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体外光化学疗法治疗慢性移植物抗宿主病的研究进展
慢性移植物抗宿主病(cGVHD)是异基因造血干细胞移植后的主要并发症及导致患者死亡的主要原因之一.体外光化学疗法(extracorporeal photochemotherapy,ECP)已成为治疗cGVHD的一种有效手段,它是用长波紫外线照射患者的单个核细胞与光敏剂8-甲氧基补骨脂素的混合并回输至患者体内达到治疗疾病的目的.ECP治疗作用主要是通过诱导细胞凋亡、影响树突状细胞的功能及诱导免疫耐受等来实现的.它具有不增加患者的感染风险,不影响移植物抗白血病效应和副作用小等诸多优点.国外很多医学中心对ECP治疗成人及儿童cGVHD展开了大量研究,在临床上取得了较好的疗效.CD19+ CD21-B淋巴细胞、血清BAFF及血清TNFα可用于衡量及早期评价ECP的治疗疗效.ECP的疗效与诸多因素相关,在治疗过程中会出现若干并发症.由于目前ECP治疗机制尚未完善明确,诸多研究治疗周期长短不一,临床研究病人例数较少等原因在一定程度上限制了其推广应用.相信在不久的将来,随着基础研究的深入、临床样本量的增多及治疗周期的规范,ECP会具有更加广泛的应用前景.本文主要针对ECP治疗cGVHD的相关研究进展展开论述.
关键词： 体外光化学疗法 异基因造血干细胞移植 慢性移植物抗宿主病 -
体外冲击波治疗非钙化性冈上肌肌腱炎疗效观察
目的：观察体外冲击波治疗非钙化性冈上肌肌腱炎的临床疗效。方法2011年4月至2013年4月，我科收治的非钙化性冈上肌肌腱炎患者53例，平均年龄(40.42±1.33)岁，分为治疗组26例和对照组27例。两组均采用红外线基础治疗，治疗组在基础治疗上进行小剂量体外冲击波治疗，对照组在基础治疗上采用冲击波安慰治疗。治疗前和治疗后1个月、3个月，两组均采用Constant-Murley肩关节功能评定法(constant-murleyscore，CMS)进行功能评定。结果两组均进行了至少3个月的随访，无1例在治疗过程中出现严重的副作用。治疗组各指标由治疗前的疼痛(2.08±0.80)分、日常生活能力(8.65±1.65)分、关节活动度(12.77±3.10)分、肌力(10.38±1.13)分和CMS (33.88±4.08)分分别增加到治疗后1个月的(8.00±0.89)分、(12.96±1.40)分、(20.58±5.68)分、(13.50±1.24)分、(54.04±5.17)分，治疗后3个月增加更显著，分别为(11.08±1.47)分、(17.96±1.11)分、(30.46±4.43)分、(15.92±2.47)分、(75.42±6.35)分，各指标及CMS总分治疗后1个月、3个月分别和治疗前比较，差异均有统计学意义( P＜0.05)；但对照组各指标及CMS总分治疗后1个月和3个月均较治疗前变化不大，差异均无统计学意义( P＞0.05)。治疗后1个月两组组间比较，除肌力外，其它各指标和CMS总分的差异均有统计学意义( P＜0.05)；治疗后3个月，两组组间比较，各指标及CMS总分差异均有统计学意义(P＜0.05)。结论小剂量体外冲击波治疗非钙化性冈上肌肌腱炎效果确切，能明显减轻患者疼痛、提高患者日常生活能力、增加患者关节活动度及肌力，对改善肩关节整体功能具有促进作用，值得临床推广。
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体外光化学疗法处理的调节性树突细胞对T细胞增殖的影响
目的 探讨体外光化学疗法处理的调节性树突细胞对T细胞增殖的影响.方法 获取人外周血单个核细胞(PBMC),利用白介素-4重组人粒细、巨噬细胞集落刺激因子诱导生成未成熟的树突细胞(imDC).分离获取人脾脏淋巴细胞(SP),经光化学疗法(PUVA)处理后获得PUVA-SP;将imDC与PUVA-SP共培养得到体外光化学治疗性树突细胞(ecpDC);将imDC与SP共培养得到SPDC;imDC加入10ng/ml的脂多糖(LPS),培养1d后得到DC.收集4组细胞,检测其表面抗体CD11c、CD83、CD86的表达.采用混合淋巴细胞培养的方法 检测吞噬了供者凋亡的脾淋巴细胞后的受者imDC对受者T细胞增殖的影响.结果 经PUVA处理后细胞早期凋亡率为91.33%.表面分子CD83、CD86在ecpDC的阳性表达率为分别为22.83%±5.26%、22.06%±4.37%,与在imDC的阳性表达率(分别为15.06%±0.59%、15.19%±1.83%)相近(P>0.05),但明显低于在DC的阳性表达率(分别为99.79%±0.36%、99.85%±0.19%),差异有统计学意义(P<0.01).吞噬了供者凋亡的脾淋巴细胞后的受者imDC细胞可明显抑制受者T细胞的增殖.结论 体外光化学疗法诱导的凋亡脾淋巴细胞可抑制树突细胞的成熟,并可抑制受者T淋巴细胞的增殖.
