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李冬云运用理气活血法治疗骨髓增殖性肿瘤的临床经验
李冬云教授认为,气滞血瘀在骨髓增殖性肿瘤的发生发展中起关键作用,理气活血法为基本治疗原则,并随症加减.真性红细胞增多症治疗以理气活血为主,常用疏肝理气、活血化瘀药物,若瘀血较重,可加用破血行气,甚至具有活血消癥作用的虫类药物;原发性血小板增多症治疗以解郁理气、活血通络为基本法则,按照不同阶段的病情变化,配以清热解毒、化痰祛湿、凉血止血、益气养血等法;原发性骨髓纤维化治疗以理气活血化瘀之法为主,结合相应的临床分期及辨证分型适当配合益气养血、化痰解毒等法.
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骨髓增殖性肿瘤患者并发急性冠脉综合征相关因素分析
目的 通过病例总结,分析骨髓增殖性肿瘤(MPN)患者中急性冠脉综合征(ACS)病例的特征,探讨其相关因素.方法 选择2004年至2014年于北京协和医院住院并确诊MPN的125例患者,收集其人口学资料(年龄,性别)、心血管病危险因素(吸烟、高血压病、高脂血症和糖尿病)等信息,分析ACS病例的基本特征,通过Spearman相关性分析寻找ACS的可能相关因素.结果 共7例ACS病例(发病率为5.6％);ACS组与非ACS组相比,既往冠心病史、血红蛋白(HGB) (P＜0.001)和白细胞(WBC) (P ＜0.05)3个项目存在显著性差异;分析发现ACS与既往冠心病史、WBC计数呈显著正相关(P＜0.01).结论 ACS是MPN人群主要血栓并发症之一;既往冠心病史,外周血白细胞增多可能与MPN人群的ACS相关.
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miRNA在造血调控和骨髓增殖性肿瘤中作用的研究进展
microRNA(miRNA)是一类广泛存在于各种真核生物中大小约为19-25个碱基的单链非编码小分子RNA,miRNA在转录后水平通过促进靶mRNAs的降解或抑制其翻译过程而发挥负调控的作用.已有研究表明,面RNA能参与造血调控,进而与血液系统疾病的发生存在密切的关系.本文就近年来miRNA在血液细胞分化调控中的作用及其与骨髓增殖性肿瘤的发生、发展关系,诸如miRNA与淋巴细胞生成,miRNA与红细胞生成,miRNA与巨核细胞形成,miRNA与粒细胞形成,miRNA与BCL-ABL阳性的骨髓增殖性肿瘤-慢性髓系白血病,miRNA与BCR-ABL阴性的MPN(PV.IMF,ET)等相关研究作一综述.
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骨髓增殖性肿瘤相关基因突变及细胞因子的当前认识
骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasm,MPN)是以一系或多系骨髓细胞异常增殖和扩增为特征的克隆性造血干细胞疾病,其中BCR-ABL阴性MPN包括真性红细胞增多症(polycythemia vera,PV)、原发性血小板增多症(essential thrombocythemia,ET)以及原发性骨髓纤维化(primary myelofibrosis,PMF).因为JAK2、CALR及MPL基因突变的发现,MPN的发病机制得以阐释,并为MPN提供了更为完善的分子学诊断标准.随后,越来越多预后相关的新突变基因得到认识,同时发现细胞因子参与MPN的发生发展过程,这为MPN的诊断、预后分层及新的治疗管理提供了理论依据.本文就MPN相关基因突变与细胞因子在疾病进程中的作用机制及预后特点进行简要的综述.
