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基于MMPs/TIMPs及Th1/Th2探讨六味补气胶囊改善COPD大鼠肺功能的机制
目的：基于MMPs/TIMPs及Th1/Th2探讨六味补气胶囊改善慢性阻塞性肺疾病（COPD）肺功能的机制。方法：将75只大鼠随机分均为正常组、模型组、六味补气组、金水宝组、脾氨肽组。除正常组外，其余大鼠均采用烟熏加脂多糖气管滴入方法建立COPD模型。模型成功第28天给药，连续给药30天。观察各组大鼠肺组织形态学、肺功能、白介素-4（IL-4）、γ干扰素（IFN-γ）、基质金属蛋白酶（MMP-9）及MMPs抑制剂1（TIMP-1）变化。结果：与正常组比较，模型组肺组织损伤、肺功能明显降低，炎性因子IL-1β、IFN-γ、Th1/Th2明显升高（P<0.05或P<0.01），抑炎因子IL-4、IL-35明显降低（P<0.05或P<0.01）；肺组织MMP-9基因和蛋白表达明显升高（P<0.05或P<0.01），TIMP-1基因和蛋白表达明显降低（P<0.05或P<0.01）。药物治疗后，与模型组比较，六味补气组IFN-γ、Th1/Th2明显降低（P<0.05或P<0.01），MMP-9基因及蛋白表达明显降低（P<0.05或P<0.01），TIMP-1表达明显升高（P<0.05或P<0.01）；与金水宝组、脾氨肽组比较，六味补气组肺功能、TIMP-1基因蛋白表达升高，MMP-9、Th1/Th2表达明显降低（P<0.05）。结论：六味补气胶囊通过上调IL-4、TIMP-1，下调IFN-γ、Th1/Th2、MMP-9表达，降低炎性反应，改善COPD肺功能。
关键词： 慢性阻塞性肺疾病 肺功能 六味补气胶囊 MMPs/TIMPs Th1/Th2 -
六味补气胶囊对COPD肺气虚证模型STAT4,STAT6蛋白表达影响
目的:观察六味补气胶囊对慢性阻塞性肺疾病(COPD)肺气虚证模型大鼠细胞信号转导转录因子(STAT)4,STAT6蛋白表达影响及机制.方法:将大鼠随机分为正常组、模型组、六味补气胶囊高剂量组(六高组)、六味补气胶囊低剂量组(六低组)、金水宝胶囊组(中药对照)、脾氨肽组(西药对照),每组12只.除正常组外,其余大鼠采用烟熏加脂多糖(LPS)气管滴入方法建立COPD肺气虚证大鼠模型,模型复制成功第28天给药,各组给药剂量为:正常组、模型组:生理盐水0.09 g·kg-1;六高组:六味补气胶囊0.16 g·kg-1;六低组:六味补气胶囊0.04 g·kg-1;金水宝组:金水宝49.5 mg· kg-1,脾氨肽组:灌服脾氨肽0.033 mg·kg-1,1次/d,连续给药14 d.观察各组大鼠肺组织STAT4,STAT6蛋白表达变化.结果:与正常组比较,STAT4蛋白在COPD肺气虚证大鼠肺组织中表达的阳性面积增加、平均光密度增强(P＜0.01),而STAT6蛋白表达的阳性面积减小、平均光密度降低(P＜0.01);经六味补气胶囊等药治疗后,较之模型组,各治疗组STAT4的表达面积减小、强度减弱,STAT6的表达面积扩大(P＜0.05),各治疗组之间无明显差异.结论:六味补气胶囊可抑制COPD肺气虚证大鼠肺组织中STAT4蛋白表达,促进STAT6蛋白的表达.