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体外光分离置换治疗难治性皮肤移植物抗宿主病缓解率的Meta分析
目的 系统性评价体外光分离置换(ECP)对于糖皮质激素(激素)抵抗性、激素依赖性以及不能耐受激素不良反应等难治性移植物抗宿主病(GVHD)的治疗效果,并详细分析比较皮肤GVHD的缓解情况.方法 搜集ECP治疗GVHD的研究报道,提取相关数据,应用Stata 12.0软件进行Meta分析,进行缓解率的合并分析.结果 共纳入22篇文献,总计787例难治性GVHD患者.Meta分析结果显示,急性GVHD的合并完全缓解率、总体缓解率分别为57％ (95％CI:47％ ～ 66％)、79％(71％ ～ 86％);慢性GVHD的合并完全缓解率、总体缓解率分别为27％ (21％ ～ 33％)、63％(58％ ～ 69％).皮肤急性GVHD的合并完全缓解率、总体缓解率分别为77％(71％ ～ 82％)、87％(82％～91％);皮肤慢性GVHD的合并完全缓解率、总体缓解率分别为39％(30％～48％)、70％ (63％～77％).结论 ECP治疗可作为难治性GVHD患者的一种治疗手段,尤其对于皮肤GVHD患者治疗效果较为明显.
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体外光化学疗法在自身免疫性疾病中的研究进展
自身免疫性疾病是一组以系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)为代表的疾病.每个疾病均不同程度的存在自身免疫系统紊乱现象,自应用皮质类固醇激素及免疫抑制剂以来,其临床效果及预后已大为改观,但两者的毒、副作用及其并发症在临床上亦造成困扰.光化学疗法(photochemotherapy)在皮肤科,尤其是在自身免疫性疾病中的应用,为SLE患者提供了一条新的治疗途径.
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体外光化学疗法对皮肤移植小鼠产生调节性T细胞的影响
目的：探讨输注体外光化学法处理的脾淋巴细胞对皮肤移植受体小鼠产生调节性T细胞（Treg）及移植物存活时间的影响。方法以C57BL／6小鼠为供体，BALB／c小鼠为受体，建立小鼠皮肤移植模型。分离C57BL／6和BALB／c小鼠脾淋巴细胞（CSP、BSP），制备经8-甲氧基补骨脂素联合长波紫外线（PUVA）处理的小鼠脾淋巴细胞（PUVA-SP）。根据受者静脉输注的成分将实验动物随机分为5组（每组12只）：PUVA-BSP组、PUVA-CSP组、BSP组、CSP组及磷酸盐缓冲液（PBS）对照组，每组受体分别于术前7 d、手术当日和术后7 d按组别从尾静脉注入PUVA-BSP、PUVA-CSP、BSP、CSP或PBS。观察受体移植物的存活时间，检测受体外周血中CD4＋CD25＋Foxp3＋Treg表达情况。结果皮肤移植术后，PUVA-BSP组和PUVA-CSP组的受体小鼠外周细胞CD4＋CD25＋Foxp3＋Treg的比例明显高于输注BSP组、CSP组和PBS对照组；PUVA-CSP组高于PUVA-BSP，BSP组和CSP组低于PBS对照组。PUVA-BSP组和PUVA-CSP组的受者小鼠移植皮片存活时间明显长于BSP组、CSP组和PBS对照组（均为P＜0.05）。结论输注足够数量的PUVA-SP可诱导受体体内产生较多的CD4＋CD25＋Foxp3＋Treg，可以显著延长移植物的存活时间。
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体外光化学疗法在治疗移植物抗宿主病中的应用研究
移植物抗宿主病(GVHD)是异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后一种常见的并发症,研究显示体外光化学疗法(ECP)现已成为一种治疗GVHD的有效手段,其治疗作用主要通过诱导细胞凋亡及免疫耐受、影响树突状细胞而实现,具体机制尚不明确；但ECP治疗成人及儿童急、慢性GVHD效果均明显,不增加感染风险,不影响移植物抗白血病效应,副作用小.现就ECP治疗GVHD的研究进展作一综述.
