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线粒体功能异常及其遗传学诊断
线粒体功能异常是一组线粒体能量代谢障碍引起的疾病,由核基因或线粒体基因突变引起,临床表现复杂多样.线粒体基因突变所致疾病为母系遗传,但遗传特性复杂并可产生遗传连续变异,表型与基因型相关性差.所有这些给线粒体病的产前诊断和遗传咨询造成极大困难.
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线粒体病与癫痫的研究进展
线粒体病是指由于线粒体DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)或核DNA(nuclear DNA,nDNA)缺陷引起线粒体呼吸链氧化磷酸化功能障碍的一组遗传性疾病,临床表现多样,其中癫痫发作是线粒体病常见的神经系统表现.线粒体病中癫痫的发生机制极其复杂,迄今为止广为接受的机制包括离子机制、神经递质机制、氧化应激损伤和能量机制等;反之,癫痫反复发作可加重线粒体损伤,形成线粒体病-癫痫发作之间的恶性循环.在线粒体病中,不同的癫痫发作类型均有可能发生,甚至可能是各种癫痫发作类型的组合.线粒体病患者的脑电图多数可出现异常,表现为背景节律慢化或癫痫样放电.现文章旨在结合文献分析常见线粒体病中癫痫发作的临床及电生理特点,并探讨其可能的病理生理机制,以深入理解线粒体功能障碍在癫痫的发生发展过程中的作用及线粒体病的癫痫发作特性,为临床诊治伴癫痫发作的线粒体病提供更好的方向.
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线粒体病研究进展
线粒体产生细胞生存所必需的能量,是细胞质内带有遗传信息的细胞器.近年来,线粒体机能异常与人类疾病的关系逐渐受到人们的关注,如线粒体脑肌病、线粒体心肌病、线粒体糖尿病[1.2]线粒体DNA(mtDNA)突变所至的听力丧失以及mtDNA突变与衰老[3]、细胞凋亡、Parkinson病、Alzheimer病、Huntington病等疾病相关.由于线粒体异常产生的症状多种多样,现多称为线粒体病.
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线粒体疾病的研究进展
1988年,Holt等[1]从母系遗传性肌病患者肌肉组织中发现线粒体脱氧核糖核酸(mtDNA)片段缺失,同年,Wallace等[2]报道了m.11778G>A是Leber's遗传性视神经病(LHON)的致病基因.随后,更多的mtDNA点突变被发现,如m.3243A>G,m.8344A> G,m.8993T> G/C,m.9176T> C/G,m.13513G>A和m.14459G>A,线粒体病的基因型,临床表型和诊断治疗得到了突飞猛进的发展.线粒体病呈现明显的遗传异质性,基因型与临床表型的关系复杂.
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人类脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶/氧化还原因子-1与卵巢癌的研究进展
人类脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶/氧化还原因子-1(apurinic/apyrimidinic endonuclease/redox factor-1,APE/Ref-1)是一个多功能DNA修复蛋白和基因调控蛋白,既有脱嘌呤/脱嘧啶位点(apurinc/apyrimidinic sites,AP位点)核酸内切酶活性,又具调节转录因子的DNA结合活性.APE/Ref-1的缺失会引起细胞生长停止、线粒体病损、细胞凋亡及细胞内氧化还原态和细胞骨架结构的改变.大量研究表明,APE/Ref-1与肿瘤发生发展和预后及肿瘤的放化疗敏感性有关,被认为是将来癌症治疗中具潜能的靶向分子之一.本文将就APE/Ref-1在卵巢癌中的研究进展作一综述.
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线粒体神经胃肠脑肌病
线粒体病为一大类由线粒体基因或(和)核基因异常所致的多系统疾病,多数患者表现为骨骼肌、心肌和中枢神经系统的损害,其他系统如胃肠道和周围神经等也可以被累及并成为主要临床表现之一.其中线粒体神经胃肠脑肌病是1976年Okamura等[1]首次描述的一种以胃肠道损害为主要表现的线粒体病,过去在文献报道中采取了不同的名称来描述该病的临床特点,同义词包括肌神经胃肠脑病,眼外肌麻痹,白质脑病,小肠假性梗阻及多神经病,眼胃肠肌萎缩,感觉性多神经病、眼外肌麻痹及假性肠梗阻线粒体脑肌病等.
