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固相合成比伐卢定的新方法
目的:本研究通过创新性的两段法合成比伐卢定,由20个氨基酸组成的比伐卢定分为"10+10"两个片段,以2-Cl-Resin为载体,每个片段由10个氨基酸通过固相合成,然后再将两个片段合成完整的比伐卢定,通过该方法得到的比伐卢定纯度及收率均大大提高,比伐卢定原料药纯度达到99％以上,可以用于指导比伐卢定的工业化合成.
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含精氨酰-甘氨酰-天冬氨酰序列短肽的合成及应用研究进展
精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸(RGD)是具有生物活性的短肽序列之一.它是大多数细胞表面粘附分子能识别的配体上的小氨基酸序列,在内皮细胞的识别、抗血栓、抑制肿瘤,治疗烧伤和皮肤溃疡等方面具有重要的作用.本文综述了近年来国内外对含RGD序列短肽的合成及其应用研究进展.
关键词： 精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸 液相合成 固相合成 酶促合成 生物活性肽 -
6-氨基己醇新亚磷酰胺单体在寡核苷酸-肽缀合物合成中的应用
目的:发展一种基于6-氨基己醇的新亚磷酰胺单体,用于寡聚脱氧核苷酸(ODN)-肽缀合物的连接臂合成.方法:利用正交保护法,将6-氨基己醇的氨基以4,4′-二甲氧基三苯甲基(DMT)保护,合成亚磷酰胺单体6,并研究其在ODN-肽缀合物合成中的效率.结果:利用新单体6获得了预期的ODN7以及ODN-肽缀合物8～10,得到了1H-NMR 、32P-NMR 和MALDI-TOF的确证.结论:基于6-氨基己醇的亚磷酰胺单体6适合ODN固相合成的条件,收率较高,为合成ODN-肽缀合物和对ODN进行其他修饰提供了一种选择.
关键词： 反义寡核苷酸 固相合成 6-氨基己醇 寡聚脱氧核苷酸-肽缀合物 -
肽核酸的固相合成方法
肽核酸(PNA)作为一类很有发展前景的非天然的反义核酸,其高效合成是将其广泛应用的基础.本文从PNA单体的合成和PNA寡聚体的合成两方面对近几年PNA的固相合成作了系统的介绍.
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叔丁氧羰基保护的环状氨基酸的合成及其在多肽固相合成中的应用
目的 合成叔丁氧羰基(Boc)保护的环状氨基酸Acc5、Acc6,并将这类构型限制型氨基酸用于多肽的固相合成,考察环状氨基酸在多肽固相合成中的应用以及在强酸条件下的稳定性.方法 环状氨基酸通过相应的环酮与KCN和铵盐反应得到含有氰基的环状化合物,再通过氰基的酸性水解而得到,后在弱碱性条件下与二碳酸二叔丁酯(Boc2 O)反应,得到Boc保护的环状氨基酸;通过1 H NMR和ESI-MS表征其结构;采用对甲基二苯甲基氨基树脂,通过Boc、芴甲氧羰基(Fmoc)的氨基保护策略,对肽序列进行固相合成,后在强酸HF条件下裂解,通过HPLC对粗肽进行纯度分析,ESI-MS表征其结构.结果 1 H NMR和ESI-MS图谱显示环状氨基酸Acc5和Acc6均为目标化合物.HPLC结果显示,得到的2个促性腺激素释放激素类似物(GnRH),粗肽纯度良好,且易于纯化;ESI-MS图谱确证肽序列结构正确.结论 环状氨基酸在固相合成工艺中有很好的缩合效率,并且能够在强酸裂解条件下保持稳定.
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基于光敏感保护策略的Phakellistatin 13固相合成
目的：使用光敏感保护基和固相合成法制备Phakellistatin 13。方法使用二氢吡喃树脂作为固相载体，利用自行制备的光敏感保护基对苏氨酸进行保护并将其固定于树脂上。以该苏氨酸作为起始氨基酸，进行常规肽链组装，肽链组装完毕后通过光照脱去光敏感保护基，在固相上完成环合，切除后得到游离环肽。结果使用邻硝基乙苯一步制得了具有光敏感作用的2-（2-硝基苯基）-丙醇（Npp-OH），利用该保护基保护了苏氨酸羧基并借此完成了Phakellistatin 13的合成。终产物结构经高分辨质谱确证，表明该策略切实可行，为环肽的合成提供了有效的工具。结论 Npp保护基易于制备，保护和去保护收率高，对酸碱稳定，因此是一种优良的第三维保护基。利用该保护基，有效的完成了环肽的合成。
关键词： 光敏感保护基 固相合成 Phakellistatin 13 -
氨甲喋呤-α-苯丙氨酸的固相合成
目的 合成氨甲喋呤-α-苯丙氨酸.方法 用固相肽合成法合成谷-苯丙二肽,再与喋啶对氨基苯甲酸缩合,合成了氨甲喋呤-α-苯丙氨酸.结果 总收率由64%提高到90%.结论 产物经简单纯化达到HPLC单峰,质谱分析相对分子量符合理论值.本方法改变了缩合剂、活化剂和投料比,缩短了反应时间,降低了合成成本.
