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多巴胺D4受体对糖尿病血管内皮损伤的保护作用
目的 研究多巴胺D4受体对高糖诱导的血管内皮细胞损伤的保护作用及相关机制.方法 构建链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病大鼠模型,Western blot法检测内皮组织D4受体表达的变化.以体外培养的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)为靶细胞,测定在高糖(33 mmol/L)刺激下细胞的活力,同时检测D4受体表达变化;用高糖刺激HUVEC后,在D4受体激动剂PD168077(10-7 mol/L)、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)抑制剂LY294002(5×10-5 mol/L)和内皮型一氧化氮合酶(eNOS)抑制剂左旋硝基精氨酸甲酯(l-NAME) (10-4 mol/L)分别作用的情况下,检测HUVEC细胞活力水平的变化,并检测细胞中蛋白激酶B(Akt)和eNOS的磷酸化水平以及总的Akt和eNOS表达水平.结果 D4受体在糖尿病大鼠胸主动脉内皮组织和HUVEC的表达下降(均P＜0.05).高糖条件下,HUVEC的细胞活力下降(P＜0.05);与高糖组比较,加入PD168077后HUVEC的细胞活力增加(P＜0.05).在LY294002和l-NAME的作用下,HUVEC的细胞活力下降(P＜0.05);同时,p-Akt[高糖+LY294002+ PD168077组(0.59±0.09),高糖+l-NAME+ PD168077组(0.62±0.07),高糖+PD168077组(1.44±0.07),P＜0.05]和p-eNOS[高糖+LY294002+ PD168077组(0.62±0.05),高糖+l-NAME+PD168077组(0.66土0.08),高糖+PD168077组(1.44±0.08),P＜0.05]的蛋白表达水平也降低.结论 多巴胺D4受体可以改善高糖诱导的HUVEC的损伤,该作用可能与PI3K/Akt/eNOS信号通路相关.
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多巴胺D3受体对大鼠肾脏近曲小管上皮细胞多巴胺D4受体表达和功能的影响
目的:观察多巴胺D3受体(D3受体)对大鼠肾脏近曲小管(RPT)上皮细胞多巴胺D4受体(D4受体)表达和功能的影响.方法:以Wistar-Kyoto(WKY)大鼠RPT上皮细胞为研究对象,利用免疫印迹法观察D3受体激动剂PD128907刺激D3受体后D4受体表达的变化;采用哇巴因法测定Na+-K+-ATP酶(ATP为三磷酸腺苷)活性,观察D3受体激动剂PDl28907(10-7mol/L,24 h)预先作用后,D4受体激动剂PD168077(10-7 mol/L,15 min)对Na+-K+-ATP酶活性的影响.同时,探讨D3受体激动剂PDl28907影响D4受体表达的作用机制.结果:D3受体激动剂PDl28907刺激可明显增强RPT上皮细胞中的D4受体蛋白表达,该作用呈时间与浓度依赖性关系.D3受体激动剂PDl28907对D4受体蛋白表达的增强作用可被D3受体特异性抑制剂U99194A(10-6 mol/L)所阻断.磷脂酶C抑制剂U73122存在的情况下,D3受体激动剂PD128907刺激D3受体后对D4受体的促进表达效应受到显著抑制.与单用D4受体激动剂PD168077相比,在PDl28907(10-7 mol/L,24 h)预先刺激的情况下,D4受体激动剂PD168077对Na+-K+-ATP酶活性的抑制作用有所增强.结论:D3受体对大鼠RPT上皮细胞上D4受体表达和功能具有增强作用,此作用可能通过磷脂酶C信号途径发挥影响.
关键词： 多巴胺D3受体 多巴胺D4受体 肾脏近曲小管上皮细胞 -
7-氮杂吲哚衍生物——一种新多巴胺D4受体显像剂的合成
7-氮杂吲哚衍生物L-750667是一个新的、高亲和性(Ki=0.51 nmol/L)的D4受体选择性配体,采用还原的胺烷基化反应合成了L-750667的类似物:3-[4-(4-氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶.同时制备出[18F]标记前体4-三甲基铵苯甲醛-三氟甲基磺酸盐,及用于放射化学合成目标化合物的中间体3-(哌嗪-1-基)-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶,为放射化学合成3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶提供了可靠的技术.
