不清楚,但肿瘤细胞侵袭一直是研究热点,本文就近年来对肿瘤细胞侵袭研究的新进展进行综述,以期为寻找治疗肿瘤的新方案提供参考.
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肿瘤的免疫编辑与自然选择
近年来，肿瘤的进展被视为一种微观的生态进化过程。新生肿瘤的形成，除了需克服突变细胞间的互相竞争以争夺空间和资源，互相合作以完成迁徙、形成转移灶，还需逃避免疫系统的监视［1］。这一系列过程遵循着类似达尔文进化论中的自然选择。本文着重从自然选择的角度，对肿瘤的免疫编辑（ cancer im-munoediting）研究现状作一综述。
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肿瘤免疫治疗的研究进展
通过肿瘤免疫编辑，发生DNA损伤的细胞可逃脱机体的免疫监视作用，进而形成肿瘤。随着肿瘤免疫学及生物技术等相关学科的快速发展，肿瘤免疫治疗方面的研究已取得一些重大的突破。近年来，通过激活抗原提呈细胞、效应T细胞，清除免疫抑制细胞，以及肿瘤疫苗和过继细胞治疗等免疫治疗方法，可有效提高免疫系统对肿瘤细胞的杀伤能力，控制肿瘤的免疫逃逸，以达到清除肿瘤细胞的目的。这些方法在临床上有广泛的应用，并已成为肿瘤综合治疗的重要措施之一。
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肿瘤免疫编辑理论与树突状细胞个体化治疗肿瘤策略的思考
利用树突状细胞瘤苗提高机体免疫系统对肿瘤的特异杀伤能力,已成为肿瘤免疫治疗中的研究热点.根据肿瘤免疫编辑理论,肿瘤免疫可分为清除、平衡和逃逸3个阶段.应用该理论阐述应用树突状细胞个体化治疗肿瘤的策略具有重要意义.
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从自然选择学说看肿瘤免疫
当今人类生存的环境发生了变化,肿瘤的发病率和病死率也越来越高,肿瘤细胞面对强大的免疫系统生存下来,说明肿瘤生存能力增强已经适应了其生存环境,这是环境对肿瘤细胞自然选择的结果.自然选择学说始终贯穿于肿瘤免疫学的免疫监视理论和免疫编辑学说之中,从自然选择的角度看肿瘤免疫学,将为肿瘤治疗策略开创一条新路.
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肿瘤免疫中的细胞凋亡
在肿瘤免疫编辑的三个阶段:清除、平衡和逃逸,细胞凋亡发挥重要作用.清除阶段,免疫细胞通过诱导肿瘤细胞凋亡发挥免疫清除作用;平衡阶段,在免疫选择作用下,肿瘤细胞凋亡促进肿瘤恶性演进;选选阶段,肿瘤细胞凋亡耐受性增强,进而反向促使免疫细胞凋亡,削弱肌体免疫力,产生免疫耐受.
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NK细胞与K562细胞之间相互免疫编辑作用及其对 NK细胞杀伤活性的影响
目的:探讨NK细胞与K562细胞混合培养前、后其杀伤活性的变化及分子机制.方法:流式细胞仪检测NK细胞与K562细胞混合培养前、后细胞表面相应分子的变化,LDH释放法测定效靶比20∶1时NK细胞对K562细胞的杀伤活性.结果:相互编辑前,K562细胞表面MICA/MICB的表达率为(79.90±0.87)%,NK细胞表面NKG2D、KIR2DL1和KIR3DL1的表达率分别为(98.27±0.67)%、(45.70±1.22)%和(35.60±1.35)%.相互编辑后,K562细胞表面MICA/MICB和NK细胞表面NKG2D的表达率分别为(35.56±1.01)和(34.67±3.88)%,均明显低于编辑前(P=0.000);NK细胞表面KIR2DL1和KIR3DL1的表达率分别为(47.20±1.08)%和(34.03±1.20)%,与编辑前比较差异均无显著性(P＞0.05).效靶比20∶1时,NK细胞对编辑后的K562细胞的杀伤活性为(24.07±0.58)%,编辑后的NK细胞对K562细胞的杀伤活性为(16.95±2.00)%,均明显低于编辑前NK细胞对K562细胞的杀伤活性[(54.03±3.46)%](P=0.000).结论:NK细胞与K562细胞持续性接触后,双方发生了相互免疫编辑作用;NK细胞的杀伤活性下降,其分子机制是细胞表面相应的配受体发生了变化.