关键词： 固相合成 氨甲喋呤-α-苯丙氨酸 氨甲喋呤 -
吲哚及其类似物的药理活性和固相合成研究进展
人类基因组计划的完成会在诸多方面影响人类社会和科学技术的发展,其中之一是后基因组时代的到来可能为新药发现提供更多的靶点[1].
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新型黑皮素类似物的固相环肽合成
目的:采用新的固相方法合成黑皮素环状类似物.方法:选用MBHA树脂和Fmoc/t-Butyl策略完成所有氨基酸缩合,利用4 tool·L-1 HCl/Dioxane对成环的氨基酸Asp(OtBu)和Lys(Boc)侧链保护基进行脱除,在缩合剂作用下,裸露的氨基和羧基偶联成环.结果:利用此法成功地合成了MT-Ⅱ及其三个全新的环肽类似物.结论:该方法操作简单,成本低;得到的产品纯度较高,易于纯化.
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靶向核磁造影剂Gd-DOTA-E-[c(RGDfK)]2的制备及性能研究
目的 制备Gd-DOTA-E-[c(RGDfK)]2靶向造影剂,并对其弛豫性能、细胞毒性以及靶向性进行评价.方法 采用Fmoc固相法合成靶向双环肽E-[c(RGDfK)]2,与螯合剂1,4,7,10-四氮环十二烷基-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)共价连接,利用配位键螯合Gd3+,制备核磁共振成像(MRI)造影剂Gd-DOTA-E-[c(RGDfK)]2.并用质谱仪(ESI-MS)、核磁共振仪(NMR)对其结构进行表征,通过弛豫性能、四甲基偶氮唑蓝法(MTT)、小鼠MRI造影实验对其性能进行评价.结果 ESI-MS、NMR结果表明,Gd-DOTA-E-[c(RGDfK)]2合成成功,弛豫效率(k=9.551 mmol-1·L· s-1)是商用造影剂钆特酸葡胺注射液(Gd-DOTA)的1.84倍;MTT实验结果显示,Gd-DOTA-E-[c (RGDfK)]2的细胞毒性低于Gd-DOTA;小鼠MRI造影实验结果显示,Gd-DOTA-E-[c(RGDfK)]2具有靶向性并成像清晰.结论Gd-DOTA-E-[c(RGDfK)]2是一种在生物体内稳定性好,细胞毒性低,并有靶向性能的MRI造影剂,具有研究和应用价值.
关键词： E-[c(RGDfK)]2双环肽 固相合成 靶向 MRI造影 -
醋酸阿托西班制备工艺的研究
目的 探讨醋酸阿托西班的固相合成工艺及纯化方法,以得到高纯度醋酸阿托西班.方法 采用Fmoc氨基酸为原料,采用固相合成方法,以Rink-AM树脂为载体,TBTU/HOBt为缩合剂催化合成直链肽,以碘/乙醇液为氧化剂,采用固相环化,两个游离单巯基的氧化生成二硫键而得到目标环肽,体积比例为95/2.5/2.5裂解液TFA/EDT/Water裂解,制得阿托西班粗品,液相分析粗品的纯度为86.24％,制备反相高效液相色谱法纯化,制得醋酸阿托西班,纯度＞98％.结果 合成醋酸阿托西班粗品,经制备反相高效液相色谱纯化,纯度＞98％.结论 该方法简单,合成成本低,纯度高,可用于工业化生产.
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含NSG残基取代的RGD相关肽的固相合成
目的:应用固相肽合成方法制备RGD肽类似物.方法:用NSG残基Ida代替Asp,用酰甲胺或酰乙胺代替C末端的羧基,生成N取代类肽型的产物.结果:五个RGD肽类似物结构经LC-MS分析证明,总收率均在85%以上.结论:通过本合成工作,为建立经济、可行的类肽合成提供了一种途径.