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吞噬PUVA处理的人脾细胞的未成熟树突状细胞具有调节性树突状细胞特性
目的 探讨吞噬经补骨脂素长波紫外线(PUVA)处理的人脾淋巴细胞的未成熟树突细胞(imDC)的表型及功能.方法 分离人外周血单个核细胞(PBMC),利用白细胞介素4(IL-4)和重组人粒细胞、巨噬细胞集落刺激因子诱导培养.培养第6天收获imDC;其中一部分加入脂多糖(LPS)1 d诱导为成熟DC.PUVA处理人脾脏淋巴细胞(PUVA-SP)分别将PUVA-SP、SP与imDC共培养,获得体外光化学治疗性树突状细胞(ecpDC)和SP-DC.收集各组DC,检测其表面抗体CD11c、CD83、CD86的表达情况.获取上述细胞上清,ELISA检测IL-10和IL-12含量.结果 经PUVA处理后的SP早期凋亡率为(94.21±3.75)％.SP-DC组CD83、CD86的阳性率明显高于imDC,而ecpDC组CD83、CD86的阳性率与imDC相近,但低于DC.结论 吞噬凋亡的SP得到的DC为imDC,具有负向免疫调控作用.
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吞噬了PUVA处理的人脾脏凋亡细胞的未成熟树突状细胞抵抗脂多糖诱导的成熟作用
目的 探讨吞噬凋亡人脾脏淋巴细胞的未成熟树突状细胞(imDC)是否可被脂多糖(LPS)诱导成熟.方法 获得人外周血单个核细胞(PBMC),利用重组人白细胞介素4(rhIL-4)、重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(rhGM-CSF)诱导生成DC.分离人脾脏淋巴细胞(hSP),经补骨脂素联合A波段紫外线(PUVA)处理hSP得到凋亡的PUVA-hSP.将imDC与PUVA-hSP共培养得到体外光化学治疗性树突状细胞(ecpDC).收集imDC、ecpDC并加入10 ng/mL的LPS培养1d,分别得到LPS刺激的imDC和LPS刺激的ecpDC.流式细胞术检测上述细胞CD11c、CD83、CD86的表达.ELISA检测细胞上清IL-10的含量.结果 imDC和ecpDC CD83、CD86阳性率无显著性差异,LPS刺激的imDC CD83、CD86阳性率明显高于LPS处理的ecpDC.imDC培养上清液中IL-10的含量低于ecpDC,LPS刺激的imDC上清液中IL-10含量低于LPS刺激的ecpDC.结论 imDC与ecpDC均表达不成熟表型,但ecpDC可抑制LPS诱导DC成熟的作用.
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长波紫外线联合补骨脂素诱导人脾脏淋巴细胞凋亡
长波紫外线即紫外线A(ultraviolet A,UVA)联合8-甲氧基补骨脂素(8-methoxypsoralen,8-MOP)的诱导方法被应用于治疗许多疾病,如皮肤T细胞淋巴瘤、移植物抗宿主病、器官移植排斥反应和多种自身免疫性疾病[1].8-MOP是一种从植物中提取出的化合物,400～ 320 nm UVA照射后激活的8-MOP可以与细胞DNA发生共价交联,抑制DNA的合成,进而抑制淋巴细胞增殖并启动细胞凋亡[2-3].
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体外光化学疗法的应用进展
近二十年来体外光化学疗法(ECP)在国外已得到广泛开展,主要应用于皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、移植排斥反应、移植物抗宿主病、硬皮病(SSc)及其他自身免疫性疾病,少数还报道可以作为恶性肿瘤的辅助治疗手段.本文主要就近年来国外ECP疗法的应用现状及进展作一综述.