关键词： K562细胞 杀伤细胞 天然 NKG2D MHC Ⅰ类链相关分子 免疫编辑 -
颗粒酶系统在免疫编辑中的作用初探
在颗粒酶杀伤体系中,快速、高效的引发靶细胞死亡是由多个颗粒酶介导实现的.笔者就颗粒酶发挥作用的机制,探讨其在免疫编辑中的核心作用.细胞毒性T细胞(CTL)和自然杀伤(NK)细胞识别并杀死病毒感染或恶性转化细胞通过两个主要途径:①CTL使用其细胞表面的肿瘤坏死因子超家族(TNF)的配体结合靶细胞表达的相应受体使其死亡;②CTL / NK细胞还可以使用细胞毒颗粒胞外分泌途径,通过细胞介导的颗粒胞吐进入靶细胞,其中起重要作用的时膜裂解蛋白穿孔素,能促进颗粒酶发挥细胞毒作用,以快速,高效的促进细胞凋亡[1].
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肿瘤免疫编辑研究进展
在肿瘤发生发展的过程中,机体免疫系统与肿瘤细胞相互作用,相互编辑.免疫系统的监视作用可清除肿瘤或抑制肿瘤的发生发展,同时免疫系统又可对肿瘤细胞进行重塑,使肿瘤发生免疫逃逸.而肿瘤可诱发机体抗肿瘤的固有及获得性免疫应答,同时也可改变免疫系统的抗肿瘤效应.了解肿瘤免疫编辑的相关研究进展可以为肿瘤防治提供参考.
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肺癌“正虚伏毒”病机的生物学基础(一)——基于免疫紊乱之肺癌“正虚”探要
在继承国医大师刘嘉湘“扶正治癌”学术思想基础上,融合现代肿瘤学进展进行中医肿瘤发病理论创新,提出“正虚伏毒”为肺癌发病和转移核心病机的观点.认为正气虚衰是肺癌发病、进展的根本因素,从免疫衰老、免疫编辑、神经-内分泌-免疫网络功能紊乱等角度系统揭示肺癌“正虚”的本质,以期加深对肺癌发病的中医学认识,进而为中医药综合防治肺癌提供依据,并为其他恶性肿瘤的防治提供借鉴.
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HLA-G与肿瘤免疫编辑
肿瘤细胞具有逃避免疫系统识别和攻击的能力,这种能力是在肿瘤细胞与免疫系统相互作用的过程中形成的.Schreiber和Dunn等2002年首次提出肿瘤免疫编辑学说,包括免疫清除、免疫平衡和免疫逃逸三个阶段.HLA-G属于非经典HLAI类分子,因其在肿瘤细胞的异位表达及其能对宿主抗肿瘤免疫产生广泛抑制作用,参与肿瘤免疫编辑的各个阶段而受到关注.本文就HLA-G的基因和分子结构、HLA-G产生免疫抑制作用的可能机制及HLA-G在肿瘤细胞免疫编辑过程中的作用作一综述.
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肿瘤免疫编辑
肿瘤细胞具有逃避免疫系统识别和攻击的能力,而这种能力正是肿瘤细胞与免疫系统相互作用的过程中所形成的.传统的肿瘤免疫监视学说已不能完全涵盖这一概念,因此Schreiber和Dunn等于2002年首次提出了肿瘤免疫编辑学说.肿瘤免疫编辑包括免疫监视和免疫逃逸.它反映了免疫系统具有抵抗肿瘤的保护性功能,同时又对肿瘤具有塑型作用,即对肿瘤细胞实施免疫选择压力,使弱免疫原性肿瘤细胞得以逃逸并进一步生长.肿瘤免疫编辑学说的提出不仅具有重要的理论意义,同时对肿瘤的免疫治疗也具有指导作用.
