首页 > 文献资料
-
左旋奥硝唑磷酸酯二钠比格犬4周长毒伴随毒代动力学
目的:研究左旋奥硝唑磷酸酯二钠及其代谢物左旋奥硝唑在比格犬静脉多次给药4周药物在体内的毒代动力学情况,为左旋奥硝唑磷酸酯二钠的安全性提供评价.方法:用HPLC-UV法测定血浆中药物的浓度,色谱柱为Venusil XBP G18柱,流动相为甲醇-30 mmol·L-1磷酸二氢钾(40∶60),流速1ml·min-1,柱温30℃,波长319nm,内标为甲硝唑.结果:首次静脉注射左旋奥硝唑磷酸酯二钠后低、中、高剂量组(40,100,300 mg·kg-1)的左旋奥硝唑的AUG24分别为(164.047±16.984),(461.867±60.782),(1 484.451±185.071)μg·ml-1·h;末次静脉注射左旋奥硝唑磷酸酯二钠后3个剂量组的左旋奥硝唑的AUC0-24分别为(185.144±23.346),(485.455±50.187)和(1 228.987±106.819)μg·ml-1·h.首次给药后,随着剂量的增加,左旋奥硝唑的CL降低,MRT、t1/2延长,说明左旋奥硝唑在比格犬体内存在一定的代谢或排泄饱和;末次给药后各组t1/2 、V较首次给药降低,中、高剂量组的MRT较首次给药缩短,高剂量组CL增加,AUG24降低,表明高剂量对肝药酶存在轻微的诱导.结论:连续1个月给比格犬静注左旋奥硝唑磷酸酯二钠后,未见左旋奥硝唑在犬体内有明显蓄积,经过2周的恢复期,左旋奥硝唑在比格犬体内完全消除,试验过程中也未见比格犬有明显的毒性反应.
关键词： 左旋奥硝唑磷酸酯二钠 左旋奥硝唑 HPLC 毒代动力学 -
大鼠口服朱砂的毒代动力学研究
目的:研究朱砂单次和连续大剂量给药后汞在大鼠血液的毒代动力学规律及其血液蓄积性.方法:大鼠单次或连续口服朱砂(7.0 g·kg-1)后采集血液样品,微波消解-原子荧光光谱法测定全血中汞浓度,绘制药时曲线并计算毒代动力学参数.结果:单次口服朱砂后汞在大鼠体内符合单室模型分布,主要毒代动力学参数:t1/2为6.64 h,tmax为1.29 h,Cmax为5.63μ·L-1,AUC为61.40μg·h·L-1;连续给药后第4天和第10天血中汞浓度有升高趋势,但未见显著差异.结论:口服朱砂后汞在大鼠体内消除缓慢,大剂量连续口服朱砂可能导致汞在全血中的蓄积.
-
毒代动力学在药物中毒临床解救中的应用概况
毒代动力学研究是将药动学的原理和研究方法应用于毒性剂量下药物体内过程的一门科学,研究毒性剂量下药物的吸收、分布、代谢、排泄特点,通过毒代动力学参数AUC、Gmax 、tmax、t1/2等反映药物全身暴露情况,进而探讨药物毒性发生和发展的规律.常用的分析方法包括HPLC、LC-MS、LC- MS-MS、GC、GS-MS和CE等.毒代动力学研究的临床应用研究资料较少,涉及药物主要包括精神和神经系统药物,少数为心血管系统药物、胰岛素和毒性中草药等.本综述对药代动力学在药物中毒临床解救中的应用情况进行了介绍.
-
乌头碱在大鼠体内的毒代动力学研究
目的 研究静脉注射给药后乌头碱在大鼠体内的毒动学过程.方法 采用甲醇沉淀冻干法处理血浆样品,运用高灵敏的HPLC-MS-MS检测样品中乌头碱的含量.结果 乌头碱分别在2.7-27ng/mL和27-81ng/mL范围内成良好的线性关系.低检测限(LOD)为1.35ng/mL,S/N=6;定量限(LOQ)为2.7ng/mL,S/N=10.样品的回收率在93-97%,日内和日间RSD均小于5%.乌头碱在大鼠体内的过程符合二室模型,主要药动学参数为:AUC=(18581.8±469.6)ng/mL xmin,CL=(0.001816±0.00078)mL/min,T1/2α=(0.432±1.28)min,T1/2β=(403.32±90.48)min,V(c)=0.086901±0.00118(μg/kg)/(ng/mL).结论 乌头碱在SD大鼠体内过程符合静脉注射二室模型.
