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支气管肺发育不良早产儿肝细胞生长因子、血管内皮生长因子水平变化及其相关性
目的：探讨发生支气管肺发育不良(BPD)的早产儿支气管肺泡灌洗液(BALF)中肝细胞生长因子(HGF)和血管内皮生长因子(VEGF)表达水平变化及其相关性。方法选择2009年10月至2013年6月浙江省金华市中心医院(浙江大学金华医院)和温州医科大学附属二院育英儿童医院收治的生后24 h内行气管插管呼吸机辅助治疗的60例早产儿为研究对象。根据早产儿是否为 BPD,将其分为 BPD 组(n=22)和非 BPD 组(n=38)。两组患儿的胎龄、出生体质量、性别构成比、生后5 min Apagar 评分、肺表面活性物质(PS)应用次数等一般临床资料比较,差异无统计学意义(P >0.05)。两组患儿均于在气管插管拔除之前采集 BALF,采集时间点分别在生后第1,3,7,14天。采用酶联免疫吸附测定(ELISA)法测定 BALF上清液中 HGF、VEGF 及 sIgA 水平,并对两组进行对比分析。本研究遵循的程序符合金华市中心医院(浙江大学金华医院)和温州医科大学附属二院育英儿童医院人体试验委员会制定的伦理学标准,得到该委员会批准,征得受试对象监护人的知情同意,并与之签署临床研究知情同意书。结果①BPD 组患儿接受呼吸机治疗时间明显较非 BPD 组长(Z =3.283,P =0.001)。②早产儿生后2周内不同时间点,BPD 组患儿BALF 中 HGF 及 VEGF 水平均低于非 BPD 组(P <0.05),且随着日龄的增加,BPD 组的 HGF 水平逐渐下降,而 VEGF 水平逐渐升高。③出生后第3天 HGF 及 VEGF 水平与 BPD 转归呈负相关关系(OR=0.806,95%CI ：0.764~0.851,P <0.01；OR =0.288,95%CI ：0.189~0.439,P <0.01)。结论 BPD 早产儿BALF 中 HGF、VEGF 水平明显低于非 BPD 早产儿。出生后第3天的 HGF、VEGF 低水平表达与 BPD 发生具有相关性。
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早产儿产房复苏用氧的相关问题
在我国，新生儿尤其是早产儿窒息发生率较高。近年高氧血症对新生儿的危害越来越受到重视，产房复苏中如何合理用氧的观点亦发生了巨大改变。目前多数研究资料及相关指南仅局限于足月儿产房复苏中如何合理用氧，将足月儿研究的结论应用于早产儿并不适合。早产儿产房复苏技术的进一步完善，对提高窒息早产儿存活率和减少神经系统后遗症有极大帮助。将早产儿窒息复苏用氧治疗中新的研究成果进行及时推广和应用，具有重要的临床价值和社会意义。
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肺表面活性物质替代治疗对支气管肺发育不良发病的影响
目的 探讨肺表面活性物质(PS)替代治疗对支气管肺发育不良(BPD)发生率的影响.方法 采用单剂Exosurf气管内治疗25例新生儿呼吸窘迫综合症(NRDS)患儿,并与同期未用PS治疗的25例NRDS 患儿进行前瞻性非随机对照研究,统计BPD的发生情况.结果 PS运用组机械通气及氧疗时间较未用PS组明显缩短,机械通气的天数由(13±9) d下降为(6±4)d,氧疗天数由(21±9)d下降为(9±6) d,差异有显著性意义.BPD的发生率由40%下降至20%, 差异无显著性意义.结论 PS治疗NRDS患儿能缩短机械通气的时间及氧疗天数,但是否减少BPD的发生率,尚需进一步操讨.
