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两亲性结构修饰的非天然氨基酸及二肽的合成
目的 合成两亲性结构修饰的非天然氨基酸和二肽.方法 将具有两亲性结构特点的甜菜碱的羧基活化成酰氯,然后与对氨基苯丙氨酸的侧链氨基反应,制备甜菜碱修饰的非天然氨基酸构建单元和目标二肽,并进行油水分配系数的测定.结果 得到了1个甜菜碱修饰的非天然氨基酸和2个甜菜碱修饰的二肽.结论 甜菜碱修饰的二肽具有更强的两亲性,为增强药物两亲性,改善药学性质提供了一种新的选择.
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新型黑皮素类似物的固相环肽合成
目的:采用新的固相方法合成黑皮素环状类似物.方法:选用MBHA树脂和Fmoc/t-Butyl策略完成所有氨基酸缩合,利用4 tool·L-1 HCl/Dioxane对成环的氨基酸Asp(OtBu)和Lys(Boc)侧链保护基进行脱除,在缩合剂作用下,裸露的氨基和羧基偶联成环.结果:利用此法成功地合成了MT-Ⅱ及其三个全新的环肽类似物.结论:该方法操作简单,成本低;得到的产品纯度较高,易于纯化.
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新型内皮素受体六肽拮抗剂的设计合成及其生物活性
以内皮素-1(endothelin-1,ET-1)羧基末端六肽(His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp)为模板,应用D型芳香性非天然氨基酸替代六肽结构中His残基进行结构设计,利用固相肽合成技术合成新型ET受体肽类拮抗剂,得到12个新六肽化合物。对所得化合物进行拮抗ET-1收缩大鼠胸总动脉的活性研究,其中C-1、C-3、C-5、C-7、C-8、C-11等6个化合物在10-9 mol/L浓度水平表现出明显的拮抗活性。
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3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸合成路线图解
3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸(3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid, AHPA,1)是一种重要的非天然氨基酸,具有多种潜在的生物活性,亦是合成免疫增强剂bestatin[1]和强效抗HIV蛋白酶活性化合物kynostatins[2](如KNI-272、KNI-227、KNI-577等)以及某些肾素抑制剂[3]的关键中间体.本文对其合成工艺路线作出简要评述,现归纳如下.
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基于神经网络和遗传算法的非天然氨基酸突变蛋白的培养优化
非天然氨基酸定点改构技术已被广泛应用于蛋白质结构与功能研究以及新药开发等,然而常用的无机盐培养基营养匮乏导致突变蛋白的产量过低,严重限制了该技术的进一步应用.相比传统的优化方法,文章结合了人工神经网络以及遗传算法,更方便、更准确地对大肠杆菌发酵突变蛋白的培养条件进行了优化.试验以引入对乙酰基苯丙氨酸的尿酸酶作为模式蛋白,以尿酸酶的酶活测定直观反映蛋白表达量,对培养条件中4个因素进行了摸索并优化,终获得了佳培养条件为:甘油1.04%、非天然氨基酸溶液1 mmol/L、金属离子综合液0.86×、IPTG 0.5 mmol/L,并且利用优化后的培养条件发酵获得的尿酸酶产量较未优化前提高了14%.并且通过测定尿酸酶酶活的精确比较,验证了ANN方法较响应面法在优化复杂的非线性生物工艺方面的优势.本试验的顺利完成,不仅提高了引入对乙酰基苯丙氨酸的尿酸酶的产量,同时也为其他非天然氨基酸定点引入蛋白的发酵培养基优化提供了重要参考.
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抗体与小分子药物一体化的完美“联姻”——解析抗体-药物偶联物之定点偶联
基于单抗的靶向疗法已成为各种癌症的重要治疗手段,抗体与小分子药物一体化的联姻——抗体—药物偶联物(antibody-drug conjugates,ADC)新药获得了突破性进展.传统ADC是将药物与抗体的赖氨酸残基或链间二硫键还原而产生的半胱氨酸残基相偶联而形成,其稳定性差,易发生聚集,且其中药物易脱落而产生非治疗性毒副作用.而应用近年发展起来的定点偶联技术所获ADC,除均一性好外,还保留了母体单抗的药动学性质,毒副作用也远低于具有相同偶联比的传统ADC,极有可能发展成为新一代重磅药物.综述4种ADC定点偶联方法.
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遗传密码扩充技术在蛋白质研究中的应用进展
生命科学发展需要获得进化的蛋白质来满足科学研究的需要,在蛋白质中引入非天然氨基酸从而赋予其更多的功能成为蛋白质进化的一个重要手段.一项遗传密码扩充技术很好的实现了在体内定点引入非天然氨基酸,这项技术的关键是获得一对正交的氨酰tRNA合成酶/tRNA分子对,利用其高特异性反应将非天然氨基酸定点引入蛋白质分子中.迄今为止,几十种非天然氨基酸通过此方法被中引入到蛋白质中,从而打开了蛋白质研究的新天地.本文介绍了这项技术的基本原理,并对其在蛋白质修饰、结构和功能研究、以及在药用蛋白中的应用进展进行了综述.
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蛋白质的化学合成
蛋白质是生物体中功能重要的一类生物大分子,目前蛋白质的制备方法主要有3种:生化提取法、基因工程法和化学合成法[1].各种方法利弊并存[2~3],没有一种方法能够完全适用于所有蛋白质的制备.生化提取法来源少,基因工程法翻译后难以修饰,易形成包合体等不恰当的折叠构型;相比之下,化学合成法提供了一条快速、高效的蛋白质制备途径,同时它能方便地引入非天然氨基酸,改变碳链骨架以及其他化学修饰来提高蛋白质活性,构建新蛋白.
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可用于制备非天然氨基酸的新型甘氨酸Ni(Ⅱ)螯合物的合成
目的 为了研究非天然氨基酸的合成,推广其在现代制药工业中的应用,设计并合成了环苏氨酸(丝氨酸)洐生化的甘氨酸Ni(Ⅱ)螯合物.方法 以苏氨酸(丝氨酸)为原料,通过与甲醛成环,(Boc)2O保护氨基,再与2-氨基-二苯甲酮成酰胺,脱Boc上的苄基后,后与Gly和Ni(Ⅱ)在碱性环境下形成平面正方形螯合物.结果和结论 目标化合物Ⅱa~d及Ⅲ经1HNMR、MS确证结构.
关键词: 苏氨酸 丝氨酸 非天然氨基酸 甘氨酸Ni(Ⅱ)螯合物 合成