-
大鼠血浆中百草枯浓度的高效液相色谱法测定及毒代动力学研究
目的 建立大鼠血浆中百草枯浓度的HPLC分析方法,并对毒代动力学进行研究.方法 样品处理采用8％高氯酸(v/v)沉淀蛋白质.色谱条件:Diamonsil C18(250 mm×4.6mm,5μm)色谱柱;流动相:0.1 mol·L-1磷酸二氢钾缓冲溶液(含80 mmol·L-1庚烷磺酸钠,磷酸调pH=3.0)-乙腈(80∶20,v/v);流速:1.0mL·min-1;柱温:25℃;检测波长:258 nm.对该检测方法的专属性、线性、精密度、回收率及样品稳定性进行考察.大鼠按35 mg·kg-1灌胃给药后定时取血并测定,计算血药浓度,采用DAS2.0软件进行拟合处理.结果 百草枯在0.05～5μg·mL-1与峰面积线性关系良好,大鼠血浆中内源性杂质不干扰百草枯的测定,平均绝对回收率和平均相对回收率均大于92.0％;批内及批间精密度RSD均小于15％.主要毒代动力学参数:AUC0～24为(16.6±7.22) μg/(mL·h):AUC0～∞为(17.0±7.59) μg/(mL.h);t1/2为(3.90±1.85)h;CL为(2.40±0.886) L/(h.kg);V为(13.9±10.4)L·kg-1;Cmax为(3.39±1.10)μg·mL-1;tmax为(0.987±0.574)h.结论 本研究建立的HPLC法操作简便、灵敏度高、重现性好.毒代动力学研究显示百草枯口服后达峰较快,峰浓度高,代谢较慢.
-
积极推进中药安全性评价现代化
中药安全性评价是中药研发成功与否的重要环节之一,实现中药安全性评价现代化需要一支高素质、既有分工又有协作的专业化团队,需要建立中药GLP安全性评价中心和中药临床毒理试验基地,并以中医药学独特的思维模式与理论体系丰富安全性评价的理论与研究方法,需要完善中药安全性评价方法,避免评价工作中错误,同时加强有毒中药和常用中药有毒成分研究,积极开展中药毒代动力学研究.
-
草乌与(生、法)半夏配伍3个毒性成分毒代动力学变化研究
目的:探讨草乌与(生、法)半夏配伍毒代动力学变化.方法:采用雄性SD大鼠48只,随机分为草乌醇提组、草乌与法半夏醇提组、草乌与生半夏醇提组、革乌水提组、草乌与法半夏水提组、草乌与生半夏水提组,分别单次以《中华人民共和国药典》 (2015版)中草乌大剂量给药(0.06g/kg),设给药前和给药后共13个采血时间点,采用LC-MS/MS检测血浆样品,血药浓度-时间数据经DAS2.0软件处理计算毒代动力学参数.结果:3个毒性成分的AUC(o-t)变化:乌头碱:与单用醇提草乌相比,醇提草乌与法半夏配伍明显降低;与单用水提草乌相比,与生半夏配伍后增大明显.新乌头碱:与单用醇提草乌相比,在醇提草乌与法半夏配伍明显降低,但与生半夏配伍明显增大;与单用水提草乌相比,水提草乌与生半夏配伍明显增加.次乌头碱:与单用醇提草乌相比,在醇提草乌与法半夏配伍明显降低,水提物的变化与醇提一致.Cmax变化:乌头碱:与单用水提草乌相比,水提草乌与生半夏配伍后显示增大.新乌头碱:与单用醇提草乌相比,醇提草乌与法半夏配伍降低,但与生半夏配伍后增大;与单用水提草乌相比,水提草乌与生半夏配伍后明显增加.次乌头碱:与单用醇提草乌相比,在醇提草乌与法半夏配伍后明显降低.结论:总体可见生半夏可使草乌中双酯型生物碱的吸收程度与速率增加;法半夏可使草乌中双酯型生物碱的吸收程度与速率减小.
-
基于顶空气相色谱法研究急性酒精中毒小鼠的TK-TD相关性
目的:探讨小鼠酒精中毒时全时程内血液中乙醇浓度与醉倒率的经时变化及其相关性,为酒精中毒的防治提供科学依据.方法:制作小鼠酒精中毒模型,采用顶空气相色谱法测定模型小鼠全血中乙醇浓度变化,同时计算小鼠在各个时间点的醉倒率,研究乙醇浓度变化与小鼠醉倒率的相关性.结果:酒精中毒后小鼠的睡眠潜伏期为22.77±20.94min,睡眠维持期为317.36±77.48min,苏醒时间为422.00±121.33min;全血中乙醇浓度在造模后第1h和第4h时出现双峰现象,造模后第12h时开始明显降低,至第24h时降至低.结论:小鼠的醉倒率与血中乙醇浓度呈现明显的正相关,但二者的达峰时间不一致,提示小鼠酒精中毒行为的物质基础不仅为乙醇,还可能包括其代谢产物乙醛和乙酸等.
