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气相色谱法测定沙格列汀原料药中基因毒性杂质残留量
目的：建立沙格列汀原料药中3种基因毒性杂质的测定方法。方法采用毛细管气相色谱法测定，INNOWAX弹性石英毛细管气相色谱柱（30 m×0.32 mm×0.25μm），进样口温度120℃，进样量5μl，分流比1∶10；柱温70℃保持1 min，16℃/min升温至190℃，保持5 min；检测器为氢火焰离子化检测器，温度250℃；载气：N2，恒流1 ml/min。色谱甲醇为溶剂。结果各残留溶剂均可达到基线分离。测得甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯分别在2.44~36.6、2.38~35.7和2.46~36.9μg/ml范围内线性关系良好。三者的平均回收率分别为96.94%、95.96%和105.47%（n=9）。结论该法操作简便，重现性好，结果准确可靠，可以用于沙格列汀原料药中基因毒性杂质的测定。
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顶空气相色谱法测定塞来昔布中硫酸二乙酯基因毒性杂质
目的:建立塞来昔布中硫酸二乙酯基因毒性杂质的气相色谱测定方法.方法:采用DB 624毛细管色谱柱(30m×0.53 mm,3μm)分离,氮气为载气,碘化钠衍生-顶空进样,甲磺酸异丙酯使用内标法,电子捕获检测器测定塞来昔布中硫酸二乙酯的含量.结果:硫酸二乙酯在40 ～ 200 ng· mL-浓度范围内线性关系良好;平均回收率为90.37％,RSD为5.38％;低检测限为20 ng· mL-1,低定量限为40 ng· mL-.在3批塞来昔布供试品中均未检出硫酸二乙酯杂质.结论:建立的硫酸二乙酯基因毒性杂质检测方法专属性好、灵敏度高,适用于塞来昔布及其合成中间体中硫酸二乙酯的测定.
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长春西汀注射液中的基因毒性杂质研究与含量测定
目的 分析研究长春西汀注射液中的基因毒性杂质种类及来源,并采用高效液相色谱(HPLC)法测定其含量.方法 采用HPLC法测定长春西汀注射液中所含有的基因毒性杂质的含量,并分析基因毒性杂质的来源及安全性.色谱柱:Waters XSELECT CSH C18柱(4.6×250 mm,5μm);流动相:0.2 mol/L乙酸铵-乙腈;梯度洗脱;检测波长:280 nm;进样量:10μl;柱温:25℃;流速:1.0 ml/min.结果长春西汀注射液中含有基因毒性杂质苯甲醛和糠醛,不同厂家生产的长春西汀注射液中苯甲醛和糠醛的含量略有差异,苯甲醛含量在0.03％～0.07％之间,糠醛含量在0.006％～0.050％之间.结论 长春西汀注射液中含有由辅料苯甲醇引入的基因毒性杂质苯甲醛,由辅料维生素C引入的基因毒性杂质糠醛.采用HPLC法可快速、准确的测定长春西汀注射液中两种基因毒性杂质的含量.