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早产儿支气管肺发育不良症的早期诊断和治疗
目的探讨早产儿支气管肺发育不良症（BPD）的早期诊断和治疗。方法对1994年1月～1999年1月在我院NICU住院的12例BPD患儿的发病、临床诊断和应用地塞米松治疗进行观察和总结，并对所有患儿在出院后6～12个月内进行了随访。结果经用地塞米松治疗，12例患儿全部治愈出院，住院时间31～67（50±14）d。随访1年，11例预后良好，1例仍反复呼吸道感染。BPD 是患呼吸窘迫综合征（RDS）的极低出生体重儿应用机械通气治疗后的常见合并症。患RDS的早产儿中，发生BPD者，其胎龄及出生体重明显低于未发生BPD者（P<0.001）;而其机械通气的高吸气峰压和吸入氧浓度亦明显高于未发生BPD者（P<0.01）。结论对易感儿在治疗过程中应严密观察临床征象和辅助检查，尽早做出诊断，及时应用地塞米松治疗可取得较好的效果。
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超早产儿发生支气管肺发育不良的影响因素
目的 探讨超早产儿发生支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)的影响因素,为早期预防提供临床依据. 方法 回顾性收集2014年1月1日至2016年12月31日深圳市妇幼保健院新生儿重症监护病房收治的胎龄＜28周且存活≥28 d的115例超早产儿的临床资料,按是否诊断BPD分为BPD组(104例)和非BPD组(1 1例).采用独立样本t检验、x2检验和Logistic回归模型分析. 结果 纳入研究的超早产儿BPD发生率为90.4％(104/115),除纠正胎龄36周前转院、放弃或死亡的9例外,轻、中、重度BPD构成比分别为73.7％ (70/95)、25.3％(24/95)、1.1％(1/95).单因素分析显示BPD组与非BPD组胎龄[(26.6±1.0)与(27.6±0.2)周,t=3.553]、出生体重[(918.7±169.1)与(1 105.0±121.1)g,t=9.012]、住院时间[(85.2±32.4)与(56.1±9.0)d,t=6.974]、1 min Apgar评分＜8分[62.5％ (65/104)与2/11,x2=6.528]、产房内复苏方式(x2=21.049)、肺表面活性物质应用[88.5％ (92/104)与5/11,x2=10.869]、有创机械通气比例[80.8％(84/104)与2/11,x2=13.294]、有创机械通气次数[1.0(1.2～2.0)与0.0(0.0～0.0)次,Z=3.960]、首次有创机械通气时间[12.0(2.0～24.0)与0.0(0.0～0.0)h,Z=3.997]、总有创机械通气时间[18.0 (2.3～163.5)与0.0(0.0～0.0)h,Z=4.405]、总用氧时间[51.5(40.0～70.8)与13.0 (7.0～25.0)h,Z=5.113]及生后24 h内应用血管活性药物的比例[52.9％(55/104)与2/11,x2=4.792],差异均有统计学意义(P值均＜0.01或0.05).多因素回归分析结果显示,用氧时间(OR=1.276,95％CI:1.107～1.472)增加是BPD发生的危险因素,出生体重大(OR=0.993,95％CI:0.986～0.999)和减少使用有创机械通气(OR=0.079,95％CI:0.013～0.471)是BPD发生的保护因素. 结论 超早产儿BPD的发生率高,与多因素有关,减少有创机械通气和用氧时间将有助于降低BPD的发生.
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重组人促红细胞生成素预防早产儿支气管肺发育不良
目的：探讨重组人促红细胞生成素（recombinant human erythropoietin，rhEPO）对早产儿支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）的预防作用。方法选择2009年1月1日至2010年12月31日收住广东省妇幼保健院新生儿科的早产儿155例为研究对象，采用随机数字表法分配到研究组（78例）和对照组（77例）。研究组出生48 h后每隔24 h给予rhEPO 300 U/kg皮下注射，每周3次，共4周。对照组在研究组干预的同期给予等量生理盐水皮下注射，其他治疗措施与对照组相同。观察的主要终点为纠正胎龄36周时BPD的发生率，次要终点包括BPD的严重程度、通气时间、氧疗时间、合并症及死亡等情况。采用t检验、Mann-Whitney U检验或χ2检验（或Fisher确切概率法）进行统计学分析。结果对照组6例死亡，3例好转后自动出院；研究组10例死亡，9例好转后自动出院。2组病死率差异无统计学意义[研究组和对照组分别为12.8%（10/78）和7.8%（6/77），χ2=1.058，P=0.304]。