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酒精依赖综合征患者DRD2、DRD4和DAT基因多态性的研究
目的:探讨云南地区人群中DRD2(TaqIA、-141C)、DRD4和DAT基因多态性与酒精依赖的相关性.方法:采用聚合酶链式反应-限制性片断长度多态性(PCR-RFLP)分析技术以及聚合酶链式反应-可变数目串联重复序列多态性(PCR-VNTR)分析技术检测酒依赖组(80例)和对照组(70例)在3个候选基因中的基因型和等位基因频率.结果:上述三个基因多态性的基因型和等位基因频率在酒依赖组和对照组中差异均无统计学意义(P>0.05),对DRD2基因中的TaqIA和-141C进行单倍型分析时发现,Del/Al是一种保护单倍型,能抑制酒依赖综合征的发生.结论:在云南地区人群中,携带有Del/Al单倍型基因的人不易形成酒依赖.
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DRD4 exon Ⅲ基因多态性与抽动秽语综合征共病抑郁的关系
目的 了解多巴胺D4受体(DRD4)基因第3外显子48 bp可重复序列多态性(DRD4 exonⅢ48 bpVNTR)与抽动秽语综合征(TS)共病抑郁的关系.方法 选取符合美国精神疾病诊断统计手册第4版TS诊断标准的112例儿童作为研究对象(TS组),以71名健康儿童作为正常对照组.采用聚合酶链反应(PCR)等位基因分型技术检测DRD4 exonⅢ48 bp VNTR多态位点,分析该位点与TS的关联;采用儿童抑郁量表(CDI)测定TS儿童的抑郁水平.结果 112例TS儿童中29例(25.9％)共病抑郁.TS组及其亚组DRD4exonⅢ48 bp VNTR位点基因型及等位基因频率与正常对照组比较,差异均无统计学意义(P＞0.05).在TS组内,携带长重复等位基因组(61例)与短重复等位基因组(51例)CDI总分和因子分比较,差异均无统计学意义(P＞0.05).结论 DRD4 exonⅢ48 bp VNTR与TS共病抑郁之间可能不存在关联.
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多巴胺D4受体基因与强迫症的关联
目的探讨多巴胺D4受体基因多态性同强迫症(OCD)的关系.方法采用PCR-AmFLP技术测定96例OCD患者和83例健康对照者(NC)的基因型,并根据OCD患者首次发病年龄进行亚组划分.结果共检测到DRD4基因48 bp可变数目重复序列的5种等位基因和8种基因型,OCD组与NC组间基因型和等位基因频数分布均无显著差异(P＞0.05).早发型OCD患者DRD4基因型和等位基因频数分布与NC组存在显著性差异(P＜0.05),而晚发型患者基因型和等位基因频数分布与NC组无显著性差异(P＞0.05).结论在该组患者中DRD4受体基因与早发型OCD存在关联,3/4基因型可能是早发型OCD的风险因子.早发型和晚发型的OCD可能具有不同的发病机制.
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多巴胺D4受体基因与强迫症的关联
目的:探讨多巴胺D4受体DRD4基因多态性同强迫症(OCD)的关系. 方法:采用PCR-AmFLP技术测定105例OCD患者和100例健康对照者的DRD4基因48 bp可变数目重复序列的多态性. 结果:OCD组与对照组间等位基因频数分布差异显著(P<0.05);其中患者组在4倍48 bp重复序列纯合子的分布上明显低于对照组(P<0.05). 结论:DRD4基因48 bp可变数目重复序列的多态性可能与强迫症的发病有关.
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DRD4基因多态性对注意缺陷多动障碍儿童静息态脑功能磁共振的影响
目的:探讨多巴胺D4受体(DRD4)基因多态性对注意缺陷多动障碍(ADHD)儿童静息态脑功能磁共振(rs-fMRI)的影响.方法:对30例DRD44R/4R基因型ADHD儿童(DRD44R/4R组)和19例DRD42R基因型(DRD42R组)ADHD儿童均进行rs-fMRI扫描,采用局部一致性(ReHo)及基于种子点的功能连接作为测量指标,比较2组ADHD不同基因型之间rs-fMRI差异.结果:DRD44R/4R组较DRD42R组ADHD儿童ReHo值升高的脑区有双侧小脑后叶、舌回,右侧颞枕叶;ReHo值降低的脑区有左侧角回.与左侧角回功能连接增强的脑区有右侧额叶及两侧小脑;功能连接减弱的脑区有两侧枕叶及左侧额叶.结论:2组DRD4不同基因型的ADHD儿童之间多个脑区ReHo值和脑功能连接强度存在显著差异,为解释DRD4基因多样性对ADHD儿童rs-fMRI影响提供了研究基础.