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六味补气胶囊对COPD肺气虚证大鼠JAK/STAT通路、MMPs/TIMP的影响
目的:基于JAK/STAT通路及基质金属蛋白酶(MMPs)系统探讨六味补气胶囊改善慢性阻塞性肺疾病(COPD)肺气虚证的机制.方法:将75只大鼠随机分为正常对照组、模型对照组、六味补气组、金水宝组、脾氨肽组,每组15只.除正常对照组外,其余大鼠均采用烟熏加脂多糖气管滴入方法建立COPD肺气虚证模型.模型成功第28天给药,正常对照组、模型对照组予0.9％氯化钠溶液(0.09g·kg-1·d-1),六味补气组予六味补气胶囊(0.35g·kg-1·d-1),金水宝组予金水宝胶囊(0.495g·kg-1·d-1),脾氨肽组予脾氨肽(0.33mg·kg-1·d-1),1次/d,连续给药30d.观察各组大鼠肺组织形态学、肺功能、细胞因子、JAK/STAT通路、MMP-9及MMPs抑制剂1(TIMP1)变化.结果:与正常对照组比较,模型对照组肺组织损伤、肺功能降低,炎性因子白介素(IL)-1β、γ干扰素(IFN-γ)、IL-6升高(P＜0.01),抑炎因子IL-4、IL-10降低(P＜0.01);肺组织JAK1、STAT3、p-STAT3及MMP-9基因和蛋白表达升高,TIMP1基因和蛋白表达降低(P＜0.05,P＜0.01).药物治疗后,与模型对照组比较,六味补气组IFN-γ、IL-6减少,JAK1、p-STAT3、MMP-9基因及蛋白表达降低,TIMP1表达升高(P＜0.05,P＜0.01);与金水宝组、脾氨肽组比较,六味补气组在提高COPD大鼠肺功能、降低JAK1、STAT3、p-STAT3及提高TIMP1基因蛋白表达方面优于两组(P＜0.05,P＜0.01).结论:六味补气胶囊通过上调TIMP1,下调JAK1、STAT3、p-STAT3、MMP-9表达,降低炎性反应,改善COPD肺气虚证肺功能及症状体征.
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慢性阻塞性肺疾病稳定期肺气虚证及其中药干预的血浆代谢组学研究
目的 运用代谢组学方法研究慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)稳定期肺气虚证及其中药干预的血浆代谢组学特征,探索其可能存在的生物标记物.方法 选择40例COPD稳定期肺气虚证患者(肺气虚证组),给予六味补气胶囊进行干预,并设健康对照组(37名).分别对健康对照组及肺气虚证组药物干预前后进行肺功能检查；采用高效液相色谱-二极质谱联用仪检测血浆代谢物,利用主成分分析(principal component analysis,PCA)和偏小二乘法(partial least squares,PLS)对数据进行统计分析,比较两组血浆代谢组学原始谱图和数据.进行两组全谱氨基酸代谢组学检测.结果 与健康对照组比较,肺气虚证组治疗前肺功能明显下降(P＜0.05),治疗30天后仍低于健康对照组(P＜0.05).肺气虚证组治疗前的代谢谱与健康对照组明显不同,但治疗后有向健康对照组回归的趋势.发现15种COPD肺气虚证可能的疾病标记物.两组氨基酸代谢各有特点.结论 运用血浆代谢组学方法可以发现COPD稳定期肺气虚证患者存在代谢谱和氨基酸代谢改变,并发现其潜在的疾病标记物.对COPD稳定期肺气虚证患者进行中医药干预,其代谢谱和氨基酸代谢具有积极的变化.
