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骨髓增生异常综合征向急性髓系白血病转化相关基因的研究进展
骨髓增生异常综合征(MDS)是一组起源于造血干细胞的高度异质性、高风险向急性髓系白血病转化的恶性克隆性疾病.随着分子生物学技术的不断发展,发现了多种基因与MDS向急性髓系白血病转化(转白)密切相关.SRSF2是与RNA剪接相关的基因,该基因突变提示患者可能预后不良,并较未突变者有更高向AML转化的几率;与DNA甲基化密切相关的DNMT3A,其突变多预示较差的总生存率,并可能更快地向AML转化;调节组蛋白合成的ASXL1,其框移突变是预后不良的分子标志,并且较无突变者有更快向AML转化的现象;与三羧酸循环密切相关的IDH又可分为IDH1与IDH2,前者多提示较短的生存时间以及较高的转白率,而有部分报道发现后者在低危组患者中提示不良的预后;另一与DNA甲基化状态密切相关的基因TET2,是目前MDS中常见的基因突变,有学者认为它可能是一种抑癌基因,但目前其对MDS患者预后影响的观点尚未统一,有报道提示其突变与MDS较快向AML转化有明显关联.因为研究对象人种、地域、临床特点等众多因素的不同,各家报道结果仍存在差异.本文就这五个基因进行综述.
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Ph阴性骨髓增殖性肿瘤中ASXL1与CALR突变共存的检测及临床意义
目的:研究原发性血小板增多(ET)和原发性骨髓纤维化(PMF)患者ASXL1与CALR基因突变共存情况,比较其与单基因突变及突变阴性患者部分临床参数间的差异性.方法:采用基因组DNA-PCR扩增产物直接测序法检测263例ET患者及29例PMF患者ASXL1基因12号外显子、CALR基因9号外显子和MPL基因10号外显子突变;采用等位基因特异性PCR检测JAK2 V617F突变情况.结果:292例患者总的突变检出率为72.6％ (212/292),ASXL1、CALR、JAK2 V617F及MPL基因突变发生率分别为5.8％、30.5％、39.0％及2.4％;5.1％ (15/292)的患者同时携带双基因突变,包括ASXL1/CALR(n=11)、ASXL1/JAK2V617F(n=2)、MPL/ CALR(n=1)及ASXL1/MPL(n=1),其中ASXL1/ CALR突变共存发生率明显高于其它突变类型.与单基因CALR及JAK2 V617F突变相比,CALR/A XL1双突变组的ET患者有更高的血小板水平及较低的血红蛋白水平(P＜0.05),但在中位年龄及外周白细胞计数方面无明显差异(P＞0.05);与突变阴性组相比,CALR/A,XL1双突变ET组具有较低的白细胞数及血红蛋白水平,但具有较高的血小板水平,差异均有统计学意义(P＜0.05);在中位年龄方面差异无统计学意义(P＞0.05).结论:ASXL1与CALR突变共存在ET患者中有较高的检出率,与单基因突变及突变阴性组相比,具有较高的血小板水平及较低的血红蛋白水平.
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慢性中性粒细胞白血病CSF3R、ASXL1、SETBP1、JAK2 V617F和CALR基因突变研究
目的 探讨中性粒细胞白血病(CNL)患者CSF3R、ASXL1、SETBP1、JAK2 V617F和CALR基因突变情况.方法 依据2008年WHO造血组织和淋巴组织肿瘤分类标准对12例临床疑诊“CNL”患者进行回顾性诊断.采用直接测序法检测CSF3R、ASXL1、SETBP1和CALR基因突变,采用等位基因特异性聚合酶链反应(AS-PCR)检测JAK2 V617F突变.结果 6例确诊为CNL,2例诊断为意义未明的单克隆免疫球蛋白病(MGUS)伴CNL表现,4例诊断为感染、炎症或肿瘤继发的反应性中性粒细胞增多.6例CNL患者均伴有CSF3R T618I突变,其中1例为CSF3R单独突变,4例合并ASXL1及SETBP1突变,1例合并CALR突变(c.1154-1155insTTGTC).2例MGUS伴CNL表现及4例反应性中性粒细胞增多患者均不伴有CSF3R、ASXL1、SETBP1或CALR基因突变.所有患者均无JAK2 V617F突变.结论 CSF3R、ASXL1和SETBP1基因突变是CNL患者常见的基因突变,以CSF3R T618I为常见.将CSF3R、ASXL1和SETBP1基因突变的检测纳入CNL诊断标准可以提高诊断的准确性.
