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胃癌组织中法尼基转移酶基因表达与临床病理特点及H-ras突变的关系
目的:检测人胃癌及相应癌旁组织中法尼基转移酶(FTase)β-亚单位mRNA表达和H-ras基因第12密码子点突变探讨FTaseβ-亚单位基因在胃癌中的表达与临床病理特点、H-ras基因突变的关系.方法:收集胃癌及相应癌旁正常组织标本43例.应用半定量逆转录酶-聚合酶链反应(RT-PCR)测定FTase β-亚单位mRNA基因表达水平,应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)分析H-ras基因第12密码子点突变情况.采用秩和检验分析胃癌和癌旁组织的FTase β亚单位mRNA表达的配对数据的差异;采用多元逐步回归分析胃癌组织中FTaseβ亚单位mRNA表达活性与临床病理特点及H-ras基因突变间的关系.结果:胃癌组织中FTase β亚单位mRNA的平均值明显高于癌旁组织(0.89±0.48 vs 0.69±0.40),两者相比有显著性差异(Z=2.469,P=0.014).在43例胃癌组织中有1例发现突变(1/43,2.3%),癌旁组织中未发现突变.胃癌组织的FTase β亚单位mRNA表达活性与年龄、肿瘤部位、组织学分级、有无淋巴结转移及有无H-ras基因突变无关,在女性,病理分型为印戒细胞癌的胃癌组织中有较高的FTase β亚单位mRNA表达活性.结论:FTase β亚单位mRNA在胃癌组织中表达升高.胃癌组织中H-ras基因第12密码子点突变率低,在胃癌的发生中不起主要作用,并且与FTase β亚单位mRNA的表达无相关.
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针对Ras蛋白法尼基转移酶的肿瘤靶向治疗
目前认为人类肿瘤的发生是控制正常细胞增殖、分化和凋亡的多个基因突变的结果.其中,Ras基因引起的关注较多,因为它是人类肿瘤中发现多的突变基因之一.总的来说,Ras突变发生率为所有肿瘤的20%～30%[1].
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抗癌作用新靶点及其抑制剂的研究进展
针对靶点分子或某种发生发展机制来设计抗肿瘤药物的研究工作已取得了相当大的成就.这类药物的特异性强,疗效显著,因此,针对这些新靶点进行药物设计可以使抗肿瘤药物的研究产生一次新的革命.本综述旨在讨论目前抗肿瘤药物研究的潜在的新靶点以及它们相应的抑制剂或拮抗剂.
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法尼基转移酶抑制剂——CAAX四肽类似物
法尼基转移酶抑制剂(FTIs)是一类以细胞信号转导分子Ras蛋白的修饰酶——法尼基(异戊二烯)转移酶(FTase)为药靶的抗肿瘤先导物.FTase催化Ras蛋白的法尼基化修饰,疏水性的法尼基可引导法尼基化Ras蛋白靶向定位于含有疏水基团的细胞膜而介导细胞信号传导.若变异Ras蛋白持续处于活化状态,细胞信号传导紊乱,可致细胞持续增生而发生肿瘤.通过抑制FTase活性、阻断Ras蛋白靶向定位,FTIs能够有效抑制肿瘤细胞增殖.目前许多人工合成寡肽类似物被设计为FTIs,本文综述了基于CAAX四肽类似物的FTIs研究进展.
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抗肿瘤药物研究进展
综述和分析了抗肿瘤药物近年来的新进展,包括细胞毒性抗肿瘤药物、以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、肿瘤耐药逆转剂、内分泌治疗药等.
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法尼基转移酶在大鼠压力超负荷诱导的射血分数保留型心力衰竭心室重构中的作用
目的 探讨法尼基转移酶对压力超负荷诱导的射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)的作用.方法 将30只SD大鼠随机分为手术组、法尼基转移酶抑制剂组(FTl组)和假手术组,每组10只,干预8周,颈动脉插管测血压,超声心动图评价左心室肥厚及舒张功能,左心室组织病理染色检测其重塑情况,G-LlSA试剂盒检测左心室组织Ras蛋白活性.结果 与假手术组比较,手术组血压明显升高,左心室舒张末期厚度明显升高,心肌细胞横截面积明显增大,心肌内血管周围纤维化明显增强,左心室Ras蛋白活性增强,差异有统计学意义(P<0.05).与手术组比较,FTl组左心室舒张末期厚度、心肌细胞横截面积、心肌内血管周围纤维化均有所改善,左心室Ras蛋白活性下降,差异均有统计学意义(均P<0.05).结论 法尼基转移酶与大鼠压力超负荷诱导的HFpEF心肌重塑有关.
关键词： 法尼基转移酶 射血分数保留型心力衰竭 左心室重塑 -
哌啶酮类法尼基转移酶抑制剂的合成及抑瘤活性研究
目的:合成哌啶酮类法尼基转移酶抑制药,并且评价其抗肿瘤活性.方法:在其他基团保持佳的基础上,哌啶酮环的1-位氮原子上用咪唑基、羧基和取代氨基等不同的基团取代得到目标化合物,用MIT法检测它们抑制人Raji细胞的IC50值,比较它们对肿瘤细胞的抑制活性.结果:合成出了9个哌啶酮类新化合物,抗肿瘤生物活性实验结果表明9个目标化合物都有抑瘤活性.结论:用不同的基团取代哌啶-2-酮衍生物1位N后活性有一定的改变,能够与锌离子结合的基团活性较高,表明该位置上基团可能是与酶分子中的锌离子作用.
关键词： 法尼基转移酶 Ras蛋白 哌啶酮类法尼基转移酶抑制剂 抗肿瘤活性 -
抗肿瘤药物研究进展
综述和分析了抗肿瘤药物近年来的新进展,包括细胞毒性抗肿瘤药物、以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、耐药逆转剂、反义药物、、端粒酶抑制剂等.
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FTI-277抑制急性髓系白血病细胞增生及增强三氧化二砷诱导细胞凋亡的作用
目的 研究法尼基转移酶抑制剂FTI-277单独或联合三氧化二砷(As2O3)对急性髓系白血病(AML)细胞增生和凋亡的影响及其作用机制.方法 以HL-60细胞株、31例初治AML患者骨髓标本为研究对象,用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法检测细胞增生,用流式细胞术检测细胞周期、磷酸化ERK1/2表达,用AnnexinV-FITC法、DNA琼脂糖凝胶电泳检测细胞凋亡.结果 FTI-277可明显抑制AML细胞增生,对正常细胞无明显抑制增生作用.FTI-277使AML细胞G2/M期百分数显著升高,但亚G1期细胞百分数无明显变化.FTI-277显著下调AML细胞磷酸化ERK1/2的表达,但不影响正常细胞表达.联合组与单用组相比,AML细胞凋亡率明显增高,并可检出梯状DNA条带.结论 FTI-277通过阻断AML细胞ERK/MAPK途径,使细胞发生G2/M期阻滞,抑制细胞增生.FTI-277可增强As2O3对AML细胞的凋亡诱导作用.