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精氨酸－甘氨酸－天冬氨酸肽类似物的固相合成
[目的]含有Arg-Gly-Asp(精氨酰甘氨酰天冬氨酸,RGD)片段的多肽可以识别整合素受体家族,但是这些含RGD小肽在体内很容易被蛋白酶降解.本研究设计并合成RGD肽类似物,通过结构改造克服这一缺点,以期开发新的高效的抗肿瘤药物.[方法]分子设计采用N取代甘氨酸(NSG)残基替代法,即用NSG残基Ida代替Asp、用酰甲胺或酰乙胺代替C末端的羧基,生成N取代类肽型的产物；化学合成采用Boc保护策略,在Merrifield树脂上逐步固相合成N取代类肽型的产物.[结果]全部RGD肽类似物结构均经LC-MS分析证明,总收率在85％以上,纯度＞95.1％.[结论]通过本合成工作,为建立经济、可行的类肽合成提供了一种有效途径.
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正交设计法优化胸腺五肽固相合成工艺
[目的]寻找固相合成胸腺五肽的较优工艺条件.[方法]采用Fmoc保护策略固相合成胸腺五肽,应用正交设计试验法,选取7种因素,每个因素选取2个水平,用高效液相色谱法确定生成物中胸腺五肽的产率,考察产率这一指标.[结果]胸腺五肽较优的合成条件为:氨基酸的用量比为1:3、哌啶的浓度为20%、脱保护基时间为30 min、缩合剂DCC与HOBt的用量比为2:1、缩合时间为6 h、裂解剂TFA的浓度为95%、裂解时间为30 min.哌啶的浓度、缩合剂DCC与HOBt的用量比、氨基酸的用量比为影响反应的主要因素.合成产率可达到38.4%.[结论]该合成工艺操作简便、周期短、产率较高、经济可行.
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多肽合成方法研究进展
过去几十年中,多肽研究经历了长足的发展.大量科学数据反映了有关这一重要天然产物学科的进步.多肽的化学合成是在近40年里发展起来的经典的合成方法.用重组技术制备多肽和蛋白质,对方法学的发展也有重要的贡献.本文对多肽合成方法的新进展,特别是对液相方法合成多肽、固相方法合成多肽以及微波促进技术在多肽合成中的应用进展进行综述.
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胸腺五肽及其聚乙二醇衍生物的固相合成
目的:Fomc法固相优化合成胸腺五肽(TP5)并对其进行聚乙二醇(PEG)修饰,以延长TP5在体内的半衰期.方法:采用固相合成技术合成PEG化TP5,高效液相色谱进行分析和纯化,氨基酸测序仪测序.结果:经鉴定,合成的TP5和PEG化TP5与理论值一致.结论:该方法操作简单、成本低,得到的产品纯度较高、易于纯化.
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阿基瑞林合成条件的优化
阿基瑞林(Argireline，Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2)，又名乙酰六胜肽-3，又被称为类肉毒杆菌素，是模仿SNAP-25蛋白N端6个氨基酸的寡肽[1-2]。阿基瑞林为高端化妆品常用的原料之一，功效主要是减少由面部表情肌收缩造成的皱纹，对额头或眼睛周围的皱纹有理想的祛除效果[3-4]。另外，它还能促进胶原蛋白的生成，有助于肌肤组织重建。阿基瑞林是一种更安全、更廉价、温和的肉毒杆菌毒素替代品。
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棕榈酰五肽-3的固相合成
皮肤真皮中胶原蛋白减少被认为是人体衰老形成皱纹的主要原因，因此，如果能够促进皮肤合成更多的胶原蛋白，那么将会有效逆转衰老从而减少皱纹。小分子多肽类用于抗皱产品已经有很多年[1-2]。每年都有大量多肽类抗皱的产品上市，从早期的乙酰基五胜肽到棕榈酰寡肽。棕榈酰五肽-3(Matrixyl)是棕榈酰寡肽系列抗皱多肽小分子的一种。
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RGD肽的固相合成
早在80年代,人们就发现在许多蛋白质中均含有高度保守的氨基酸序列-RGD(精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸),并证实RGD序列肽与许多生物活动密切相关.
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阿基瑞林的固相合成
Argireline(阿基瑞林)，又名乙酰六胜肽-3，经现代生化机制科学合理设计，是模仿SNAP-25蛋白N端合成的由6个氨基酸组成的寡肽[1-2]。阿基瑞林具有抗皱活性，且经过临床试验，安全性可以保证，功效可与A型肉毒毒素媲美，但避免了肉毒毒素必须采用注射应用方式和使用成本高昂的缺点。阿基瑞林现已成为风靡世界的抗皱化妆品原料，许多高端化妆品均应用了阿基瑞林成分用于抗皱[3-4]。鉴于阿基瑞林市场需求量日益增加，目前鲜有固相合成方面的相关文献报道，且反应条件复杂[5]。本研究采用9-芴甲氧羰基(Fmoc)固相多肽合成法，以Rink Amide树脂为载体，通过逐步偶联氨基酸得到阿基瑞林，为其进一步固相合成条件的优化奠定了基础。