研究组和对照组终分别有59例和68例纳入分析，2组早产儿一般情况差异无统计学意义（P值均>0.05）。在纠正胎龄36周时对2组BPD发生情况、氧疗情况及其合并症进行评价。2组共发生BPD 36例（28.3%，36/127），其中对照组25例（36.8%，25/68），研究组11例（18.6%，11/59），2组BPD发生率差异有统计学意义（χ2=5.107，P=0.030）。2组BPD程度差异亦无统计学意义（Fisher确切概率法，P>0.05）。研究组吸氧时间、呼吸机通气时间均明显短于对照组[吸氧时间：166.4（138.9~198.1） h 与288.9（287.4~312.9） h，U=361.000；呼吸机通气时间：80.5（67.7~95.1） h 与150.4（148.9~151.9） h，U=88.000]，差异有统计学意义（P值均<0.05）。2组早产儿住院期间肺炎、败血症、脑室内出血（Ⅲ或Ⅳ级）、新生儿坏死性小肠结肠炎、早产儿视网膜病、动脉导管未闭、新生儿高血压、红细胞增多症等合并症的发生情况差异无统计学意义（P值均>0.05）。结论预防性应用rhEPO可降低早产儿BPD的发生率，但不影响BPD的程度，还可降低早产儿呼吸机通气时间和氧疗时间，且不增加早产儿合并症的发生率。
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支气管肺发育不良患儿肺表面活性蛋白-B内含子4基因多态性
目的 了解支气管肺发育不良( bronchopulmonary dysplasia,BPD)患儿肺表面活性蛋白-B(surfactant protein-B,SP-B)内含子4基因多态性的改变. 方法 对2008年7月至2011年7月在华中科技大学同济医学院附属同济医院新生儿重症监护病房收治的45例BPD患儿(BPD组)采用聚合酶链反应技术、琼脂糖凝胶电泳分离以及克隆测序法行SP-B内含子4片段长度多态性检测,并以无肺部疾病的99例患儿为对照(对照组),分析其等位基因[野生等位基因、变异等位基因(插入等位基因和缺失等位基因)]频率和基因型[野生型、变异型(插入型和缺失型)]频率在2组间的差异.研究结果采用两样本均数t检验或x2检验进行统计学分析. 结果 BPD组与对照组野生等位基因频率分别为83.3％(75/90)和91.9％ (182/198),变异等位基因频率分别为16.7％(15/90,其中插入等位基因8例,缺失等位基因7例)和8.1％(16/198,其中插入等位基因8例,缺失等位基因8例),2组比较差异有统计学意义(x2 =4.75,P=0.029).BPD组基因型频率野生型为71.1％(32例),变异型为28.9％(13例,其中插入型7例,缺失型6例),对照组野生型为85.8％(85例),变异型为14.1％(共14例,插入型6例,缺失型8例),2组比较,差异有统计学意义(x2=4.42,P=0.036). 结论 BPD患儿SP-B内含子4基因变异发生率高,提示SP-B内含子4变异可能与BPD遗传易感性相关.
关键词： 支气管肺发育不良 肺表面活性物质相关蛋白质B 内含子 多态现象 遗传 -
高氧暴露抑制新生小鼠肺血管内皮细胞Sox17的表达
目的 观察高氧暴露对新生小鼠肺组织Sox17表达的影响,探讨肺血管发育受阻的发生机制. 方法 生后6h内的健康新生C57B1/6J小鼠共32只,随机分为高氧组和空气组,每组16只.高氧组小鼠置于氧体积分数为85％的氧舱中.分别于生后7和14d,每组各取8只小鼠,取肺组织行形态学检测,并计算从呼吸性细支气管中心至近纤维隔或胸膜直线上的肺泡数,即辐射状肺泡计数(radial alveolar counts,RAC).免疫组织化学染色检测肺血管Sox17蛋白表达.逆转录聚合酶链反应技术检测肺组织中Sox17 mRNA的表达.蛋白质印迹技术检测Sox17蛋白含量.统计学方法采用独立样本f检验. 结果 与生后7d比较,空气组小鼠生后14d的肺组织结构日趋成熟,肺泡数量增加,大小均一,肺泡间隔逐渐变薄;而高氧组小鼠生后14d肺泡数量增加较缓慢,肺泡结构简单化,大小不一.Sox17蛋白主要表达在肺动脉、肺静脉和肺泡毛细血管内皮,以及肺泡上皮细胞.生后7和14d时,高氧组RAC值均低于空气组[分别为(3.7±0.7)与(5.0±0.8),(5.3±0.6)与(8.3±0.9)个],差异均有统计学意义(t值分别为3.057和8.148,P值均＜0.01).生后7和14d,高氧组Sox17 mRNA水平均低于空气组(分别为0.62±0.10与0.88±0.11,0.44±0.06与0.90±0.15),差异均有统计学意义(f值分别为3.607和6.926,P值均＜0.01).生后7d和14d,高氧组Sox17蛋白含量也低于空气组(分别为0.32±0.04与0.76±0.04,0.36±0.07与0.96±0.06),差异均有统计学意义(f值分别为3.102和8.421,P值均＜0.01). 结论 高氧可能通过抑制肺组织Sox17的表达,从而导致肺血管发育不良.