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疾病遗传学研究中应注意的几个问题
广义遗传病可以理解为一切由遗传物质改变所致的疾病,其中包括染色体病、单基因病(常染色体显性和隐性遗传、X连锁显性和隐性遗传、Y连锁和线粒体病),以及多基因病和体细胞遗传病等.确定遗传病的依据:先证者的亲属患病率较一般群体高,即家族聚集性;隐性遗传病患者中父母近亲结婚者多;共同生活的非近亲者不发病;到一定的年龄,在无诱因情况下逐渐发病;家族及群体内发病特征符合遗传规律.通过遗传学研究,可以揭示许多疾病的遗传本质,尤其是近10多年来"人类基因组计划"的实施,极大地推动了生命科学的发展,深化了人类对自身及疾病的了解,为致病基因的定位和分离奠定了基础.我国有丰富的疾病资源,特别是一些我国特有的单基因遗传病家系,对单基因病的研究具有得天独厚的优势.再者,我国是人口大国,很多疾病的遗传背景与国外不同,所以在复杂疾病的遗传学研究领域,我们同样具有良好的条件.但是,在进行疾病的遗传学研究时,应注重临床与基础相结合,不断深化对遗传病的认识,加强有关方法学和临床诊治技能的训练,才能进一步推动我国遗传病学研究的发展.
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以心脏症状为主要表现的线粒体病二例
例1 女性,19岁,进行性活动时心慌乏力17年.患者自2岁起行走约10 m即感心慌乏力,外出时需由家长背驮,有时尚伴胸闷与肌肉酸痛,休息可略缓解,无晨轻暮重现象.7岁时查心脏超声等未见异常,因心率增快,曾在多家医院长期以"心肌炎"和"早期心肌病"诊治.14岁时无明显诱因首次出现夜间抽搐,伴有意识丧失,全身强直,大小便失禁,持续约1 min,迄今已有类似发作6次.2009年首次来本院就诊.个人史:足月顺产,13岁月经来潮,中专毕业,学习成绩欠佳.家族史:家族中无类似疾病患者.
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POLG基因突变所致的以急性肝功能衰竭为主要表现的Alpers-Huttenlocher综合征一家系报告并文献复习
目的 探讨POLG基因突变所致的Alpers-Huttenlocher综合征的临床特征.方法 回顾分析2例经基因分析诊断为Alpers-Huttenlocher综合征患儿的临床资料.结果 两例男性患儿均为5月婴儿,为双胎兄弟(试管婴儿),均以皮肤黄疸入院,既往有新生儿低血糖、新生儿黄疸并消退延迟、生长发育落后,查体表现有肌张力减低和肝脏明显增大、质硬,辅助检查提示胆红素升高(结合胆红素升高为主)并伴有血清胆汁酸、γ-谷氨酰基转移酶升高、高乳酸血症、血尿筛查提示线粒体疾病及长链脂肪酸代谢异常可疑;肝功能损害快速进展为肝功能衰竭.两例患儿的线粒体病核基因和线粒体基因二代测序结果显示:(1)一个致病性POLG基因点突变c.2420G>A,来自母亲,为已报道致病突变;(2)4个致病性不明的POLG基因点突变c.2650T>C,c.2642C>T,c.1433+11C>G,c.807C>G,来自父亲.结合临床诊断为Alpers-Huttenlocher综合征.结论 POLG基因突变所致的线粒体疾病是引起婴儿急性肝衰竭的重要原因,多快速进展为肝功能衰竭,预后差.