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用于多巴胺D4受体体内研究的3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成及生物学评价
目的 7-氮杂吲哚的衍生物L-745,870是一个新的、高亲和性(Ki=0.43 nmol*L-1)的多巴胺D4受体选择性配体,我们放化合成了其类似结构的新化合物3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶([18F]C),并作了大鼠体内生物学评价.方法 ([18F]C)的放化合成是通过3-(哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和4-氟[18F]苯甲醛的胺烷基化反应完成,放化产率为9.0%～12.0%,放化纯度大于98%,比活度高于37 GBq*mol-1.结果额叶皮质、海巴和延髓等脑区有较高的放射性摄取率,分别为0.43 %ID/g和0.35 %ID/g;而纹状体、小脑处放射性摄取率较低.结论大鼠体内的组织分布和代谢物研究表明:[18F]C在大鼠脑组织区域有特异性分布,暗示其可能作为适合的显像剂用于多巴胺D4受体的体内研究.
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ABT-724对自发性高血压大鼠注意定势转移能力的影响
目的 探讨选择性多巴胺D4受体激动剂ABT-724对注意缺陷多动障碍(ADHD)动物模型—自发性高血压大鼠(SHR)注意定势转移能力的影响.方法 根据ABT-724的用量(腹腔注射,0.04、0.16、0.64 mg/kg),将SHR大鼠分为低、中、高剂量组,以哌甲酯组、SHR盐水组及WKY盐水组为对照,采用行为观测的方法,观察该药物对SHR大鼠注意定势转移能力的影响.结果 在注意定势转移实验中,低、中、高剂量组与SHR盐水组相比,其循环数、错误数均降低(P＜0.01);与哌甲酯组相比,差异无统计学意义(P＞0.05).错误类型分析结果显示,低、中、高剂量组与SHR盐水组比较,固执错误数和退化错误数均明显降低(P＜0.01),而非强化错误数无改变(P＞0.05);与哌甲酯组相比,差异均无统计学意义(P＞0.05).结论 ABT-724可有效改善SHR大鼠的注意定势转移能力,而且与哌甲酯的效果相当.
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精神分裂症与多巴胺D4基因和5-羟色胺2A受体基因的关联分析
目的 探讨湖南地区汉族人群多巴胺D4受体(DRD4)基因和5-羟色胺2A(5-HT2A)受体基因与精神分裂症遗传易感性的关系及其相互作用对精神分裂症的影响.方法 81例精神分裂症患者单一用氯氮平治疗6～8周,利用阳性与阴性症状量表(PANSS)评定氯氮平的疗效,并根据量表的减分率将患者分为有效和无效两组.采用聚合酶链式反应(PCR)及限制性片段长度多态性(RFLP)技术检测患者组和对照组DRD4基因48 bp可变串联重复(VNTR)多态性及5-HT2A受体基因T102C多态性的基因型及等位基因的频率.结果 有效组患者DRD4*3/5基因型(DRD4*3/5)频率(40.3%)明显高于对照组(23.9%).DRD4*3等位基因携带者中,精神分裂症5-HT2A受体基因的A2等位基因频率(50.0%)显著高于对照组(30.0%);非DRD4*5/5携带者中,精神分裂症5-HT2A受体基因的A2/A2基因型(22.0%)及A2等位基因频率(48.8%)显著高于对照组(5.0%;32.5%).结论 DRD4基因48 bp VNTR多态性可能与精神分裂症的某些亚型(对氯氮平有效者)遗传易感性相关.DRD4基因和5-HT2A受体基因可能存在交互作用,DRD4 *非5/5基因型及携带DRD4 * 3等位基因者可能影响5-HT2A受体基因A2等位基因及A2/A2基因型与精神分裂症关系.