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60%氧暴露对新生大鼠肺组织细胞凋亡相关基因表达的影响
目的 探讨中浓度高氧(60%O2)暴露新生大鼠肺损伤模型中细胞凋亡相关基因Bax和Bcl-XL的效应.方法 新生足月大鼠随机分为实验组和对照组,每组8只,制备中浓度氧致新生鼠BPD模型,应用HE染色、免疫组织化学和RT-PCR技术,观察生后1、4、7、11和14 d肺组织病理改变、Bax及Bcl-XL基因的蛋白和mRNA表达水平.结果 高氧组自4 d开始出现肺泡发育障碍,至14 d单位面积肺泡数明显减少,平均肺泡面积显著增大.高氧组与空气组比较,Bax基因表达1 d开始增加,其mRNA水平于11 d开始降低至1.0216±0.2597,蛋白表达于14 d降低至0.3950±0.0138;Bcl-XL基因mRNA水平1 d至14 d表达增加,其蛋白表达1 d降低至0.3690±0.0399,随后增加,差异有统计学意义.随氧暴露时间延长,高氧组Bax的mRNA及蛋白和Bcl-XL的mRNA表达水平均呈降低趋势,Bcl-XL蛋白表达呈上升趋势.空气组的Bax mRNA水平从11 d开始增加,蛋白水平从14 d开始增加.空气组Bcl-XL mRNA和蛋白水平1 d表达丰.结论中浓度高氧暴露诱导新生鼠肺细胞凋亡的调节可能和Bax/Bcl-XL基因表达异常有关.在高氧暴露早期,Bax表达增加,促进肺细胞凋亡.肺上皮细胞和血管内皮细胞的凋亡损伤了正常的肺发育.随着氧暴露时间延长,Bax的表达降低,Bcl-XL表达增加.这种变化促进肺修复,新生鼠对高氧形成耐受.本文亦初步揭示了凋亡和氧暴露的时相关系,即高氧暴露早期时肺细胞凋亡效应显著,后期减弱.
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宫内炎性暴露对胎鼠及早产大鼠肺血管内皮生长因子及其受体表达的影响
目的 观察宫内炎性暴露对胎鼠及早产大鼠肺血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)及其受体-1(Fms-like tyrosine kinase receptor,Flt-1)和受体-2(fetal liver kinase receptor,Flk-1/KDR)表达的影响,探讨其与新型支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)的关系.方法 定期受孕的SD大鼠随机分为脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)组(LPS组)和生理盐水组(对照组),于孕15 d分别向羊膜腔内注射LPS或无菌生理盐水.两组动物均于胚胎19 d及早产鼠出生后第1、3、5、7天各随机取8只仔鼠,采用免疫组织化学方法 和RT-PCR技术检测肺组织VEGF及Flt-1、Flk-1蛋白及mRNA表达水平.结果 对照组肺组织中VEGF及Flk-1的蛋白表达自胚胎19 d至生后7 d逐渐升高,LPS组VEGF蛋白表达在胚胎19 d(0.1550±0.0101)和生后1 d时(0.1368±0.0035)较对照组低(0.1872±0.0110和0.1812±0.0040)(P《0.05).两组生后1 d时的Flt-1蛋白表达均高于胚胎19 d时(P《0.05).LPS组Flt-1蛋白表达在各时间点均较对照组高(P《0.05),而Flk-1表达在各时间点均较对照组低(P《0.05).mRNA的表达与相应蛋白表达的强度变化基本一致.结论 宫内炎性暴露可降低胎鼠及早产大鼠出生早期肺组织中VEGF及Flk-1的表达,可能是导致新型BPD发生的重要因素.
关键词： 脂多糖类 血管内皮生长因子A 血管内皮生长因子受体1 支气管肺发育不良 -
60%氧暴露对早产大鼠肺血管内皮生长因子及其受体表达的影响
目的 观察60%氧暴露对早产大鼠肺血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)及其受体--胎肝激酶-1受体(fetal liver kinase-1, Flk-1)表达的影响,探讨其与新型支气管肺发育不良发病机制之间的关系.方法 早产鼠生后6 h内随机分为中浓度氧组(简称中氧组)和空气组,空气组置于常压空气中,中氧组置于氧体积分数为60%的氧舱中,两组动物均于生后1、4、7、11和14 d各随机取8只,行HE染色,观察肺组织形态学结构,做辐射状肺泡计数(radial alveolar counts,RAC);采用Western 印迹和RT-PCR技术检测各组肺组织VEGF及其受体Flk-1蛋白及mRNA表达水平.结果 (1)中氧组RAC在7 d时为8.32±0.11,11 d时为8.53±0.08,14 d时为9.03±0.17,明显高于空气组相应时间点的RAC值;(2)中氧组VEGF及其受体Flk-1 mRNA表达水平在第7、11和14天均低于空气组相应时间点,差异有统计学意义 (P＜0.05);(3)中氧组VEGF蛋白表达水平在第11、14天时低于空气组;受体Flk-1蛋白表达水平与其mRNA表达变化规律基本一致.结论 60%氧暴露可引起早产大鼠肺部VEGF及其受体Flk-1表达下降,可能是引起肺微血管发育障碍及肺泡化进程受阻,进而导致新型BPD发生的重要因素.