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线粒体呼吸链酶复合物Ⅰ缺陷的临床和分子遗传学研究进展
线粒体病病因复杂,基本原因为线粒体呼吸链酶系统代谢异常导致氧化磷酸化障碍,三磷酸腺苷(ATP)产生减少,因此,能量需求越高的组织和器官受损越重,如中枢神经系统、骨骼肌和心脏[1-2].
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线粒体病血液氨基酸谱和酰基肉碱谱的改变特点
目的 研究线粒体病患者血液氨基酸谱和酰基肉碱谱的变化特点.方法 对50例线粒体病、20例多酰基辅酶A脱氢酶缺陷(MADD)患者和22名健康对照,使用串联质谱法检测血液中氨基酸和酰基肉碱水平.选取线粒体病组与MADD组、健康对照组分别比较差异均有统计学意义(均P<0.05),而MADD组同健康对照组比较差异无统计学意义(P≥0.05)的氨基酸、酰基肉碱相关指标绘制ROC曲线,选取曲线下面积(AUC)大的指标,计算其诊断线粒体病的敏感度、特异度.结果 线粒体病组谷氨酸及鸟氨酸水平分别为中位数89.80 μmol/L、27.70 μmol/L,均低于MADD组(中位数113.46 μmol/L、33.52 μmol/L,均P<0.05)和健康对照组(中位数107.33 μmol/L、34.08 μmol/L,均P<0.001),丙氨酸/谷氨酸比值(中位数2.72)高于MADD组(中位数1.86,P<0.05)和健康对照组(中位数1.55,P<0.001).线粒体病组乙酰肉碱、羟丁酰肉碱、羟异戊酰肉碱、戊二酰肉碱、羟棕榈酰肉碱水平分别为中位数27.25 μmol/L、0.28 μmol/L、0.33 μmol/L、0.10 μmol/L、0.08 μmol/L,均高于MADD组(中位数21.32μmol/L、0.17 μmol/L、0.19 μmol/L、0.09 μmol/L、0.06 μmol/L,均P<0.05)和健康对照组(中位数21.26 μmol/L、0.18 μmol/L、0.20 μmol/L、0.07 μmol/L、0.05 μmol/L,均P<0.01).对上述氨基酸、酰基肉碱指标绘制ROC曲线,其中丙氨酸/谷氨酸比值AUC 0.864,当丙氨酸/谷氨酸比值>2.17时诊断线粒体病的敏感度和特异度分别为76.00%和85.71%.结论 线粒体病的血氨基酸和酰基肉碱改变具有一定规律,有可能作为该类疾病的辅助检查方法.
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发作性头痛4年,发作性右侧肢体抽搐、偏盲2年--临床病理讨论
1 病例资料患者男,19岁,发作性头痛4年,加重伴右侧偏盲、抽搐2年,于2002-04-25入作者医院.曾于1998-04首发剧烈头痛,为持续性全头痛,以前额及双颞为主,查头CT结果示正常,行脑脊液检查后诊断为"病毒性脑膜脑炎",经治疗后好转(具体不详).自此患者常有头痛发作.2000-06头痛发作时伴右侧偏盲,右侧半视野雾状,其中有闪光感,持续数分钟缓解,并曾出现神志不清,口吐白沫,左面部、四肢躯干强直抽搐,数分钟缓解.
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线粒体DNA G13513A突变导致的线粒体脑肌病一例
核基因和(或)线粒体基因异常均可导致线粒体病的发生,且具有遗传基因和临床表型的广泛异质性.线粒体病常见的损害部位是脑、骨骼肌和心肌.此外,还可看到系统性损害如身材矮小、糖尿病、胃肠道症状和肝脏功能衰竭等.不同系统损害的症状组合构成了不同的临床综合征,有时也可见到不同临床表型的叠加.现报道mtDNA G13513A突变导致的多种表型叠加的线粒体脑肌病1例.