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肿瘤的免疫监视和免疫编辑
免疫系统和肿瘤的相互作用中,免疫系统发挥了双重作用.机体的免疫监视作用能抑制非病毒源性肿瘤的发展,同时部分肿瘤在发展过程中经历了免疫系统的重塑,其免疫表型发生改变从而利于其进展.因此,把机体的免疫监视理论作用完善为"免疫编辑".本篇将对肿瘤免疫编辑的三个过程:清除、平衡和逃逸进行概述,藉此为肿瘤的攻克提供有效的免疫治疗策略.
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围术期因素与肿瘤免疫
早在19世纪初,德国免疫学家Paul Ehrlich作出了机体的免疫系统可能影响肿瘤发生发展的猜测.随着人们对免疫系统认识的不断深入,以及对肿瘤抗原的发现,1967年Burnet提出了"免疫监视"(cancer immune surveillance)学说,认为机体免疫系统能识别并清除突变细胞,使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除,从而防止肿瘤的发生,保持机体内环境的稳定.Dunn等[1]在2002年提出的"肿瘤免疫编辑学说"(cancer immunoediting)修正了免疫监视学说,认为肿瘤是由不同肿瘤细胞组成的不均匀的混合物,而免疫系统则具有双重作用.在肿瘤发生、发展的过程中,免疫系统与肿瘤细胞间的相互作用可以产生不同的结果,它既可以清除肿瘤细胞,抑制肿瘤生长,又可以通过对肿瘤细胞的塑形作用,选择适应宿主免疫活性的肿瘤细胞,从而有利于肿瘤细胞逃避机体免疫系统的攻击.
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IL-2、IL-15增强免疫编辑后NK细胞NKG2D的表达及其对鼻咽癌CNE2细胞的杀伤活性
3.56)%、(40.18±2.94)%,IL-2再培养组、IL-15再培养组明显提高编辑后NK细胞对CNE2细胞的杀伤活性(P＜0.01),IL-15的作用强于IL-2.结论:高剂量IL-2、IL-15可以上调免疫编辑后NK细胞表面NKG2D的表达,恢复编辑后NK细胞对鼻咽癌细胞CNE2的杀伤活性,IL-15的作用强于IL-2.
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自然杀伤细胞与肿瘤细胞之间的免疫编辑
自然杀伤细胞(nature killer cell,NK)是机体天然免疫的主要承担者,NK细胞表面表达的抑制性杀伤细胞免疫球蛋白样受体(inhibitory killer cell immunoglobulin-like receptor,KIR)和活化性受体NKG2D是调节NK细胞杀伤活性的主要受体.NK细胞通过其细胞表面的活化性受体和肿瘤细胞表面的相应配体结合,激活NK细胞的杀伤活性.NK细胞在杀伤肿瘤细胞的同时和肿瘤细胞之间发生了相互免疫编辑作用,结果导致肿瘤细胞表面NKG2D配体表达的降低或者肿瘤细胞表面NKG2D配体以可溶性的形式释放到外周血中与NK细胞结合;NK细胞受肿瘤细胞的编辑作用导致其细胞表面NKG2D受体表达的下降,抑制性杀伤细胞免疫球蛋白样受体表达增强,使得NK细胞的抗肿瘤效应减弱.在认识NK细胞和肿瘤细胞相互编辑过程和相关的分子机制基础上,采取措施阻断NK细胞的抑制性信号通路或增强活化性信号通路是提高NK细胞抗肿瘤效应的主要手段.
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干扰素-γ在肿瘤免疫编辑过程中的作用
免疫系统不仅具有抑制、杀伤肿瘤细胞的保护性功能,同时对肿瘤细胞亦有"塑形作用",使其获得弱的免疫原性而逃逸.干扰素-γ在肿瘤免疫编辑过程中发挥关键作用,但不同阶段其作用机制各不相同.