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内皮祖细胞移植改善高氧暴露新生大鼠肺结构
目的 研究移植内皮祖细胞(endothelial progenitor cell,EPC)对新生大鼠高氧肺损伤的影响及其机制. 方法 从4周龄Sprague-Dawyley大鼠骨髓中培养获取EPC并鉴定.另取新生Sprague-Dawley仔鼠60只,生后室温下适应性饲养24 h后,随机分为空气组、高氧组、移植组和Nω-硝基-L-精氨酸甲酯(Nω-nitro-L-argininemethylester,L-NAME)干预组(简称干预组),每组15只.空气和高氧组分别在空气和85％高氧中饲养28d.移植组在85％高氧中暴露28d,其中在第21天尾静脉注射EPC 1×10 5个.干预组在移植组的基础上,自第21天开始连续腹腔注射L-NAME至第28天,每日剂量为20 mg/kg.第28天处死所有仔鼠,留取血标本,采用流式细胞技术检测CD34+细胞,酶联免疫吸附方法检测血清血管内皮细胞生长因子(vescular endothelial growth factor,VEGF).同时留取肺组织标本,观察辐射状肺泡计数和肺微血管计数、免疫荧光方法观察移植EPC在肺内的定植情况,实时荧光定量聚合酶链反应和蛋白质印迹技术检测肺组织中VEGF、VEGF受体(vescular endothelial growth factor receptor,VEGFR)2和内皮源性一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)的表达,并用硝酸还原酶法检测肺组织中一氧化氮的表达.采用单因素方差分析和Bonferroni方法进行统计学分析. 结果 (1)培养所得细胞具有典型的EPC形态改变;结合异硫氢基荧光素标记荆豆凝集素-1并摄取Dil荧光标记的乙酰化低密度脂蛋白的双阳性细胞约占总细胞数的85％;培养所得细胞中CD34+细胞含量为68.2％～72.4％.(2)空气组、高氧组、移植组和干预组仔鼠外周血CD34+细胞数量分别为(1.91±0.34)％、(1.06±0.10)％、(1.47±0.06)％和(0.77±0.11)％(F=32.710,P=0.000),高氧组低于空气组,移植组高于高氧组,干预组又低于移植组(P值均＜ 0.05).4组仔鼠血清VEGF水平分别为(7.90±2.72)、(6.38±0.72)、(14.00±1.66)和(11.70±1.91) pg/ml(F=22.809,P=0.000),移植组高于高氧组(P＜0.05).(3)移植的EPC在肺部主要定植于内皮下和肺泡间质.干预组定植的EPC明显少于移植组[分别为(16.95±0.50)个/视野与(10.70±0.47)个/视野,t=17.820,P=0.000].(4)4组仔鼠辐射状肺泡计数和肺组织微血管密度差异均有统计学意义(F值分别为859.580和211.150,P值均=0.000),其中高氧组RAC和微血管密度均小于空气组(分别为7.98±0.23与13.12±0.20,3.98±0.42与9.50±0.22,P值均＜0.05),移植组微血管密度为5.40±0.41,大于高氧组的3.98±0.42(P＜0.05).(5)高氧组肺组织VEGF mRNA表达量为0.23±0.16,低于空气组的1.05±0.33;移植组为0.69±0.09,高于高氧组;干预组为0.31±0.08,低于移植组(P值均＜0.05).高氧组肺组织VEGF蛋白表达低于空气组(分别为0.52±0.01与0.82±0.01),移植组为0.58±0.05,高于高氧组(P值均＜0.05).高氧组肺组织VEGFR2 mRNA表达低于空气组(分别为0.35±0.13与1.07±0.45,P＜0.05).高氧组肺组织eNOS mRNA表达低于空气组(分别为0.46±0.10与1.05±0.36,P＜0.05),eNOS蛋白表达亦低于空气组(分别为0.32±0.01与0.51±0.03),而移植组(0.86±0.02)高于高氧组(P值均＜ 0.05). 结论 外周静脉移植的EPC可以定植于肺组织中,改善高氧损伤的肺泡和肺血管发育,可能与上调肺组织eNOS和VEGF的表达有关.
