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血液肿瘤中的常见剪接体突变研究进展
近年来,随着全外显子/基因组测序技术在血液肿瘤中的应用,剪接体突变作为新的体细胞突变在多种血液肿瘤中被发现.因此,除外DNA甲基化、染色体修饰、转录调控、DNA修复和信号转导等机制外,剪接体突变为认识血液肿瘤的发病机制提供了新的观点.本综述介绍了剪接体的结构和功能,同时讨论血液肿瘤中常见的剪接体突变基因(如SF3BI、U2AF35、SRSF2及ZRSR2等)的突变频率、突变类型、临床表型及其对疾病预后的影响.
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骨髓增生异常综合征向急性髓系白血病转化相关基因的研究进展
骨髓增生异常综合征(MDS)是一组起源于造血干细胞的高度异质性、高风险向急性髓系白血病转化的恶性克隆性疾病.随着分子生物学技术的不断发展,发现了多种基因与MDS向急性髓系白血病转化(转白)密切相关.SRSF2是与RNA剪接相关的基因,该基因突变提示患者可能预后不良,并较未突变者有更高向AML转化的几率;与DNA甲基化密切相关的DNMT3A,其突变多预示较差的总生存率,并可能更快地向AML转化;调节组蛋白合成的ASXL1,其框移突变是预后不良的分子标志,并且较无突变者有更快向AML转化的现象;与三羧酸循环密切相关的IDH又可分为IDH1与IDH2,前者多提示较短的生存时间以及较高的转白率,而有部分报道发现后者在低危组患者中提示不良的预后;另一与DNA甲基化状态密切相关的基因TET2,是目前MDS中常见的基因突变,有学者认为它可能是一种抑癌基因,但目前其对MDS患者预后影响的观点尚未统一,有报道提示其突变与MDS较快向AML转化有明显关联.因为研究对象人种、地域、临床特点等众多因素的不同,各家报道结果仍存在差异.本文就这五个基因进行综述.
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剪接异常在骨髓增生异常综合征发病机制中的作用
近年来应用高通量测序技术较全面地揭示了骨髓增生异常综合征(MDS)的基因突变谱系,但对这些基因突变在MDS发生、发展中的作用知之甚少.剪接因子突变是MDS这组异质性疾病中常见的分子学异常.在近研究中发现了SF3B1、SRSF2、U2AF1突变以及端粒酶功能异常导致的剪接因子失调而影响前体mRNA剪接的具体机制,揭示了可能的下游靶基因,初步阐释了剪接异常对造血功能的影响及其在MDS发病机制中的作用,并建立了相应的动物模型,对寻找MDS新的治疗靶点具有重要意义.本文就剪接异常在骨髓增生异常综合征发病机制中的作用进行了综述.
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118例骨髓增生异常综合征及相关疾病患者RNA剪接体复合物蛋白编码基因SF3B1、U2AF1和SRSF2突变分析
目的 探讨RNA剪接体复合物编码基因SF3B1、U2AF1和SRSF2突变在MDS及相关疾病中的突变率、突变特点及临床意义.方法 以118例MDS及相关疾病患者为研究对象,采用PCR扩增产物直接测序法分别检测SF3B1(K700E)、U2AF1(S34、Q157P)和SRSF2(P95)突变情况.结果118例MDS患者中,男76例,女42例,中位年龄53.5(13~84)岁.对全部患者均进行SF3B1(K700E)基因突变分析,SF3B1(K700E)的突变率为19.49%(118例中23例).在突变的22例MDS患者中,14例环形铁粒幼红细胞(RS)比例≥15%,其中难治性贫血伴环状铁粒幼红细胞(RARS)7例、难治性血细胞减少伴有多系发育异常(RCMD)6例、难治性贫血(RA)1例.与未突变组相比,突变组患者的年龄偏大[58(32~78)岁对51(13~84)岁,z=-1.981,P=0.048]、PLT偏高[121(22~888)×109/L对59(6~1561)×109/L,z=-3.305,P=0.001]、骨髓原始细胞比例偏低[0.007(0~0.122)对0.017(0~0.268),z=-2.885,P=0.004]、RS比例偏高[0(0~64%)对0(0~58%),z=-4.664,P<0.001],HGB偏低[63(40~95)g/L对77(34~144)g/L,z=-3.192,P=0.001].对105例患者进行U2AF1(S34、Q157P)基因突变分析,突变率为21.90%(105例中23例).突变组患者各临床特征与未突变组相比差异均无统计学意义.107例患者有SRSF2(P95)突变结果,8例突变,突变率为7.48%,突变组患者初诊时年龄偏高,中位年龄63(50~84)岁,其中难治性贫血伴有原始细胞增多-1(RAEB-1)4例,突变率为14.29%(28例中4例);MDS转化的急性髓系白血病3例.1例患者同时出现SF3B1(K700E)和SRSF2(P95H)突变,2例患者同时出现SF3B1(K700E)和U2AF1(S34Y)突变.结论 SF3B1、U2AF1和SRSF2剪接体复合物蛋白编码基因中,仅SF3B1基因突变与环状铁粒幼红细胞增多性贫血密切相关,是该亚型的主要致病基因.
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慢性粒-单核细胞白血病患者SRSF2基因突变的研究
目的 探讨精氨酸/丝氨酸丰富剪接因子2(SRSF2)基因在慢性粒-单核细胞白血病(CMML)患者中的突变情况及其临床意义.方法 采用PCR结合测序方法检测20例CMML患者中SRSF2基因突变情况.结果 20例CMML患者中4例(20％)伴有SRSF2基因突变,突变全部发生在P95位点,2例为P95L,1例为P95R,l例为P95H.突变组及野生组的临床指标差异均无统计学意义(P值均＞ 0.05).结论 SRSF2基因突变在CMML中的发生率不高,突变可能与疾病预后差有关,并可能成为CMML新的诊断标志和治疗靶点.