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LC-MS/MS测定甲磺酸伊马替尼中的伊马胺
目的：建立高效液相色谱-质谱联用测定甲磺酸伊马替尼中基因毒性杂质伊马胺的方法。方法选用C18色谱柱（3.5μm，150mm×3.0mm），以0.05%甲酸的乙腈-20mmol/L甲酸铵为流动相，采用梯度洗脱进行分离，流速：0.5mL/min；柱温为40℃；进样量10μL。对照品溶液选用TSQ Quantum Ultra质谱仪的选择离子检测（SIM）扫描方式进行检测。结果该方法在2.5～100.0ng/mL范围内线性良好（0.998），定量限和检出限分别为2.5ng/mL和1.0ng/mL，方法回收率97.1%，稳定性较好。结论本研究所建立的方法快速、灵敏、专属性强，适用于甲磺酸伊马替尼中基因毒性杂质伊马胺的测定。
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溴甲纳曲酮中3个降解杂质的合成研究
目的：设计并合成了溴甲纳曲酮在光照、氧化及碱性条件下的3个降解产物。方法以盐酸纳曲酮为起始原料分别经过500 W紫外灯照射、过氧叔丁醇的三羟甲基氨基甲烷溶液的氧化，氢氧化钠的霍夫曼降解反应得到3个结构不同的降解产物。结果合成了目标化合物，并利用质谱和核磁数据确证了结构；目标化合物1～3的质量分数分别为99.77%、94.18%、99.51%，收率分别为35.5%、40.0%、25.1%。结论3个降解杂质的合成与分离为溴甲纳曲酮的杂质研究奠定了物质基础。
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GC-MS测定培美曲塞二钠中的对甲苯磺酸乙酯
目的:对培美曲塞二钠中遗传毒性杂质对甲苯磺酸乙酯进行测定.方法:采用气相-质谱法,聚乙二醇PEG-20M(VF-WAXms 30m×0.32mm×0.25μm);质谱检测器(MSD),载气为氦气;进样口温度:120℃;柱初温度40℃,维持3min,瓶平衡温度:70℃;瓶平衡时间15min;对照品溶液选用Agilent 5977A质谱仪的选择离子检测(SIM)扫描方式进行检测.结果:该方法碘乙烷的浓度在5.321～85.14ng/mL范围内线性良好(0.9992),方法回收率97.9％;稳定性较好.结论:该方法快速、灵敏、专属性强,适用于培美曲塞二钠中基因毒性杂质对甲苯磺酸乙酯的测定.
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LC-MS/MS法测定2-脱氧-D-核糖中的甲磺酸甲酯和甲磺酸乙酯的含量
目的 建立LC-MS/MS法检测2-且兑氧-D-核糖中基因毒性杂质甲磺酸甲酯和甲磺酸乙酯的方法.方法 选用C18色谱柱(以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,250 mm ×4.6 mm,5μm),以甲醇-水(体积比30∶70)为流动相,流速为1.0 mL· min-1,分流比为30％,柱温为40℃,进样量为10 μL.采用APCI离子源检测扫描方式负离子模式检测.结果 甲磺酸甲酯和甲磺酸乙酯质量浓度在20～200 μg·L-1内与峰面积线性关系良好,甲磺酸甲酯和甲磺酸乙酯的检测限为4 μg·L-1,定量限为10 μg·L-1,甲磺酸甲酯和甲磺酸乙酯的回收率分别为104.8％(RSD=7.93％,n=9)和101.0％ (RSD =5.97％,n=9).结论 本方法灵敏、专属性强,适用于2-脱氧-D-核糖中基因毒性杂质甲磺酸甲酯和甲磺酸乙酯的检测.
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原料药国际注册常见缺陷深度分析
中国原料药产品进入欧洲市场的快捷渠道,就是向EDQM申请CEP证书.当原料药企业获得CEP证书以后,就可以在欧盟范围内进行自由的销售.EDQM自开始CEP认证项目以来,积累了丰富的申报资料评审经验.自2006年以来,EDQM每年都发布上一年度申报资料中存在的十大常见缺陷问题报告.这份资料,对于制药行业,尤其是准备进行CEP认证的原料药企业,具有很大参考意义和价值.笔者搜集整理了2006年-2011年的5份常见缺陷分析文献,进行深入分析和系统研究,撰写此文,希望可以为中国制药行业进军欧盟市场提供借鉴和帮助.
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卡非佐米中基因毒性杂质和吗啉乙酸的LC-MS/MS法测定
建立了液相色谱-串联质谱法测定卡非佐米(1)中的吗啉乙酸(2)和基因毒性杂质,(2S)-2-氨基-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]-1-戊酮(3).采用Waters Xbridge Shield RP18色谱柱,以1 mmol/L乙酸铵溶液(用乙酸调至pH 5.5)∶乙腈(30∶70)为流动相.质谱采用三重四极杆质谱检测器,正离子多反应监测模式(MRM),监测离子对m/z 146.1→m/z 100.1 (2)和m/z 172.2→m/z 86.1 (3).2和3分别在100～3 000 ng/ml和10～300 ng/ml范围内线性关系良好;定量限(LOQ)为100和10 ng/ml.平均回收率为99.6％和99.7％,RSD为1.4％和1.3％.