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85%高氧暴露对新生大鼠肺组织胎盘生长因子表达的影响
目的：探讨85%高氧暴露对新生大鼠肺组织胎盘生长因子（placental growth factor，PlGF）表达的影响，以及PlGF与支气管肺发育不良的关系。方法将48只新生足月Sprague-Dawley大鼠随机分为空气组和高氧组，各24只。空气组大鼠生后置于通有空气的饲养箱内，高氧组大鼠生后12 h内置于持续通有85%氧气的饲养箱内。分别于空气或高氧环境干预3、5和7 d后处死各组大鼠（每次8只），取大鼠肺组织观察病理表现，并计数肺组织终末空腔数目及肺泡次级间隔数目；采用荧光定量聚合酶链反应技术及Western印迹技术检测肺组织PlGF mRNA和蛋白的表达水平。采用配对t检验进行统计学分析。结果与空气组比较，高氧组大鼠各时间点肺组织病理表现为炎症细胞浸润、肺泡结构简单化、肺泡数目减少、肺泡腔增大、肺泡间隔增厚。高氧组干预3 d后肺组织终末空腔数目和肺泡次级间隔数目与空气组比较差异均无统计学意义（P值均>0.05）；高氧组干预5、7 d后肺组织终末空腔数目分别为（23.6±8.2）、（28.5±9.2）个，均低于空气组[（33.1±6.2）、（38.4±10.1）个]（t值分别为1.91、2.53，P值均<0.05）；肺泡次级间隔数目分别为（56.0±12.2）、（75.4±12.2）个，均低于空气组[（78.3±8.2）、（126.1±10.2）个]（t值分别为2.14、2.72，P值均<0.05）。高氧组干预3、5、7 d后肺组织PlGF mRNA的表达水平分别为1.16±0.17、1.34±0.15、1.65±0.19，均高于空气组（0.65±0.21、0.47±0.11、0.46±0.17）（t值分别为1.93、2.55、2.79，P值均<0.05）。高氧组干预3 d后肺组织PlGF蛋白的表达水平为0.24±0.17，高于空气组（0.09±0.01）（t=2.44，P<0.05），干预5、7 d后肺组织PlGF蛋白的表达水平与空气组比较差异无统计学意义（P值均>0.05）。结论85%氧暴露可以引起新生大鼠肺组织PlGF表达上调，可能与支气管肺发育不良中肺组织血管发育障碍有关。PlGF的高表达可能是支气管肺发育不良的发生机制及代偿。
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硫氧还蛋白在高氧肺损伤中的作用
支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)的具体发病机制尚未完全阐明,高氧暴露所导致的氧化应激损伤被认为是其发病的主要机制之一[1].近年研究显示硫氧还蛋白(thioredoxin,Trx)广泛参与体内氧化应激、核酸代谢、炎症反应、细胞生长及凋亡等多种生物学过程[2-4].
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支气管肺发育不良患儿肺表面活性蛋白-B基因9306(A/G)多态性
目的 了解支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)患儿肺表面活性蛋白-B(surfactant protein-B,SP-B)基因9306 (A/G)位点多态性的分布情况. 方法 研究对象为2008年1月1日至2012年6月30日华中科技大学同济医学院附属同济医院新生儿重症监护病房收治的86例BPD患儿与156例无相关疾病的患儿(对照组),采用限制性片段长度多态性-聚合酶链反应技术检测SP-B基因9306 (A/G)位点基因型,样本的群体代表性进行Hardy-Weinberg平衡检验；2组病例基因型频率比较采用Armitage's趋势检验. 结果 BPD组AA基因型频率为67.4％(58/86),AG基因型频率为23.3％(20/86),GG基因型频率为9.3％(8/86),对照组各基因型频率分别为63.5％(99/156)、30.8％(48/156)和5.8％(9/156),2组差异没有统计学意义(x2=0.003,p=0.957).BPD组A等位基因频率为79.1％(136/172),G等位基因频率为20.9％(36/172),对照组A、G等位基因频率分别为78.8％(246/312)和21.2％(66/312),2组差异没有统计学意义(x2=0.003,P=0.954). 结论 汉族婴儿SP-B基因9306 (A/G)位点的基因多态性与BPD发病无直接相关性.