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六味补气胶囊对COPD模型大鼠JAK/STAT通路及炎性反应的影响及相关机制研究
目的：探讨六味补气胶囊对 COPD 模型大鼠 JAK/ STAT 通路及炎性反应的影响及相关的分子机制。方法体外构建大鼠 COPD 模型，45只大鼠随机分为3组，对照组，模型组和实验组，每组15只。对照组只灌胃处理等量0.9%氯化钠溶液。模型组利用香烟暴露法制作大鼠 COPD 模型，灌胃处理等量0.9%氯化钠溶液。实验组在造模成功后采用六味补气胶囊对 COPD 模型大鼠进行灌胃治疗2周。利用 Western blot 法检测 JAK2/ p - JAK2和 STAT3/ p -STAT3的蛋白表达，利用 ELISA 法检测炎症因子肿瘤坏死因子α（TNF -α）、白细胞介素1β（IL -1β）、IL -6和干扰素γ（IFN -γ）水平，以及化学定量法检测基质金属蛋白酶（MMP）-9、MMP -12水平。结果 Western blot 结果显示，与对照组比较，模型组大鼠 JAK2/ p - JAK2和 STAT3/ p - STAT3的蛋白表达显著提高，与模型组比较，六味补气胶囊显著抑制 COPD 模型大鼠 JAK2/ p - JAK2和 STAT3/ p - STAT3的蛋白表达（ P <0.05）；ELISA 结果显示，与对照组比较，模型组大鼠 TNF -α、IL -1β、IL -6以及 IFN -γ 水平显著提高，六味补气胶囊显著下调 COPD 模型大鼠 TNF -α、IL -1β、IL-6以及 IFN -γ 水平（ P <0.05）；化学定量法检测结果显示，与对照组比较，模型大鼠 MMP -9、MMP -12水平显著提高，而六味补气胶囊显著下调 COPD 模型大鼠 MMP -9、MMP -12水平（ P <0.05）。结论六味补气胶囊能显著抑制COPD 大鼠炎症反应，其分子机制可能与抑制 JAK/ STAT 通路相关。
关键词： 大鼠 慢性阻塞性肺疾病 六味补气胶囊 JAK/STAT 通路 炎性反应 -
慢性阻塞性肺疾病稳定期肺气虚证及其中药干预的尿液代谢组学研究
目的 运用代谢组学方法研究慢性阻塞性肺疾病(COPD)稳定期肺气虚证及其中药干预的尿液代谢组学特征,探索其可能存在的生物标记物.方法 选择40例COPD稳定期肺气虚证患者(肺气虚证组),给予六味补气胶囊进行干预,并设健康对照组37例.分别对健康对照组及肺气虚证组药物干预前后进行肺功能检查；采用高效液相色谱-二级质谱联用仪检测尿液代谢物,利用主成分分析(PCA)和偏小二乘法(PLS)对数据进行统计分析,比较2组尿液代谢组学原始谱图和数据.结果 与健康对照组比较,肺气虚证组治疗前肺功能明显下降(P＜0.05),治疗30 d后仍低于健康对照组.肺气虚证组治疗前的代谢谱与健康对照组明显不同,但治疗后有向健康对照组回归的趋势.发现13种COPD肺气虚证可能的疾病标记物.结论 运用尿液代谢组学方法可以发现COPD稳定期肺气虚证患者存在代谢谱改变,并发现其潜在的疾病标记物.对COPD稳定期肺气虚证患者进行中医药干预,其代谢谱具有积极的变化.
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六味补气胶囊对COPD肺气虚证模型大鼠树突状细胞的影响
目的 观察六味补气胶囊等制剂对慢性阻塞性肺疾病(COPD)肺气虚证模型大鼠肺组织中树突状细胞(DC)表达水平影响.方法 采用烟熏加LPS气管滴入方法建立COPD肺气虚证实验动物模型,观察经六味补气胶囊治疗后,各组肺组织DC表达水平变化.结果 与正常组比较,模型组大鼠肺组织内DC表达的阳性面积增加、平均光密度增强(P＜0.01);与模型组比较,各治疗组DC阳性面积减小(P＜0.01,P＜0.05)、平均光密度不同程度降低,各治疗组之间未见有统计学差异.结论 COPD肺气虚证模型大鼠肺组织DC表达增加,六味补气胶囊可使这种增加减少.