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线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作的临床研究进展
线粒体病是一组与线粒体氧化磷酸化功能异常相关的遗传代谢性疾病.其中线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(MELAS)是常见的类型[1].其标志性的临床表现为卒中样发作,多同时伴随其他系统损害.辅助检查可以发现血乳酸酸中毒,MRI检查多显示大脑后部皮质和皮质下白质的灶性损害.肌肉病理检查发现不整红边纤维(RRF)、琥珀酸脱氢酶深染的肌纤维(RBF)和微血管.多数患者的基因检查可以发现mtDNA A3243G点突变.
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线粒体病的临床治疗现状
线粒体的主要功能是产生三磷酸腺苷(ATP)和活性氧,调节细胞内氧化还原平衡和细胞凋亡.线粒体基因和核基因的突变可以导致线粒体功能异常,出现ATP合成下降、无氧代谢增加、氧自由基产生过多和细胞凋亡,导致神经系统、骨骼肌和心肌等器官的损害.对这一疾病的异常病理生理过程给予纠正,形成了药物、运动、饮食和对症治疗[1]等不同方法.
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POLG基因突变所致线粒体病五例报道
目的 报道线粒体DNA γ-多聚酶基因(POLG)突变所致线粒体病的临床、病理和基因改变特点.方法 回顾性分析2012年4月至2018年1月在北京大学第一医院就诊的来自不同家系的5例线粒体病患者的临床资料,对患者进行肌肉/神经活体组织检查(活检)和靶向二代测序基因检测.结果 5例患者中男性3例,女性2例.2例显性遗传,3例呈散发或隐性遗传.发病年龄在15~40岁,病程1~26年.其中1例表现为不典型感觉性共济失调神经病伴构音障碍及眼外肌麻痹综合征伴随心脏预激综合征;有2例和1例分别表现为常染色体显性和隐性遗传性进行性眼外肌瘫痪叠加综合征;1例表现为认知发育延迟伴感觉神经病.伴随肌肉损害的4例患者肌活检均可见线粒体肌病的病理改变.表现为认知发育延迟伴感觉共济失调神经病患者的腓肠神经活检示慢性轴索性神经病.POLG基因在3例散发/隐性遗传患者为复合杂合突变,在2例显性遗传患者为单一杂合突变.其中c.914G>A、c.924G>T、c.1612G>T、c.1613A>T、c.1790 G>A和c.3002delG为尚未报道的新突变.结论POLG基因突变可导致不同的临床谱系.在POLG相关的线粒体神经肌肉病中,眼外肌瘫痪、肢体力弱和感觉轴索性周围神经病常见.新发现的POLG基因突变扩展了该基因的突变谱.
关键词: 线粒体病 DNA聚合酶γ POLG基因 进行性眼外肌瘫痪 感觉轴索性感觉神经病 -
线粒体病诊断中的若干问题
自20世纪60年代Luft报道1例由线粒体氧化磷酸化偶联障碍引起的肌病和非甲状腺功能亢进性高代谢状态之后,人们对线粒体与人类疾病的关系开始有了初步的认识,并相继提出了线粒体肌病和线粒体脑肌病的概念.在此后的20多年间,线粒体病的诊断主要依靠肌肉活检发现不整红边纤维(ragged red fiber,RRF)以及线粒体呼吸链酶复合体功能测定.80年代末期Holt和Wallace相继在进行性眼外肌麻痹和Leber遗传性视神经病的患者中发现了线粒体DNA(mtDNA)的大片段缺失和点突变 [1,2].人们通过mtDNA分析发现mtDNA突变可导致多种中枢神经系统症状群,越来越多的神经系统变性疾病、骨骼肌疾病和心肌病被发现与线粒体的功能障碍有关.除此之外,线粒体病还可以导致周围神经病、糖尿病、神经性耳聋、视网膜变性、视神经萎缩、甲状腺和甲状旁腺功能低下、垂体功能低下、胃肠运动障碍、难治性贫血、近段肾小管病、Fanconi综合征、慢性间质性肾小管肾病以及对称性多发性脂肪瘤等.随着临床医生对线粒体病认识的不断提高,探讨如何对线粒体病做出准确的诊断就显得尤为重要.