关键词： 支气管肺发育不良 基因多态性 肺表面活性物质相关蛋白-B -
早产儿高氧肺损伤的基础研究与临床
自1976年Northway等首次报道并命名支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)以来,新生儿、尤其早产儿长期吸入高浓度氧可导致肺部出现以炎症和纤维化为主要特征的急慢性损伤已为国内、外广大学者所接受.目前对于BPD已有了更深入的认识,即其本质是在遗传易感性的基础上,由氧中毒、气压伤或容量伤以及感染或炎症等多种不利因素对发育不成熟的肺造成的损伤,以及损伤后肺组织异常修复,但其中高浓度氧所致的氧化应激损伤在BPD的发生和发展中仍起着至关重要的作用.
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长期高氧暴露对新生小鼠肺微血管发育及Ephrin-B2表达的影响
目的：观察长期高氧暴露对新生小鼠肺微血管发育及Ephrin-B2表达的影响。方法2日龄昆明小鼠48只，随机分为高氧组和空气组，每组24只。高氧组采用吸入70%浓度氧气制作新生小鼠支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）模型。于3、7、14、21日龄每组各处死6只小鼠。取肺组织，HE染色观察肺组织病理变化，行辐射状肺泡计数，CD34免疫组织化学染色观察微血管情况，并计数微血管数量。采用肺组织免疫组织化学染色检测Ephrin-B2表达定位及其光密度，同时采用实时荧光定量-聚合酶链反应技术和Western印迹技术检测Ephrin-B2 mRNA和蛋白表达水平。采用两独立样本t检验进行统计学分析。结果（1）肺组织病理及辐射状肺泡计数和微血管密度：随日龄增加，高氧组小鼠肺组织渐呈典型的BPD样改变，主要表现为肺泡发育简化，肺微血管数量减少。高氧组14日龄时辐射状肺泡计数和微血管密度均显著低于空气组[（6.067±0.432）与（6.950±0.243）个，t=4.365，P＜0.05；4.133±0.476与4.867±0.472， t=2.680，P＜0.01]，21日龄时降低更加明显[（8.050±0.362）与（9.817±0.487）个，t=7.127，P＜0.05；4.333±0.532与6.017±0.937，t=3.828，P＜0.01]。（2）Ephrin-B2蛋白定位及表达强度：Ephrin-B2主要表达于肺泡上皮细胞，肺泡间隔亦有少许表达。高氧组7、14和21日龄Ephrin-B2表达强度（平均光密度）分别为0.146±0.013、0.140±0.007和0.138±0.008，均低于空气组（分别为0.153±0.009、0.161±0.006和0.166±0.009，t值分别为－2.049、－9.442和－10.087，P值均＜0.05）。（3）Ephrin-B2 mRNA和蛋白含量：高氧组Ephrin-B2 mRNA在14和21日龄时明显低于空气组（0.65±0.14与1.05±0.16，0.57±0.09与1.13±0.18，t值分别为4.609和6.816，P值均＜0.01）；高氧组Ephrin-B2蛋白含量（相对灰度值）在21日龄时低于空气组（0.13±0.03与0.29±0.08，t=4.587，P＜0.01）。结论高氧诱导BPD模型鼠存在肺泡简化和微血管受损，同时Ephrin-B2表达降低，Ephrin-B2受损可能在BPD的发病机制中扮演重要角色。
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呼出气一氧化氮水平与极低/超低出生体重儿支气管肺发育不良的关系
目的：探讨呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）水平与极低/超低出生体重儿支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）的相关性。方法选择2014年10月至2015年3月，北京大学第三医院新生儿重症监护病房收治的35例以呼吸困难为主诉入院、经诊治存活的出生胎龄＜34周且出生体重＜1500 g的极低/超低出生体重儿，其中11例诊断BPD，另24例为非BPD。出院前使用Exhalyzer D肺功能仪检测FeNO水平。采用Fisher精确概率法和独立样本t检验比较BPD组和非BPD组FeNO和一氧化氮产量的差异，绘制受试者工作特性曲线评估FeNO诊断BPD的价值。结果 BPD组出生胎龄小于非BPD组[（29.7±1.9）与（32.0±1.5）周，t=4.005，P=0.000]；有创通气时间[（53.0±91.3）与（15.0±30.2）h， t=1.598，P=0.002]和需要氧气吸入时间均长于非 BPD 组[（42.1±7.8）与（8.2±6.4）d， t=13.567，P=0.000]。