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HMGB1——血液恶性肿瘤治疗的潜在靶点
HMGBl是一种广泛的DNA结合蛋白,参与维持基因稳定、调节DNA转录和修复.在损伤、感染、化疗等因素作用下,HMGBl还可作为DAMP与RAGE、TLR、CXCL 12等PRR受体结合,通过活化CDC42、MyD88/TRAF6、NF-κB、MAPK和抗细胞凋亡蛋白c-IAP等多种途径,介导炎症反应、血管生成及肿瘤细胞生长转移等,促进肿瘤发生发展,参与T细胞依赖的免疫应答,发挥免疫效应.有研究表明,在血液系统恶性疾病治疗过程中HMGB1可过表达,促进恶性细胞增殖,进而降低疗效;HMGB1与Beclin1、ERK、JNK等蛋白相互作用促进血液恶性肿瘤细胞自噬(外源性HMGB1则直接诱导自噬),参与化疗、放疗抵抗.因此,通过抑制HMGB1表达,促进肿瘤细胞凋亡及增加血液病细胞对化疗药物的敏感性,是治疗血液恶性肿瘤的新策略.本文就HMGB1的基本特征和HMGB1与肿瘤的研究进展进行综述.
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原发性血小板增多症发病机制研究进展
原发性血小板增多症(ET)是费城染色体阴性的骨髓增殖性肿瘤的1种.研究发现,50％-70％的ET患者存在JAK2基因V617F突变,该研究成果成为ET研究的里程碑.近年来,有关ET的发病机制研究,诸如JAK2V617F、MPL、CALR等相关基因突变、ET发病过程中表观遗传学异常、ET骨髓微环境改变及相关因子调控又取得了很多重要进展.本文从以上3个方面对ET发病机制新研究进展作一综述.
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CALR突变在骨髓增殖性肿瘤中的研究进展
BCR-ABL融合基因阴性的慢性骨髓增殖性肿瘤(MPN)在目前尚无诊断的金标准,需要综合骨髓细胞形态学、骨髓病理学、基因突变、流式细胞学、免疫组织化学等多种检测手段予以确诊.JAK2相关突变已可作为真性红细胞增多症(PV)的特异性诊断标准,但JAK2相关突变阴性的MPN尚无特异、敏感的检测指标.CALR突变的发现在一定程度上填补了这项空白.本文就CALR突变的发现、检测手段、与疾病诊断及预后的相关性等内容作一综述.
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JAK2V617F突变在骨髓增殖性肿瘤中的研究进展
骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasms,MPN)是骨髓中一种或多种髓系细胞增殖和外周血中成熟及不成熟细胞计数增加的克隆性造血干/祖细胞疾病.JAK2 V617F突变作为近年MPN研究领域重要的发现,被认为与MPN发病机制密切相关.突变的JAK2失去自我抑制能力,持续活化导致一系列下游信号转导通路失调,终造成恶性细胞过度增殖.目前,关于JAK2V617F突变与MPN临床特征及转归方面的研究及针对JAK2 V617F的靶向治疗已取得一定进展.但是仍存在一些待解决问题,如JAK2V617F突变在MPN发病中的作用及具体机制有待进一步研究；应积极开发针对JAK2的有效靶向药物；突变对于临床诊断及疾病检测的应用也亟待深入研究等.本文从JAK2及JAK2 V617F突变介绍JA K2 V617突变在MPN中的致病机制、突变与临床特征及转归之间的关系和相关靶向治疗的发展等,对新研究进展作一综述.
关键词： 骨髓增殖性肿瘤 JAK2V617F突变 致病机理 临床特征 -
细胞因子在骨髓增殖性肿瘤中的研究进展
骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasms,MPN)是一组以一系或多系成熟的粒细胞、红细胞、巨核细胞或单核细胞扩增为特征的克隆性疾病,起源于造血干细胞水平,经典的BCR-ABL1(一)MPN包括真性红细胞增多症(polycythemia vera,PV)、原发性血小板增多症(ET)和骨髓纤维化(MF).近年来发现细胞因子的异常表达及其活动与MPN是相关的,基因表达谱显示许多与免疫和促炎细胞因子相关的基因在MPN中异常表达.细胞因子在MPN的发病机制中有重要的作用且与临床症状相联系,这或许是MPN病理生理机制探索中的重大发现.本文将对细胞因子在MPN发病机制中的作用,细胞因子与MPN的临床相关性,当前治疗方法与针对细胞因子的新的治疗方法的组合等方面作一综述.