-
广防己提取物在大鼠体内的毒代动力学及组织分布研究
目的:建立检测广防己提取物中的马兜铃酸-I(AA-I)和马兜铃内酰胺-I(AL-I)的HPLC方法,观察毒性剂量下广防己提取物中 AA-I 及其代谢物AL-I在大鼠体内的变化规律.方法:广防己提取物单次灌胃125、62.5、12.5mg/kg,按规定时间采集大鼠血浆、胆汁、尿、粪便及组织样品,HPLC法测定样品中AA-I和AL-I的浓度.同时监测大鼠肝、肾功能及肝、肾的组织形态学变化.结果:毒性剂量下的广防己提取物的代谢符合非线性代谢动力学特征,属血管外给药二室开放模型.大、中剂量组的主要代谢参数如下:t1/2α分别为1.03h、0.45h,t1/2β分别为6.10h、6.54h,CL分别为3.02、1.41ml/min·kg, AUC分别为33.10、35.22 min/μgoml,Tpeak分别为0.62、1.35h,V/F分别为16.09、11.26.AA-I和AL-I在大鼠体内特异分布并蓄积.广防己提取物对大鼠肾脏的损害呈剂量依赖性.结论:毒性剂量下的广防己提取物在大鼠体内的代谢符合非线性代谢动力学特征,大鼠肾损害的程度与肾脏中AL-I浓度的相关性较好.
-
关木通的表观毒代动力学参数的测定
用两次给药的小鼠急性死亡率法测定了关木通水煎剂总成分的表观毒代动力学参数.结果:关木通水煎剂为一级动力学消除,一房室模型,t1/2为31.87h,LD50为38.31g/kg.结论:在临床用药时应注意其蓄积性毒性,注意用药时间间隔.
-
马钱子吲哚类生物碱毒性研究进展
马钱子具有明显的药用价值,常用于治疗风湿痹症,但治疗窗窄,使用不当极易引起中毒甚至死亡,严重限制其在临床上的使用.近年来有关马钱子吲哚类生物碱药理、药代动力学方面报道不断增多,以主要有效及毒性成分马钱子碱和士的宁为主,但有关生物碱毒理及毒代动力学的研究报道仍相对较欠缺.故本文查阅了近几年来国内外相关文献,主要从生物碱化学成分,毒理作用,毒代动力学及临床安全性使用等几个方面对马钱子吲哚类生物碱进行了综述及展望,为进一步深入研究马钱子吲哚类生物碱的毒性方面提供参考及依据.
-
中药毒理学研究进展
安全性、有效性和质量可控性是药品属性的三个基本要素,中药也不例外.随着中药产品品种的增加、应用范围的日渐扩大和国际上近年来有关中药毒性的风波迭起,中药毒副作用的判断标准及客观数据的研究显得越来越迫切[1];中药现代化和国际接轨的客观现实,使得中药毒理学的研究也因此显得越来越重要.加强中药毒理学的研究,开展有毒中药、常用中药中有毒成分的基础研究和中药毒代动力学的研究,用准确可靠、科学客观的数据阐述中药的毒副作用,是中药研究、开发和应用的重要内容,也是"十一五"期间的重要攻关内容.本文就近年来中药毒理学的研究进展作一综述和讨论.
-
鲜草乌表观毒代动力学参数的测定
目的:通过本实验,测定出新鲜草乌的表观毒代动力学参数,为临床合理用药提供参考.方法:用两次给药的小鼠急性死亡率法测定了新鲜草乌水煎剂总成分的表观毒代动力学参数.结果:新鲜草乌水煎剂符合二室动力学模型,消除相半衰期为2.0962h,LD50为90.50g/kg.结论:新鲜草乌毒性较大,在煎煮12h之后,毒性明显降低,但仍然具有一定的毒性,使用时仍应注意用量.