BPD组患儿使用肺表面活性物质治疗（10/11）、产前应用激素促肺成熟（11/11）和住院期间应用雾化吸入激素和支气管扩张剂的比例（11/11）高于非BPD组[分别为38%（9/24）、58%（14/24）和21%（5/24）]（Fisher精确概率法，P值均＜0.05）。BPD组检测FeNO的日龄[（46.4±16.3）与（20.9±11.7）d，t=5.278，P=0.000]和体重大于非BPD组[（2090±164）与（1892±153）g，t=3.498，P=0.001]，但校正胎龄相似[（36.3±3.1）与（35.0±2.3）周， t=1.407，P=0.169]。BPD组FeNO水平[（13.6±6.9）与（8.0±3.6）ppb（1 ppb=1×10-9 mol/L）， t=2.967，P=0.006]和一氧化氮产量[（25.6±10.1）与（18.1±9.0）nl/min，t=2.478，P=0.018]显著高于非BPD组。FeNO诊断BPD的受试者工作特性曲线下面积为0.749（P=0.021），95%CI为0.539~0.953，FeNO对于BPD的诊断具有中等准确性，约登指数大值为0.477，诊断BPD的FeNO佳阈值为11.55 ppb，灵敏度为72.7%，特异度为75.0%。结论BPD患儿FeNO和一氧化氮产量显著高于非BPD患儿。对极低/超低出生体重儿出院前通过面罩进行FeNO和一氧化氮产量测定，是一项简单、无创的操作，可相对客观地评价生后早期肺功能。
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超低/极低出生体重儿支气管肺发育不良的危险因素
目的 探讨超低/极低出生体重儿支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)的危险因素. 方法 2012年1月至201 5年12月北京大学第三医院新生儿重症监护病房收治的出生胎龄＜ 34周且出生体重＜1 500 g、存活≥28 d的超低/极低出生体重儿247例纳入研究.回顾病历资料,按是否诊断BPD分为BPD组(n=107)和非BPD组(n=140).采用两独立样本t检验及x2检验比较组间并发症及治疗情况,采用多因素Logistic回归模型分析BPD的危险因素. 结果 与非BPD组相比,BPD组男婴[61.7％(66/107)与38.6％(54/140),x2=12.967]和1 min Apgar评分＜7分的比例高[33.6％(36/107)与15.0(21/140),x2=11.877],出生胎龄[(28.9±1.7)与(31.3±1.5)周,t=11.295]和出生体重小[(1 106.4±205.1)与(1 293.9±159.7)g,t=7.859](P值均＜0.05).BPD组应用肺表面活性物质治疗、应用气管插管-气管内注入肺表面活性物质-拔管给予鼻塞式无创呼吸技术、有创机械通气≥7d、发生新生儿呼吸窘迫综合征、呼吸暂停、宫内感染性肺炎、呼吸机相关性肺炎、肺出血及动脉导管未闭的比例高于非BPD组,且有创机械通气时间和无创呼吸支持时间更长(P值均＜ 0.05).Logistic回归分析显示,男婴(OR=5.409,95％CI:2.073～14.111)、出生胎龄＜30周(OR=7.472,95％CI:3.027～18.444)、出生体重＜1 000 g(OR=13.029,95％CI:3.134～54.165)、生后l min Apgar评分＜7分(OR=3.410,95％CI:1.168～9.960)、动脉导管未闭(OR=5.390,95％CI:2.217～13.104)、呼吸暂停(OR=3.455,95％CI:1.344～8.877)及呼吸机相关性肺炎(OR=14.318,95％CI:1.923～106.587)为BPD的危险因素(P值均＜ 0.05). 结论 男婴、超低出生体重儿是BPD的高危人群,尽可能减少其有创机械通气的持续时间,早期治疗呼吸暂停,积极关闭动脉导管,减少并积极控制感染的发生,也许有助于降低BPD的发生率及危险程度.
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超早产儿支气管肺发育不良的积极营养支持策略
虽然围产医学尤其是新生儿医学水平不断发展,支气管肺发育不良仍然是超早产儿(胎龄＜ 28周)常见的一种并发症.由于呼吸系统做功消耗增加,以及慢性应激、炎症、药物使用和液体限制,支气管肺发育不良患儿极易发生宫外生长迟缓.充足营养在肺泡发育和功能成熟、肺损伤修复及防御感染中起关键作用,现对超早产支气管肺发育不良婴儿的积极肠内外营养、定期营养评估及发生宫外生长迟缓时的营养调整策略进行阐述.