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骨髓增殖性肿瘤与内皮祖细胞
JAK2V617F是骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasms,MPN)特有的癌基因,与MPN的发病、血管并发症高发生率密切相关.近年研究表明,MPN存在血管内皮损伤,因此内皮细胞及内皮祖细胞(endothelial progenitor cells,EPC)在MPN中的作用逐渐被人们认识,并成为研究热点.本文就EPC JAK2V617F基因突变、外周血中EPC计数在MPN发病及其血管并发症中的作用作一简要综述.
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靶向酪氨酸激酶的治疗在骨髓增殖性肿瘤中的应用研究进展
酪氨酸激酶在细胞增殖、分化及生存和凋亡等重要生命活动中起着关键作用,它们的异常与肿瘤的发生密切相关.随着酪氨酸激酶及其信号通路中的组成元件的异常在血液系统恶性疾病中不断被发现,对于酪氨酸激酶抑制剂在血液系统恶性疾病治疗中的应用越来越受关注.慢性髓系白血病治疗因BCR/ABL酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼的出现而有了革命性的进展,但因耐药、耐受性及其他伴有酪氨酸激酶异常的血液系统恶性疾病的需要,它不断研发出许多新型的酪氨酸激酶抑制剂.应用甲磺酸伊马替尼的适应症现在也逐渐被扩大,包括伴有PDGFRA,PDGFRB或FGFR1嗜酸性细胞相关的髓系钟瘤,伴有c-Kit突变的胃间质瘤等.近来,JAK2激酶抑制剂也逐渐进入临床试验用于伴有JAK2 V617F突变的真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化、原发性血小板增多症.本文将时于酪氨酸激酶异常在骨髓增殖性肿瘤的特点,以及靶向酪氨酸激酶治疗的应用做一综述.
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CALR基因突变与JAK2/MPL突变阴性的骨髓增殖性肿瘤的关系
2008年世界卫生组织(WHO)将JAK2 V617F基因突变列为BCR/ABL阴性的骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasms,MPN)特异性的分子诊断标志物,2013年国外两个研究小组同时在新英格兰杂志发表文章应用全基因组测序技术(whole genome shot-gun,WGS)检测到JAK2 V617F-和MPL-的原发性血小板增多症(essential thrombocythaemia,ET)和原发性骨髓纤维化(primary myelofibrosis,PMF)患者中存在高频钙网蛋白(Calreticulin,CALR)突变,因此本文就CALR突变与MPN可能的关系做一综述.
关键词： 骨髓增殖性肿瘤 CALR突变 JAK2V617突变 MPL突变 -
干扰素联合沙利度胺对HEL细胞凋亡及JAK2V617F突变基因表达的影响
目的:观察干扰素(interferon-α2b,IFN-α2b)联合沙利度胺(Thalidomid,THD)对人红白血病细胞株(HEL)增殖、凋亡及JAK2 V617F突变基因表达的影响.方法:分别用IFN-α2b、THD、IFN-α2b联合THD处理HEL细胞24、48、72 h后,用CCK-8(Cell Counting Kit-8)法检测细胞生长抑制率;药物处理48 h后用流式细胞术检测细胞凋亡率,荧光定量PCR检测JAK2 V617F突变基因的表达水平.结果:IFN-α2b联合THD作用24、48 h及72 h比单用IFN-α2b及THD对HEL细胞增殖的抑制作用强,各组间比较差异均有统计学意义(P＜0.05);IFN-α2b与THD联合应用比单用促HEL凋亡作用明显,差异均有统计学意义(P＜0.05);IFN-α2b与THD联合作用于JAK2V617F阳性的HEL细胞,可使JAK2 V617F突变基因表达下降,作用比单用IFN-α2b明显,但差异无统计学意义(P＞0.05),其余各组均有统计学意义(P＜0.05).结论:IFN-α2b联合THD能抑制HEL细胞增殖并诱导凋亡,比单用IFN-α2b作用显著,但对JAK2 V617F突变基因表达与单用IFN-α2b的作用并无差异.