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六味补气胶囊对慢性阻塞性肺疾病患者CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞、辅助性T细胞的影响
目的：观察六味补气胶囊对慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞（Treg）、辅助性T细胞（Th）的影响。方法选择2012年1月至2013年5月安徽中医药大学第一附属医院收住的COPD患者80例，按随机原则分为中药试验组和西药对照组，每组40例；另选取本院科研志愿者40例为健康对照组。中药试验组和西药对照组患者入院后均给予常规西医综合治疗，中药试验组在常规治疗基础上加服六味补气胶囊，每次3粒（0.4 g/粒），每日2次；西药对照组在常规治疗基础上加服硝苯地平，每次10 mg，每日3次，两组均30 d为1个疗程。对两组COPD患者治疗前后进行BODE〔体质量指数（B）、气流阻塞程度（O）、呼吸困难（D）及运动能力（E）〕评分、呼吸困难评分；采用肺功能仪观察患者肺功能变化；采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清γ-干扰素（IFN-γ）、白细胞介素（IL-4、IL-17）、Th1/Th2的变化；采用流式细胞术检测外周血Treg的表达。结果与健康对照组比较，COPD组患者肺功能参数、IL-4、CD4+CD25+Treg、CD4+CD25+Foxp3+Treg均升高，呼吸困难评分、BODE评分、IFN-γ、Th1/Th2、IL-17均明显降低（P＜0.05或P＜0.01）；与本组治疗前比较，两组治疗后肺功能参数第1秒用力呼气容积（FEV1）、FEV1占用力肺活量的百分比（FEV1/FVC）、IL-4、CD4+CD25+Treg、CD4+CD25+Foxp3+Treg均升高，呼吸困难评分、BODE评分、IFN-γ、Th1/Th2、IL-17均降低（P＜0.05或P＜0.01）。西药对照组治疗后大呼气流量（PEF）降低，中药试验组升高。中药试验组和西药对照组治疗后FEV1/FVC〔（78.12±14.96）%比（67.52±10.39）%〕、BODE评分（分：1.07±0.72比1.77±0.74）、IL-17（μg/L：40.80±8.97比48.22±6.51）、Th1/Th2（1.05±0.23比1.42±0.21）、CD4+CD25+Foxp3+Treg〔（6.61±2.26）%比（5.25±2.03）%〕比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）。结论六味补气胶囊通过上调COPD患者CD4+CD25+Foxp3+Treg、IL-4表达，下调IFN-γ、IL-17表达，纠正Th1/Th2平衡，改善COPD症状。
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六味补气胶囊在肺气虚型慢性阻塞性肺病稳定期治疗中的临床疗效
目的:观察六味补气胶囊对慢性阻塞性肺病(COPD)稳定期患者生活质量及肺功能的影响,以期为此类疾病的治疗提供参考.方法:分析2015年1月-2016年7月在本院接受就诊的COPD稳定期患者的临床资料.依据治疗药物的不同,将患者分为观察组(六味补气胶囊+常规治疗)及对照组(常规治疗).治疗前后对两组患者行圣乔治呼吸疾病问卷(SGRQ)评分,对患者的生活质量进行评价,同时检测肺功能及外周血炎性因子水平.结果:本研究共纳入观察组38例,对照组38例.两组患者在治疗后呼吸症状、活动受限、疾病影响、生活质量评分均比治疗前显著降低,差异具有统计学意义(P＜0.05);并且治疗后观察组在各方面均低于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05).治疗后两组患者FVC、FEVI、FEV 1/FVC显著升高,差异具有统计学意义(P＜0.05);组间比较观察组患者肺功能指标改善较为明显,差异具有统计学意义(P＜0.05).两组患者治疗后外周血TNF-α、CRP及IL-6水平均显著降低,差异具有统计学意义(P＜0.05),但观察组患者低于对照组患者,差异具有统计学意义(P＜0.05).结论:六味补气胶囊可明显提高气虚型COPD稳定期患者的生活质量和肺功能,值得临床推广使用.
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六味补气胶囊对肺气虚慢性阻塞性肺疾病大鼠模型肺组织代谢物及代谢特征标志物影响代谢组学随机平行对照研究
[目的]观察六味补气胶囊对肺气虚慢性阻塞性肺疾病大鼠模型肺组织代谢物影响及代谢特征标志物.[方法]使用随机平行对照方法,将56只雄性大鼠喂养40d,称重后使用随机数字表分为三组,空白对照组(24只),模型组(24只),干预组(8只).参照“COPD肺气虚证动物模型”造模法,并复合木瓜蛋白酶雾化吸人法对模型组大鼠造模,造模期60d.灌胃干预.干预组六味补气胶囊(炙黄芪15g,人参、玉竹各10g,益智仁、陈皮各6g,肉桂3g),煎浓汁加水,配制成55％浓度,含生药量1.2g/mL,按1mL/100g体重,灌服2次/d,连续干预30d.观测大鼠肺功能.HPLC-MS/MS检测大鼠肺组织代谢物.[结果]模型检测:造模15d,肺功能、FVC、FEV0.3两组间无明显差异(P＞0.05),FEV0.3/FVC模型组低于对照组(P＜0.01);造模60d,模型组低于对照组(P＜0.01).肺功能检测:FVC、FEV0.3、FEV0.3/FVC模型组低于对照组(P＜0.01),干预组高于模型组(P＜0.01).[结论]组胺、17-羟基亚麻酸、四氢叶酸酰-L-谷氨酰、前列腺素E2、乙烯乙酰氨基乙酸可能肺气虚型COPD大鼠模型疾病标志物-代谢特征.
