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信号传导及转录活化因子STAT与消化系统疾病的关系
信号传导及转录活化因子(signaltransducers and activatorsoftranscription,STAT)家族包括7个成员,他不仅参与正常的生理过程,而且还存在于肿瘤组织中.信号通常产生于细胞膜表面的受体,酪氨酸激酶被组成性激活后再激活STAT分子并使之磷酸化,然后进入细胞核内,STAT在核内与特异性的DNA启动子结合,调节相关基因的表达.正常生理条件下各种STAT蛋白的活化过程是短暂的,通常持续数分钟至几小时.大多数人类肿瘤中都有STAT的组成性激活,尤其是Stat1、Stat3和Stat5.Stat1的功能主要与生长抑制有关,而Stat3和Stat5可通过抑制凋亡或诱导细胞增生作用参与肿瘤的发生和发展.通过小分子抑制剂阻断酪氨酸激酶的信号传导,可抑制不同肿瘤细胞株中Stat3或Stat5的组成性激活.相对而言,缺乏STAT活性作用的正常细胞或肿瘤细胞对药物的耐受能力更强,如使用非显性STAT或反义寡核苷酸,直接干预STAT信号时可获得相似的效应.有关STAT信号途径的研究为人类肿瘤的干预治疗提供了新的分子标靶.目前国内外关于STAT在消化系统疾病中的研究才刚刚起步,发展前景广阔,本文就其研究进展作一综述.
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环孢素A抑制胃癌细胞株生长及其机制探讨
孢素A(CsA)目前广泛用于治疗器官移植后的排斥反应及自身免疫性疾病.近对白血病的研究显示,CsA是P糖蛋白竞争性拮抗剂,在传统化疗方案中加用CsA可明显降低白血病细胞的抗药性,延长化疗缓解时间及患者生存期[1].另外,CsA还通过非竞争性抑制蛋白酶活性实现对核因子(NF)-κB的抑制作用[2].我们以往研究显示,胃癌存在不同程度的NF-κB组成性激活,且胃癌NF-κB激活组预后明显差于非激活组[3].现进一步探讨不同胃癌细胞株NFκB含量及活性差异以及CsA对胃癌细胞增殖活性与细胞凋亡的影响.
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STAT和常见消化系统恶性肿瘤的关系
STAT即信号传导及转录激活因子(signal transducers and activators of transcription),1992年在研究干扰素时被发现是一类定位于染色体的蛋白质.一般具有750～850个氨基酸,定位于不同的染色体,含有SH2和SH3结构域,可与特定的含磷酸化酪氨酸的肽段结合.相对正常的细胞和组织而言,大多数人类原发癌灶及肿瘤细胞株中都有STAT的组成性激活.尤其STAT3和STAT5,已被证明是通过刺激细胞的增生和抑制凋亡而直接与肿瘤的形成相关.STAT能编码凋亡抑制剂和细胞周期调节剂,通过上调Bcl-XL、Mcl-1、cyclins D1/D2和c-myc基因的作用参与肿瘤的形成.通过抑制STAT信号途径的组成性激活,可抑制体内外肿瘤细胞的生长,为人类肿瘤的干预提供一种新方法.本文主要阐述了消化系统常见恶性肿瘤与STAT的相关性.
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胃癌细胞株核因子κB组成性激活对细胞增殖的影响
目的探讨胃癌细胞株是否存在核转录因子 (NF)-κB组成性激活及对胃癌细胞增殖的影响.方法采用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR法)和蛋白免疫印迹法( Western blot法)检测 4株不同分化程度的胃癌细胞株 NF-κB的 mRNA和蛋白表达,比较 4株胃癌细胞株中 NF-κB的转录和蛋白质表达水平的差异,并利用 Trans AMTM NF-κB P65试剂盒比较不同胃癌细胞株中 P65亚基的蛋白活性差异.采用噻唑蓝(MTT)比色法观察 NF-κB活性抑制剂 PDTC(吡咯烷二硫代氨基甲酸盐)对胃癌细胞增殖的影响.结果 4株胃癌细胞株中均存在 NF-κB的组成性激活,且存在蛋白表达和活性差异.活化的 P65亚基在 MKN28、MKN45细胞株中表达较低,在 AGS、 SGC-7901细胞株中表达较高.经 PDTC处理的实验组胃癌细胞的增殖明显受到抑制,对照组呈正常生长.结论胃癌细胞株中存在 NF-κB组成性激活及 P65蛋白表达差异.抑制 NF-κB的活性可明显抑制胃癌细胞的增殖.
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胃癌及癌周淋巴细胞核转录因子-κB激活的临床意义
目的探讨胃癌及癌周浸润淋巴细胞核转录因子(NF)-κB激活状态对胃癌预后的影响.方法采用EnVision两步法对41例胃癌标本进行NF-κB检测;应用CD31、CD20、CD4、CD8单克隆抗体分别检测其微血管密度(MVD)及淋巴细胞亚型;并结合随访资料进行预后分析.结果本组28例有NF-κB组成性激活(68.3%),NF-κB激活与临床病理分期有关.NF-κB激活组MVD明显高于NF-κB阴性组(P=0.002),且生存期短于NF-κB阴性组.24例(58.5%)有癌周淋巴细胞NF-κB激活;淋巴细胞NF-κB激活与病理组织学分型无明显关系;TNMⅢ、Ⅳ期胃癌多缺乏淋巴细胞NF-κB激活(P=0.046).癌周淋巴细胞NF-κB激活组预后优于NF-κB阴性组(P=0.0001).结论胃癌细胞NF-κB组成性激活可促进肿瘤内新生血管形成及浸润性生长,从而导致患者生存期缩短;而癌周淋巴细胞的NF-κB激活可使机体抗肿瘤免疫反应增强,是预后良好的标志.