关键词： 干扰素 沙利度胺 骨髓增殖性肿瘤 JAK2V617F突变基因 -
Ph阴性骨髓增殖性肿瘤中ASXL1与CALR突变共存的检测及临床意义
目的:研究原发性血小板增多(ET)和原发性骨髓纤维化(PMF)患者ASXL1与CALR基因突变共存情况,比较其与单基因突变及突变阴性患者部分临床参数间的差异性.方法:采用基因组DNA-PCR扩增产物直接测序法检测263例ET患者及29例PMF患者ASXL1基因12号外显子、CALR基因9号外显子和MPL基因10号外显子突变;采用等位基因特异性PCR检测JAK2 V617F突变情况.结果:292例患者总的突变检出率为72.6％ (212/292),ASXL1、CALR、JAK2 V617F及MPL基因突变发生率分别为5.8％、30.5％、39.0％及2.4％;5.1％ (15/292)的患者同时携带双基因突变,包括ASXL1/CALR(n=11)、ASXL1/JAK2V617F(n=2)、MPL/ CALR(n=1)及ASXL1/MPL(n=1),其中ASXL1/ CALR突变共存发生率明显高于其它突变类型.与单基因CALR及JAK2 V617F突变相比,CALR/A XL1双突变组的ET患者有更高的血小板水平及较低的血红蛋白水平(P＜0.05),但在中位年龄及外周白细胞计数方面无明显差异(P＞0.05);与突变阴性组相比,CALR/A,XL1双突变ET组具有较低的白细胞数及血红蛋白水平,但具有较高的血小板水平,差异均有统计学意义(P＜0.05);在中位年龄方面差异无统计学意义(P＞0.05).结论:ASXL1与CALR突变共存在ET患者中有较高的检出率,与单基因突变及突变阴性组相比,具有较高的血小板水平及较低的血红蛋白水平.
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AKT是骨髓增殖性肿瘤的治疗靶点
目的:研究AKT抑制剂对骨髓增殖性肿瘤(MPN)的治疗效果及其意义.方法:逆转录病毒感染介导MPLW515L过表达,构建MPN细胞模型.蛋白印迹实验检测信号通路的组成型活化.AKT信号通路抑制剂处理细胞并行细胞计数法,应用克隆形成单位试验检测MPN细胞的增殖.Annexin V染色检测细胞凋亡,BrdU法检测细胞周期.应用动物生存实验分析AKT信号通路抑制剂对MPN小鼠模型存活率的影响.结果:MPL W515L过表达可以显著活化PI3K/AKT、JAK/STAT等信号通路.阻滞上述信号通路能够抑制MPN细胞模型的增殖、促进凋亡,其中以PI3K/AKT抑制剂效果显著,并使G1ME细胞处于有丝分裂S期的比例减少、处于G/Go期的比例升高,显示出细胞周期阻滞功能.同时,在MPN病人的血液样本中,阻滞PI3 K/AKT也能够抑制骨髓祖细胞的克隆形成单位,并显著增加动物模型的存活率.结论:AKT是骨髓增殖性肿瘤的治疗靶点.