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六味补气胶囊对肺气虚型慢性阻塞性肺疾病大鼠气道重塑中病理形态和MMP-9、MMP-12表达的影响
目的 探讨六味补气胶囊对肺气虚型慢性阻塞性肺疾病(COPD)大鼠肺组织病理形态学变化和MMP-9、MMP-12表达的影响.方法 采用烟熏加脂多糖(LPS)气管滴入法建立COPD肺气虚证实验动物模型,设预防和治疗两期实验.将60只健康SD大鼠随机分为预防期正常对照组、预防期模型组、预防组、治疗期正常对照组、治疗期模型组、治疗组,每组10只.采用苏木素-伊红(HE)、阿尔辛蓝-过碘酸shicff氏反应(AB-PAS)及Van Gieson苦味酸酸性复红法(V.G)染色观察肺组织的病理形态学改变,半定量图像分析测量支气管黏膜上皮杯状细胞面积占上皮面积百分比、支气管胶原纤维面积与基底膜周长比值,免疫组化SP法检测肺组织MMP-9、MMP-12表达的变化.结果 与正常组比较,预防期模型组和治疗期模型组支气管黏膜上皮内黏液化生明显增多,支气管黏膜上皮杯状细胞面积占上皮面积百分比增大(P＜0.01),胶原纤维增多,胶原纤维面积与基底膜周长比值增大(P＜0.01),MMP-9、MMP-12在肺组织中高表达(P＜0.01);与模型组比较,预防组和治疗组支气管黏膜上皮内黏液化生明显减低,支气管黏膜上皮杯状细胞面积占上皮面积百分比显著降低(P＜0.01),胶原纤维增生不明显或减少,胶原纤维面积与基底膜周长比值降低(P＜0.01或P＜0.05);肺组织中MMP-9、MMP-12表达降低(P＜0.05).结论 六味补气胶囊可抑制支气管黏膜上皮杯状细胞化生,胶原纤维增生,降低肺组织MMP-9、MMP-12表达,对COPD肺气虚证模型大鼠气道重塑有一定的干预作用.
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六味补气胶囊对肺气虚型慢性阻塞性肺疾病稳定期患者生活质量和肺功能的影响
目的 探讨六味补气胶囊对肺气虚型慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)稳定期患者生活质量和肺功能的影响.方法 选择80例COPD稳定期肺气虚证患者,随机分为治疗组和对照组,每组40例.对照组和治疗组均给予常规治疗,治疗组在常规治疗的基础上给予六味补气胶囊口服.在治疗前后采用圣乔治呼吸问卷分别对两组患者的生活质量进行测评,并检测肺功能.结果 治疗后对照组和治疗组分别脱落2、3例.治疗前后两组肺活量和第一秒用力肺活量(forced expiratory volume in one second,FEV1)比较,以及两组治疗后肺活量和FEV1比较,差异均无统计学意义(P＞0.05).治疗后两组圣乔治呼吸问卷3个维度(呼吸症状、活动受限和疾病影响)评分显著低于治疗前(P<0.01),治疗组圣乔治呼吸问卷4个维度(呼吸症状、活动受限、疾病影响和生活质量)的改善明显优于对照组(P<0.01).结论 六味补气胶囊干预肺气虚型COPD稳定期患者,能够减缓患者肺功能下降,提高生活质量.
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薄层扫描法测定六味补气胶囊中黄芪甲苷的含量
目的 用薄层扫描法测定六味补气胶囊中黄芪甲苷的含量.方法 采用硅胶G板,以氯仿-甲醇-水(65:35:10)下层溶液为展开剂,测定波长为510 nm.结果 黄芪甲苷在0.988~4.940 μg范围内线性良好,r＝0.996,平均加样回收率为98.3%,RSD=1.42%.结论 该法准确、简便、重复性好,可用于六味补气胶囊的质量控制.