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真性红细胞增多症基因组学与疾病进展的关系
目的：研究135例真性红细胞增多症(PV)患者ASXL1、TET2、IDH1、IDH2、SETBP1、MPL515、JAK2V617F及JAK2 exon12基因突变情况，综合评判PV后骨髓纤维化（PPMF）疾病进展与基因组学特征。方法用Sanger方法对ASXL1、TET2、IDH1、IDH2、SETBP1、MPL515和JAK2 exon12基因进行测序；用巢式等位基因特异性PCR方法检测JAK2V617F突变，对突变患者用Taqman-MGB探针检测突变负荷。分析基因突变与PPMF疾病进展的关系。应用Logis-tic多因素分析分析PV后继发PPMF的危险因素。结果 PV患者ASXL1、TET2、IDH1、IDH2的突变率分别为7.69%（8/104）、5.26%(1/19)、0.08%(1/120)、和0.08%(1/121)。未发现SETBP1、MPL515突变者。PV患者JAK2总突变率为82.22%（111/135）。其中JAK2 exon12突变率为2.96%(4/135)。PPMF患者中，ASXL1突变率高达31.82%（7/22）。ASXL1与JAK2V617F负荷(V617F%)呈正相关（rs=0.298，P=0.002），ASXL1突变组的血红蛋白低于未突变组，白细胞、V617F%≥50%比例、血栓栓塞比例及继发PPMF比例高于未突变组（P＜0.05）；ASXL1突变、V617F%≥50%和脾大是PPMF的危险因素。结论 ASXL1突变可能通过某种机制促进V617F%增高，参与PPMF的发生和发展。
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PcG蛋白与骨髓增生异常综合征的预后
骨髓增生异常综合征(MDS)是一组起源于造血干细胞(HSC)的恶性异质性疾病,转归变异广泛,急需更为精确的分类与预后评分标准.染色体已经被公认为与预后评分相关,PcG(Polycomb group)蛋白基因家族通过在染色质水平介导基因转录抑制、调控基因表达已经成为近几年研究的热点.本文就PcG家族成员中EZH2、BMI1和ASXL1对MDS预后影响的研究作一综述.
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骨髓增生异常综合征ASXL1基因突变的研究
目的 研究骨髓增生异常综合征(MDS)患者中表观遗传调节因子ASXL1基因的突变情况.方法 在DNA水平采用聚合酶链反应(PCR)扩增产物片段直接测序分析法检测53例初发MDS患者及20名健康人ASXL1基因第12外显子突变情况,比较ASXL1突变患者与野生型患者临床及实验室特征;反转录聚合酶链反应(RT-PCR)扩增产物直接测序分析法检测ASXL1突变在mRNA水平的表达.结果 在53例MDS患者中,9例(16.9%)ASXL1基因突变.共检测出6种突变类型,包括4种移码突变(2例p.Glu635ArgfsX15、3例p.Gly646TrpfsX12、1例p.Ala640GlyfsX14、1例p.Gly790TrpfsX10)和2种无义突变(1例p.Gln1063X和1例p.Gln695X).所有突变类型均为杂合突变,其中p.Gly790TrpfsX10和p.Gln695X为新发现突变类型.此外还检测到一种单核苷酸多态性(SNP)位点(4例p.Gly652Ser).20名健康人中检测出pGly652Ser SNP5名和p.Leu1173Leu SNP1名.RT-PCR扩增产物片段直接测序可在mRNA水平检测出移码突变(p.Gly646TrpfsX12).ASXL1突变患者初发时外周血白细胞计数、红细胞计数、血小板计数、血红蛋白、网织红细胞、中性粒细胞绝对值、外周血淋巴细胞比例、T细胞亚群、骨髓原始细胞比例、MDS分型和染色体核型分布与ASXL1野生型患者相比,差异均无统计学意义(均P>0.05).结论 ASXL1基因在MDS患者中的突变频率较高,且可在mRNA水平检测到ASXL1基因突变.