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BCR-ABL阴性骨髓增殖性肿瘤208例临床分析
目的:分析骨髓增殖性肿瘤(MPN)发病率、血象、遗传基因学、临床表现以及疗效与转归,为日后临床研究中对其发病机制、诊断、治疗、预后判断等提供更多的理论依据.方法:回顾性分析208例BCR-ABL融合基因阴性的MPN患者的临床资料和相关实验室检测结果.结果:208例MPN患者中原发性血小板增多症(ET)患者占48.56％(101/208),真性红细胞增多症(PV)患者占25.96％ (54/208),原发性骨髓纤维化(PMF)患者占25.48％(53/208).MPN临床表现多样,首发表现无特异性,起病缓慢.MPN患者中130例存在JAK2 V617F基因突变,总突变率为62.5％;其中PV组81.5％ (44/54),ET组58.4％(59/101),PMF组50.9％(27/53),PV患者的检出率通常显著高于ET、PMF(P ＜0.05),ET、PMF患者的检出率差异无统计学意义(P＞0.05).在PV组,JAK2 V617F基因阳性组白细胞计数明显增高(P =0.007),血红蛋白、血小板计数差异无统计学意义(P＞0.05);在ET组,JAK2V617F基因阳性患者有较高的白细胞计数(P =0.045)和血红蛋白水平(P =0.045),而血小板计数差异(JP＞0.05)无统计学意义;在PMF患者中,JAK2V617F基因阳性患者有较高的白细胞计数(P=0.04)和血红蛋白水平(P=0.047),而血小板计数差异(P＞0.05)无统计学意义.在MPN患者中发生血管事件常见为缺血性脑血管病.JAK2V617F基因突变与血栓风险度相关(OR=2.222,95％可信区间1.101-4.486).ET、PV患者血管事件发生率的差异无统计学意义(P＞0.05),PV、ET血管事件发生率显著高于PMF(P＜0.05);JAK2V617F基因阳性者可能更易出现疾病的转化.MPN患者经治疗疾病获得控制,但仍需维持治疗.结论:MPN几乎可以发生于任何年龄,但以中老年多见,其临床起病多样,临床表现诸多相似.JAK2V617F基因突变在MPN患者中有很高检出率,与MPN发病密切相关,突变率与疾病类型相关.JAK2 V617F基因突变阳性者较突变阴性者白细胞计数高,但与血红蛋白、血小板计数尚无明确关系.JAK2V617F基因突变阳性者其血栓发生率较高.MPN患者经治疗可以获得较好的疾病控制,但仍需维持治疗,以减少疾病复发,控制并发症,获得长期生存.
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Ion Torrent PGM测序技术在MPN患者临床诊断中的方法学建立
目的:探讨通过自主设计定制的MPN致病相关基因的多重PCR引物试剂盒,使用Ion Torrent PGM第二代测序平台快速和准确地获取MPN患者基因突变信息的可行性和可靠性.方法:收集2015年1月至2015年10月就诊于南方医院血液科,经Sanger测序法检测JAK2V617F+和(或)CALR+、Ph-的10例MPN患者骨髓标本,然后使用Ion Torrent PGM第二代测序复核检测骨髓并对比两种方法结果的一致性.结果:Ion Torrent PGM第二代测序检测JAK2 V617F、CALR和MPL就这3个基因而言,所有样本CALR基因52 bp缺失均未被检测出,其余测序结果与Sanger测序结果完全一致.结论:L on Torrent PGM测序平台检测MPN患者多个基因突变,方法上具有可行性,能满足临床检测需求.本研究方法在1-2d内可完成23个基因突变检测,具有灵敏、特异、快速、高通量及低成本的优势.
关键词： 骨髓增殖性肿瘤 基因突变 Ion Torrent PGM 测序 -
Ph阴性骨髓增殖性肿瘤患者驱动基因突变的临床分析
目的:探讨费城染色体阴性(Ph-)骨髓增殖性肿瘤(MPN)患者驱动基因突变与患者临床特征的关系,为疾病诊治提供依据.方法:回顾性分析2013年1月至2016年12月于福建医科大学附属协和医院住院的410例Ph-经典型MPN患者临床资料,包括真性红细胞增多症(PV) 150例,原发性血小板增多症(ET) 188例和原发性骨髓纤维化(PMF)72例.JAK2 V617F、JAK2exon12、CALR和MPLW515L/K突变采用PCR或DNA测序的方法检测,电话或门诊随访更新患者临床资料.结果:在410例Ph-MPN患者中,136(33.2％)例患者初诊时无症状;389例患者行基因检测发现87.1％ (122/140) PV患者检出JAK2 V617F,JAK2 exon 12突变1例;64.1％(118/184)ET患者检出JAK2 V617F,MPL W515L/K突变1例,CALR突变18(9.8％)例;64.6％ (42/65) PMF患者检出JAK2 V617F,MPLW515L/K突变1例,CALR突变5(7.7％)例.JAK2 V617F突变PV患者在年龄、外周血白细胞、血小板计数和脾肿大发生率方面均高于其野生型患者(P＜0.05);JAK2 V617F突变ET患者在年龄、白细胞计数及血栓事件发生率方面均高于其野生型及CALR突变患者,血红蛋白水平高于其野生型患者,而血小板计数低于其野生型及CALR突变患者(P ＜0.05);JAK2 V617F或CALR突变PMF患者脾肿大发生率均高于JAK2 V617F野生型患者,JAK2V617F野生型PMF患者白血病转化率高于其突变型患者(P＜0.05).结论:在Ph-MPN患者中,驱动基因突变类型与患者临床特征及预后密切相关.