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阿哌沙班中基因毒性杂质的LC-MS法测定
建立了液相色谱-质谱法测定阿哌沙班中的基因毒性杂质3-吗啉基-1-[4-(5-氯戊酰胺基)苯基]-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮(2).采用Waters Xterra RP 18色谱柱,以0.01 mol/L乙酸铵缓冲液∶乙腈为流动相,梯度洗脱.质谱采用电喷雾离子源(ESI),正离子模式,选择离子监测(SIM)模式,监测离子为m/z 392.2.2在10～100 ng/ml浓度范围内线性关系良好,平均回收率为101.5％,RSD为1.7％.低检测限和低定量限为2.015和5.038 ng/ml.
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长春西汀中对甲苯磺酸甲酯和对甲苯磺酸乙酯的LC-MS/MS法测定
建立了液相色谱-串联质谱法测定长春西汀中的基因毒性杂质对甲苯磺酸甲酯(2)和对甲苯磺酸乙酯(3).采用Waters XTerra RP-C18柱,以0.1％甲酸:甲醇(27:73)为流动相;以选择反应监测(SRM)方式扫描,正离子模式采集数据,选择对羟基苯甲酸乙酯(4)为内标.监测离子对分别为m/z 186.9→m/z 91.0(2),m/z 201.0→m/z 91.0 (3)和m/z167.0→m/z 95.0(4).2、3在2.5～50 ng/ml范围内线性关系良好,定量限为2.5 ng/ml,回收率为102.9％和97.3％,RSD为5.0％和4.2％.
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药物研发中基因毒性杂质的控制策略与方法探索进展
本文首先对基因毒性杂质进行了必要的介绍,通过具体案例对药物合成与工艺中常见的潜在基因毒性杂质的警示结构进行分析和归类,并通过实例重点探讨了药物合成工艺过程中如何采用“避免-控制-清除”的策略与方法,分析了一些跨国制药公司的成功经验与进展.
关键词： 基因毒性杂质 “避免-控制-清除”策略 工艺优化 药物合成 -
顶空气相色谱法测定注射用甲磺酸吉米沙星中基因毒性杂质
目的:建立测定注射用甲磺酸吉米沙星中甲磺酸烷基酯类基因毒性杂质的顶空气相色谱法.方法:以Supelco毛细管柱(30m×250 μm,0.25 μm)为色谱柱,程序升温;氮气为载气,流速为0.5 mL·min-1;采用微池电子捕获检测器,检测器温度为250℃;顶空进样,平衡温度为60℃,平衡时间为30 min,进样口温度为110 ℃,进样量为1mL;分流比为1:10.结果:基因毒性杂质甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯在限度为20％～120％的范围内线性关系良好,定量限分别为0.010 0、0.250 0和1.250 0 μg.L-1,检测限分别为0.002 0、0.010 0和0.250 0 μg·L-1,平均回收率分别为99.20％、99.45％和99.98％ (n=9).结论:该方法准确、简便,适用于甲磺酸吉米沙星中基因毒性杂质的检测及限度控制.
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药物中基因毒性杂质分析方法的研究进展
基因毒性杂质或者潜在基因毒性杂质,严重威胁人类健康,需要严格控制药物中这类杂质的限度.由于此类杂质检测在灵敏度、选择性、待测物稳定性、基质复杂性等方面呈现特殊要求,因此在分析方法的开发和选择上具有与其他药物杂质检测不同的特点.本文对药物中常见的基因毒性杂质卤代烷烃、磺酸酯、肼类化合物、环氧化物和酰卤类化合物的检测方法进行了综述,为更好地选择基因毒性杂质控制方法提供理论参考.
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药物杂质研究方法新进展
药物杂质是反映药物质量的重要指标,其研究也贯穿着药物研发、生产以及销售的整个过程.随着分析仪器技术的不断发展,药物中杂质的研究技术以及杂质研究方法也在不断地更新.本文从药物杂质来源、杂质研究方法以及基因毒性杂质研究等方面重点讨论了分析技术的新进展以及基因毒性杂质的确定方法,为药物分析工作者在杂质研究时提供技术上的参考.