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新发TYMP基因突变致成人线粒体神经胃肠型脑肌病1例并文献复习
目的 总结线粒体神经胃肠型脑肌病(mitochondrial neuro gastrointestinal encephalomyopathy,MNGIE)的临床、影像、神经电生理和遗传学特点.方法 报告1例MNGIE患者的临床资料,回顾国内外报道MNGIE病例的文献,总结MNGIE的临床、影像、神经电生理和遗传学特点.结果 本例为女性,46岁,体型消瘦,以眼外肌麻痹为主要症状,神经传导检测提示周围神经损害,肌电图提示肌病性合并神经源性运动单位电位,颅脑MRI可见弥漫性对称性脑白质病变,基因检测确诊为TYMP基因2个新发复合杂合致病突变的MNGIE.结论 报道1例TYMP基因新发复合杂合突变所致的MNGIE.该病临床上较罕见,预后较差,目前尚无特效治疗手段.
关键词: 线粒体神经胃肠型脑肌病 线粒体病 TYMP基因突变 -
线粒体遗传病
线粒体病(mitochondriopathy)是指因遗传缺损引起线粒体代谢酶的缺陷,导致ATP合成障碍、能量来源不足而出现的一组多系统疾病,也被称为线粒体细胞病(mitochondrial cytopathy)[1,2]。 一、病因和发病机制 线粒体病主要由mtDNA(mitochondrial DNA)的突变造成,包括点突变、缺失、重复及丢失等。迄今为止,共发现50余种病理性mtDNA点突变及数百种重排方式,同一种mtDNA突变对于不同患者可造成不同的临床表现[3]。与线粒体疾病相关的核DNA损害包括:编码线粒体蛋白质的基因突变;蛋白质进入线粒体的障碍;基因组间的通讯障碍。 二、临床表现 从遗传学角度看,由于线粒体基因组只控制线粒体中一部分蛋白质的合成,而大多数蛋白质的合成由核DNA调控,因此线粒体疾病的遗传方式有2种,即母系遗传和孟德尔遗传。另外,尚有许多病例为散发性。 线粒体病的病变如以侵犯骨骼肌为主,称为线粒体肌病;如病变除侵犯骨骼肌外,尚侵犯中枢神经系统,则称为线粒体脑肌病;如病变以侵犯中枢神经系统为主,则称为线粒体脑病。另外,尚有大量中间类型。目前还发现帕金森病、2型糖尿病、心肌病及衰老等也与线粒体功能障碍有关。随着检查技术的进展,将会发现更多的线粒体病。
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线粒体病的分子诊断
线粒体病是因遗传缺陷引起线粒体氧化磷酸化功能障碍、ATP合成不足,而引起的一组可累及多系统受累的疾病,主要损害脑、骨骼肌、心脏、胰腺等高能量消耗的组织或器官。线粒体病具有高度的临床异质性,临床上常按受累组织和器官的不同组合,将线粒体病分为不同的亚型:线粒体脑肌病伴高乳酸血症及卒中样发作(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke -like episodes, MELAS)、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维(myoclonus epilepsy with ragged-red fibers, MERRF )、亚急性坏死性脑脊髓病(Leigh 综合征)、KSS 综合征(Kearns-Sayre syndrome)、慢性进行性眼外肌瘫痪(chronic progressive external ophthalmoplegia, CPEO )和Leber 遗传性视神经病(Leber’s hereditary optic neuropathy, LHON)等。有时两种综合征可能在同一患者身上叠加出现,如MELAS 叠加MERRF 综合征。线粒体基因(mitochondrial DNA, mtDNA)或核基因(nuclear DNA, nDNA)突变均可以导致线粒体病,因为这两个基因组的编码蛋白共同参与线粒体氧化磷酸化系统的构建。所以线粒体病的遗传方式可以呈常染色体显性、常染色体隐性、X连锁以及线粒体遗传等[1]。