-
LC-MS/MS测定Beagle犬血浆中前列腺素E1
目的:建立测定Beagle犬血浆中前列腺素E1的LC-MS/MS方法.方法:血浆样品酸化后用乙醚/正己烷萃取,有机相挥干后以含0.1％甲酸的乙腈水溶液复溶,样品在Shiseido C8色谱柱上以乙腈水体系(45:55)分离.前列腺素E1及其内标前列腺素F2α电喷雾电离后,以多反应监测,监测离子对分别为m/z 353.2→235.1,m/z 353.2→193.3结果:Beagle犬血浆中前列腺素E1线性范围为0.05～20 ng·mL-1,日内、日间精密度(RSD)小于8.2％,准确度(RE)在±7.2％范围内.结论:本法快速、灵敏,适合注射用前列腺素E1脂质体毒代动力学研究.
-
LC-MS/MS法测定比格犬血浆中沃诺拉赞浓度及其毒代动力学研究
目的:建立LC-MS/MS法测定比格犬血浆中沃诺拉赞浓度,并进行毒代动力学研究.方法:40只比格犬按体重随机分为溶媒对照组(0.9％氯化钠注射液)和低(1mg·kg-1·d-1)、中(3mg·kg-1·d-1)、高(10mg·kg-1·d-1)剂量组,每组10只,雌雄各半.静脉推注给药,每天1次,连续4周.首、末次给药分别于给药前0h以及给药后1/12、0.5、1、2、4、7、10和24h经犬前肢内侧皮下静脉取血.用蛋白沉淀法处理血浆样品,LC-MS/MS分析.色谱柱:ODS柱(2.1 mm× 100mm,5μm);流动相:0.1％甲酸水溶液(氨水调pH至3.24)-乙腈(60∶40,v/v),流速:0.2mL·min-1;内标:兰索拉唑;MS源:ESI,正离子MRM模式检测;定量分析沃诺拉赞10 mg·kg-1和兰索拉唑的监测离子分别为m/z:346.30→315.20,m/z:370.30→252.30.应用DAS2.1软件计算毒动学参数.结果:沃诺拉赞在5～5 000 ng· mL-1线性范围内线性关系良好(r =0.999 6),定量下限为5ng·mL-1.批内和批间精密度(RSD)均＜7.7％,提取回收率均＞91.6％,基质效应在106％～114％间.内标提取回收率为(97.3±0.76)％,基质效应为(100.6±0.90)％.各项稳定性RSD＜4.7％.首次给药比格犬低、中、高剂量组的毒代动学参数分别为Cmax:(0.54±0.03)、(1.30±0.20)、(3.51±0.52) μg· L-1,AUC(0-24):(1.35±0.24)、(5.13±0.94)、(23.74±3.12)mg·h·L-1,t1/2:(1.77±0.30)、(2.37±0.29)、(3.71±0.39)h;末次给药比格犬低、中、高剂量组的毒代动学参数分别为Cmax:(0.53±0.09)、(1.44±0.26)、(5.05±0.64) μg·L-1,AUC(0-24):(1.29±0.25)、(4.92±0.97)、(25.25±2.96)mg·h·L-1,t1/2:(1.56±0.26)、(2.11±0.34)、(3.51±0.33)h.置信区间法评价结果显示,给药范围内沃诺拉赞的AUC(0-24)、AUC(1-∞)和Cmax的置信区间与判断区间部分重叠.结论:本方法灵敏度高,专属性好,稳定性好,结果准确,适用于毒代动力学试验中沃诺拉赞血样的分析.连续给药28 d后药物在比格犬体内无性别差异,无明显药物蓄积,且在1～10 mg·kg-1剂量范围内,药物是否具有线性药代动力学特征尚不能判定.
-
LC-MS/MS测定左旋奥拉西坦及其在SD大鼠生殖毒性中体内组织分布检测
目的:建立一种左旋奥拉西坦的LC-MS/MS检测方法,用以SD大鼠生殖毒性毒代动力学中体内组织分布检测,以评价该药物是否通过胎盘屏障,为新药安全性评价提供依据.方法:液相色谱分离采用XTerraMS C18(2.1 mm×100 mm,5μm)色谱柱,以乙腈-水(35∶65)为流动相,流速0.2 mL· min-1;质谱检测采用ESI离子源,正离子MRM方式检测.将16只SD孕鼠随机分成溶媒对照组(0.9％氯化钠注射液)和低(400 mg· kg-1)、中(800 mg· kg-1)、高(1 600 mg· kg-1)3个给药剂量组.各给药组于妊娠第6天至第20天(GD 6～GD 20)尾静脉注射给药,每日给药1次.GD 20给药5 min后眼球静脉取血,剖宫,取出仔鼠,解剖,分离母鼠心、肝、脾、肺、肾、脑、胎盘、羊水组织,取胎鼠心脏、肝脏和肺组织,匀浆处理,-20℃保存待测.运用LC-MS/MS测定左旋奥拉西坦在母鼠和胎鼠各组织中药物浓度.结果:方法学研究显示,该药物在20～5 000 ng· mL-1(r值均＞0.99)范围内线性良好,定量下限为20 ng· mL-1,准确度为100.6％～ 114.8％(n=5),日内和日间精密度RSD＜6.6％(n=5),稳定性RSD值＜6.9％(n=5),回收率为89.8％～107.5％(n=5),符合方法学要求.其体内组织分布研究表明,母鼠体内分布广泛,在肝脏和肾脏组织中分布较高,少量进入脑.各组织中含量随给药剂量的增加而增加.各组胎鼠心脏、肝脏和肺检测到少量,但均低于母体胎盘的含量.结论:本文建立的左旋奥拉西坦生物样本分析方法可用于左旋奥拉西坦体内分析;左旋奥拉西坦生殖毒性毒代动力学研究表明,其在作为促智药可透过血脑屏障的同时,也可透过SD大鼠的胎盘屏障.
