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伯舒替尼诱导急性髓系白血病细胞分化和细胞凋亡
目的 探讨伯舒替尼对人急性髓系白血病(AML)细胞株HL-60、THP-1和U937细胞分化和凋亡的影响及其作用机制.方法 伯舒替尼0～20 μmol/L处理HL-60、THP-l和U937细胞48 h,MTT法检测细胞增殖;伯舒替尼0～5 μmol/L处理HL-60、THP-1和U937细胞72 h,流式细胞仪检测细胞CDllb表达;伯舒替尼O～10 μmol/L处理HL-60、THP-1和U937细胞72 h,胱天蛋白酶(caspase)广谱抑制剂benzyloxy-carbonyl-Val-Ala-Asp-fluoromethyl-ketone (Z-VAD-FMK)预处理lh后加入伯舒替尼处理U937细胞48 h,Annexin V-FITC/PI双染法检测细胞凋亡;不同浓度伯舒替尼(0～5 μmol/L)分别处理HL-60和U937细胞24 h后,Western印迹法检测细胞分化相关转录因子C/EBPβ、P21和c-Myc以及凋亡相关分子Mcl-1、Bax和Caspase 3蛋白表达的改变.结果 伯舒替尼剂量依赖性抑制AML细胞增殖.与空白对照组相比,不同浓度伯舒替尼处理AML细胞72 h后,细胞CDllb表达和细胞凋亡率均明显增加(P＜0.05或P＜0.01).伯舒替尼处理HL-60细胞有效上调C/EBPβ和P21的蛋白表达水平,引起U937细胞Mcl-1表达降低和Bax表达增强,并激活caspase 3,而Z-VAD-FMK预处理U937细胞显著抑制伯舒替尼诱导的细胞凋亡.结论 伯舒替尼可有效抑制AML细胞增殖,诱导细胞分化和促进其凋亡,可作为有效治疗AML的潜在药物.
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伯舒替尼的药理作用和临床评价
伯舒替尼为一种强效的蛋白激酶Src/Abl双重抑制剂,2012年9月4日获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准,用于治疗慢性粒细胞性白血病(CML).本文对伯舒替尼的药理作用、药动学、临床评价、安全性以及药物相互作用等进行了综述.
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伯舒替尼的药理研究及临床评价
慢性髓性白血病是一造血系统疾病,与融合基因Bcr-Abl相关,尽管采用酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼治疗取得了显著疗效,但部分患者出现耐药或不能耐受.伯舒替尼为Src和Abl激酶的双重抑制剂,主要用于治疗对伊马替尼耐药或不能耐受的慢性髓性白血病,对一些实体瘤也有效.本文综述了其药理作用、药动学、药物相互作用、临床评价及不良反应等.
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伯舒替尼的合成
2-甲氧基-5-硝基苯酚经异丙基保护酚羟基及硝基还原制得3-异丙氧基-4-甲氧基苯胺(3),与3-乙氧基-2-氰基丙烯酸乙酯缩合后,以Dowtherm A为溶剂,经Gould-Jacobs环合后再经POCl3氯代、与2,4-二氯-5-甲氧基苯胺作用得7-异丙氧基-6-甲氧基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-氰基喹啉,后经氢溴酸脱异丙基、1-溴3-氯丙烷取代及引入甲基哌嗪得伯舒替尼,总收率约21％.