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六味补气胶囊对肺气虚型COPD稳定期患者生活质量和肺功能的影响
目的:观察六味补气胶囊对肺气虚型慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)稳定期患者生活质量和肺功能的影响.方法:78例肺气虚型COPD稳定期患者按照随机数字表法分为观察组和对照组,每组39例.对照组给予常规治疗,观察组在对照组治疗基础上给予六味补气胶囊治疗.治疗结束后,比较两组治疗前后圣乔治呼吸疾病问卷(Saint George's respiratory questionaire,SGRQ)评分,大肺活量(forced vital eapacity,FVC),第1秒用力肺活量占预计值百分比(forced expiratory volume in first second,FEV1)％,FEV1％/FVC,呼气峰流速值(peak expiratory flow,PEF).结果:治疗组治疗前FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF等肺功能指标与对照组比较,差异无统计学意义(P＞0.05);治疗后治疗组FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF等肺功能指标与对照组比较,差异均有统计学意义(P＜0.05);治疗后两组各项肺功能指标与治疗前比较,差异均有统计学意义(P＜0.05).治疗前SGRQ4个方面的评分在两组间差异无统计学意义(P＞0.05);治疗组治疗后症状、活动、疾病影响、生活质量等评分与对照组比较,差异有统计学意义(P＜0.05);治疗后两组SGRQ 4个方面的评分与治疗前比较,差异均有统计学意义(P＜0.05).结论:六味补气胶囊可以明显改善肺气虚型COPD稳定期患者肺功能,提高生活质量.
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六味补气胶囊对肺气虚型慢性阻塞性肺疾病大鼠肺组织病理形态及热休克蛋白70表达的影响
目的 探讨六味补气胶囊对肺气虚型慢性阻塞性肺疾病(COPD)大鼠肺组织病理形态学和热休克蛋白70(HSP70蛋白)表达的影响.方法 将健康SD大鼠50只随机分为正常对照组、模型组、六味补气胶囊高剂量组、六味补气胶囊低剂量组及脾氨肽组.采用烟熏加脂多糖(LPS)气管滴入法建立COPD肺气虚证实验动物模型,各组灌胃相应的药物或生理盐水.光镜下观察肺组织的病理形态学改变并评分,免疫组化SP法检测肺组织HSP70蛋白的表达.结果 模型组肺组织病理评分各项指标明显高于正常对照组(P＜0.01),六味补气胶囊高剂量组与脾氨肽组肺组织支气管黏膜上皮病变、支气管壁炎细胞浸润2项指标病理评分显著低于模型组(P＜0.05或P＜0.01),六味补气胶囊低剂量组与模型组比较差异无统计意义(P＞0.05).与正常对照组比较,模型组HSP70蛋白在肺组织支气管上皮细胞、肺泡上皮细胞和炎症细胞中高表达(P＜0.01)；六味补气胶囊高剂量组与脾氨肽组HSP70蛋白表达显著低于模型组,2组比较差异有统计意义(P＜0.05)；六味补气胶囊低剂量组HSP70蛋白表达与模型组比较差异无统计意义(P＞0.05).结论 六味补气胶囊能够减轻COPD肺气虚证大鼠肺组织的损伤程度及炎症反应,降低HSP70蛋白的表达.
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六味补气胶囊对慢性阻塞性肺疾病患者CD4+CD25+Foxp3的影响
目的:探讨六味补气胶囊对慢性阻塞性肺疾病患者CD4+CD25+Foxp3的影响.方法:选取2017年1月-2018年1月我院收治的60例慢性阻塞性肺疾病患者,将其分为两组,对照组常规干预基础上联合硝苯地平干预,研究组常规干预基础上联合六味补气胶囊治疗,观察患者CD4+CD25+Foxp3变化.结果:研究组CD4+CD25+Foxp3变化明显优于对照组(P<0.05).结论:慢性阻塞性肺疾病患者的治疗过程中使用六味补气胶囊的效果极为理想,患者CD4+CD25+Foxp3得到明显降低,值得在临床上进一步深入研究.