-
替硝唑、达克罗宁和氯己定在大鼠体内的毒代动力学及组织分布研究
目的:研究替硝唑、达克罗宁和氯己定在大鼠体内的毒代动力学及组织分布.方法:采用HPLC-MS/MS法,测定单次和多次给药后大鼠血浆和组织样品中替硝唑、达克罗宁和氯已定的浓度,计算毒代动力学参数.生物样品采用固相萃取预处理;采用Phenomenex Gemini C18(50 mm×2.0 mm,5μm)色谱柱,以甲醇-10 mmol· L-1甲酸铵-甲酸(56∶44∶0.2)为流动相,流速0.2 mL· min-1,柱温25 ℃,甲磺酸酚妥拉明为内标;通过电喷雾离子化四极杆串联质谱,以正离子多反应监测方式(MRM)检测.结果:单次给药后替硝唑、达克罗宁和氯己定在大鼠体内符合二室模型,主要毒代动力学参数包括:t1/2为6.32、5.88和8.92 h;Tmax为1.06、0.56和0.63 h;Cmax为3 142.6、164.79和144.20 ng· mL-1;AUCo-t为26 604.53、1200.03和816.39 ng· h· mL-1.多次给药后替硝唑在血浆和脑组织,氯己定在血浆和肾组织,达克罗宁在脑和肝组织中有少量分布.结论:涂膜剂经皮给药后,替硝唑、达克罗宁和氯己定吸收快、分布迅速、消除较快、蓄积时间短.
-
家兔体内酮康唑肝毒性和毒代动力学
目的:研究家兔体内酮康唑肝毒性和毒代动力学的关系.方法:健康家兔一次灌胃给予酮康唑40,80和160 mg/kg,HPLC法检测酮康唑血浆浓度,用3P97软件进行动力学分析和计算毒代动力学参数;药后36 h测定血清谷丙转氨酶及谷草转氨酶活性和肝组织病理学变化,并对肝脏毒性与毒代动力学参数进行相关分析.结果:酮康唑3个剂量组血浓-时间曲线变化符合二室模型,当剂量＞80 mg/kg时,浓度-时间曲线下面积(AUC)的增加比例高于剂量的增加比例;酮康唑引起血清酶活性升高和肝细胞损害;以血清转氨酶升高为评价指标,酮康唑肝脏毒性与剂量、清除率(CL)、大血浆浓度(Gax)相关,与AUC相关程度密切.结论:酮康唑引起的肝毒性的严重程度与其暴露水平(AUC)密切相关.
-
通路相关不确定系数在化学品风险评定中的应用
制定化学品安全限量时需要使用不确定系数来减少不确定性,确保能充分保护暴露人群.本文简述人群包括成年人、老年人、儿童、新生儿和种族群体的单态性代谢和多态性代谢通路基础上不确定系数,它的应用将有助于提高我国化学品风险评定水平.
-
血液中杀鼠剂大隆检验分析1例
1案例资料1.1简要案情2008年8月陆某及妻子、儿子断断续续地食用了一小罐自制酸菜(儿子食用的较少),之后相继出现程度不同的血尿.同年11月至2009年4月住院,检查结果提示凝血功能障碍,住院对症治疗,后因经济困难提前出院.出院后至2011年3月陆某及妻子仍常有腰腿酸软、虚弱等症状,并经常到卫生院肌注维生素K治疗,但其子出院后无明显症状.2011年3月破获1起系列鼠药投毒案,本例亦被并案,故分别抽取3人静脉血进行毒物检验.