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骨髓增殖性肿瘤患者外周血细胞中JAK2V617F突变和p-STAT5蛋白表达及其与临床特征的相关性
本研究旨在探讨骨髓增殖性肿瘤(MPN)患者外周血细胞中JAK2V617F突变和p-STAT5蛋白表达的情况及二者与疾病临床特征之间的相关性,为临床实践及靶向治疗研究提供理论依据.选择山东大学附属省立医院血液科确诊的45名BCR-ABL阴性的MPN患者及15例健康成年人为研究对象,提取外周血单个核细胞的DNA及蛋白质,分别采用实时荧光定量聚合酶链反应和免疫蛋白印迹法定量检测研究对象的JAK2V617F突变比例及p-STAT5蛋白表达量,并结合收集的临床病例资料进行相关性分析.结果表明,MPN患者JAK2V617F突变总体阳性率为73.3％ (33/45),其中真性红细胞增多症(PV)的JAK2V617F突变阳性率为83.3％(20/24),原发性血小板增多症(ET)的阳性率为68.8％(11/16),特发性骨髓纤维化(IMF)患者的阳性率为40.0％(2/5)；PV、ET、IMF患者的JAK2V617F突变比例分别为0.472±0.245,0.216±0.162,0.435±0.239;p-STAT5蛋白表达灰度值分别为1.396±0.758,0.760±0.623,0.792±0.612;JAK2 V617F突变负荷与p-STAT5蛋白表达灰度值呈线性相关(P＜0.05)；在PV患者中,JAK2V617F突变负荷越高,白细胞计数、血红蛋白水平及红细胞压积越高,血小板水平越低；ET患者中JAK2V617F突变负荷越高者,年龄越大,白细胞计数、血红蛋白水平及红细胞压积越高,与血小板水平无明显相关性；IMF患者中JAK2 V617F突变负荷越高者白细胞、血小板计数、血红蛋白水平及红细胞压积均较低.JAK2V617F突变阳性者更易发生脾肿大、出血及血栓事件.结论:JAK2V617F突变在BCR-ABL阴性的MPN患者中阳性率较高,突变负荷越高者其下游p-STAT5蛋白的表达量越大,发生脾肿大、血栓事件的几率越高.
关键词： 骨髓增殖性肿瘤 外周血细胞 JAK2V617F突变 p-STAT5蛋白 -
高分辨熔解曲线法检测骨髓增殖性肿瘤患者JAK2V617F基因突变
本研究探讨高分辨率熔解曲线(High resolution melting,HRM)法检测骨髓增殖性肿瘤(MPN)患者JAK2V617F基因突变的可行性.随机抽取29份2008年1月至2011年1月确诊为MPN患者的骨髓标本,应用HRM法检测JAK2V617F基因突变情况,并与等位基因特异性聚合酶链反应(AS-PCR)和测序法的检测结果比较分析.结果表明,经HRM法检测,在29份MPN患者骨髓标本中检出JAK2 V617F突变阳性11例,突变率为37.9％;与基因测序法比较,结果完全一致,符合率100％.而AS-PCR法与测序法比较,Kappa=0.179,P=0.316,一致性强度较差.结论:HRM方法具有简便、快速、特异性高等优点,可作为临床JAK2V617F基因突变的优选方法.
关键词： 高分辨率熔解曲线 JAK2V617F突变 骨髓增殖性肿瘤