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LC-MS测定醋酸甲羟孕酮中对甲苯磺酸甲酯及对甲苯磺酸乙酯的含量
目的 建立醋酸甲羟孕酮中的基因毒性杂质对甲苯磺酸甲酯及对甲苯磺酸乙酯的LC-MS检测方法.方法 采用XDB-C18 (50 mm×4.6 mm,1.8 μtm)色谱柱;10 mmol·L-1醋酸铵(氨水pH 7.0)-乙腈为流动相;质谱:正离子模式,检测离子m/z 187.1,201.1.结果 对甲苯磺酸甲酯和对甲苯磺酸乙酯在0.05～5.08 μg·mL-1内线性关系良好.对甲苯磺酸甲酯定量限为0.1 ng,检测限均为0.05 ng;对甲苯磺酸乙酯定量限为0.03 ng,检测限为0.02 ng;对甲基苯磺酸甲酯平均回收率101.6％,RSD为3.46％;对甲基苯磺酸乙酯平均回收率98.7％,RSD为2.22％.结论 本方法适用于样品醋酸甲羟孕酮中对甲基苯磺酸甲酯和对甲基苯磺酸乙酯的检测.
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HPLC测定奥美沙坦酯中的基因毒性杂质
目的 建立HPLC测定奥美沙坦酯中潜在的基因毒性杂质[杂质1:N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑,杂质2:N-三-苯甲基-5-(4’,4’-二溴甲基联苯-2-基)四氮唑]的含量和限度.方法 采用Phenomenex C18柱(250 mm×4.6 mm,5μm);流动相∶0.1％冰乙酸水溶液-0.1％冰乙酸乙腈溶液(15∶85);检测波长:254 nm;流速:1.5 mL·min-1;柱温:25℃.结果 杂质1和杂质2均在0.030 97～0.247 7 μg·mL-1内线性良好(r分别为0.999 6和0.998 7),平均回收率分别为94.37％和94.43％,RSD分别为2.38％和2.72％(n=9).结论 该方法专属性强,准确、灵敏,可以作为奥美沙坦酯中基因毒性杂质1和杂质2的液相分析方法.
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HPLC测定奥格列汀中基因毒性杂质残留量
目的 建立奥格列汀原料药中基因毒性杂质的HPLC测定方法.方法 采用Zorbax SB-C18色谱柱(250 mm× 4.6 mm,5 μm),进样量:20 μL;流动相为0.1％乙酸水-乙腈(65∶35);流速为1 mL·min-1;紫外检测器,检测波长为220 nm;柱温为25℃,色谱乙腈为溶剂.结果 该方法专属性良好,测得苯磺酸异丙酯在4～60 μg·mL-1内线性关系良好,平均回收率为98.56％(n=9,RSD=3.78％),溶液在8h内稳定.结论 该法操作简便,重复性好,结果准确可靠,可用于奥格列汀原料药中基因毒性杂质的测定.
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原料药中基因毒性杂质控制的研究进展
目的 介绍原料药(active pharmaceutical ingredient,API)中基因毒性杂质控制的法规要求、评估方法和控制方法.方法 通过学习欧美法规发展历史,理解国际高端市场对基因毒性杂质控制的监管期望,提出原料药中基因毒性杂质风险评估方法.结果与结论 企业基于半定量评估,结合清除研究数据,建立科学的控制策略,使实际工艺中所有可能涉及的基因毒性杂质风险得到明确鉴别和控制,是达到监管期望的有效途径.
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HPLC法测定盐酸法舒地尔中基因毒性杂质
目的 建立HPLC法测定盐酸法舒地尔中基因毒性杂质(5-异喹啉磺酸甲酯).方法 采用高效液相色谱法,色谱柱:Thermo Scientific Hypersil GOLS C8(4.6×150mm,3μm),流动相:0.1％甲酸溶液-乙腈(98:2);检测波长:275nm,流速:0.9mL·min-1;进样量:20μL;柱温:30℃.结果 盐酸法舒地尔中基因毒性杂质在1.01μ·mL-1 ～30.19μ·mL-1的浓度范围内线性关系良好(r2=0.9995).结论 该方法简单,准确可靠,专属性好,可用于盐酸法舒地尔的质量控制.