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多巴胺D4受体基因与注意缺陷多动障碍及其相关症状的关联分析
目的探讨多巴胺D4受体(dopamine D4 receptor,DRD4)基因 48 bp可变重复序列(variant number tandem repeat ,VNTR)多态性与注意缺陷多动障碍(Attention-deficit hyperactivity disorder,ADHD)及其相关症状的关系.方法取139例ADHD患者及115例正常对照,利用Achenbach父母用儿童行为调查表(Child Behaviour Checklist,CBCL)来评定患者的临床症状;采用聚合酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR)、聚丙烯酰胺凝胶电泳结合银染技术,检测ADHD患者和对照组基因型和等位基因的频率.结果患者组和对照组DRD4基因型和等位基因的频率与对照组相比无显著性差异(P >0.05).DRD4基因的携带5等位基因(DRD4*5+)组个体间焦虑/抑郁(5.1±4.0)和内化性(12.1±7.6)两分量表分和非携带5等位基因(DRD4*5-)组个体间焦虑/抑郁(2.7±2.7)和内化性(7.3±5.4)两分量表分有显著性差异(Mann-Whitney Z=1.982,P =0.047;Z=2.047,P =0.041),DRD4*5+基因型个体焦虑/抑郁和内向性两行为分量表评分高.而其它分量表及行为总分无显著性差异.结论本研究未发现DRD4基因48 bp VNTR多态性与ADHD存在关联,但DRD4基因48 bp VNTR多态性与ADHD伴内化问题可能有关.
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多巴胺D4受体基因多态性与原发性夜间遗尿症的关联研究
目的 研究多巴胺D4受体(dopamine D4 receptor,DRD4)基因的多态性及其组合分布与原发性夜间遗尿症(PNE)的相关性.方法 选取无亲缘关系的PNE儿童86例以及无亲缘关系的健康儿童100例为对照组,提取静脉血白细胞基因组DNA,采用聚合酶链反应及等位基因特异性扩增技术检测DRD4基因-12401./S,-521C/T与-616C/G 3个位点的基因型.结果 PNE组与对照组DRD4-616C/G的等位基因频率及基因型频率差异存在显著性(X2=8.13,P＜0.05;X2=6.23,P＜0.05).等位基因组合分布研究发现DRD4-1240 L/S-616C/G-521 C/T组合的单倍型LCT分布频率在PNE组明显高于正常对照组(X2=5.88,P＜0.05).结论 PNE儿童DRD4基因-616位点由G到C的转换可能影响DRIM基因的诱导及转录,DRD4基因启动子区3个功能多态位点构成的单倍型LCT可能进一步协同抑制了DRD4基因的转录活性,可能使DRD4蛋白表达降低,注意力缺陷,睡眠觉醒障碍,引起夜间遗尿.
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多巴胺D4受体基因启动子区多态性与慢性抽动障碍的关联研究
目的 探讨多巴胺D4受体(DRD4)基因启动子区的3个功能多态性与慢性抽动障碍是否存在相关性.方法 选取无亲缘关系的慢性抽动障碍患儿84例以及无亲缘关系的健康个体100例,后者作为对照组.提取静脉血白细胞基因组DNA,采用聚合酶链反应及等位基因特异性扩增技术检测DRD4基因启动子区-1240L/S,-616C/G和-521C/T 3个功能位点的基因型.用SHEsis在线统计软件分析各位点等位基因、基因型、单倍型频率及其组间差异.结果 DRD4基因-616C/G的等位基因频率及其基因型频率在慢性抽动障碍组显著高于正常对照组(χ2=8.419,P＜0.01;χ2=7.860,P＜0.05),DRD4基因-1240L/S,-616C/G和-521C/T组成的单倍型LCT的频率在慢性抽动障碍组显著高于正常对照组(χ2=6.371,P＜0.05).结论 DRD4基因-616C/G的等位基因可能与慢性抽动障碍相关联,携带有DRD4基因-1240L/S,-616C/G和-521C/T组成的单倍型LCT的个体可能更易患慢性抽动障碍.
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多巴胺D4受体基因启动子区多态性与原发性夜间遗尿症的关联研究
目的 研究多巴胺D4受体(dopamine D4 receptor,DRD4)基因-616C/G位点的多态性与原发性夜间遗尿症(PNE)的相关性.方法 选取无亲缘关系的PNE儿童86例以及无亲缘关系的健康儿童100例为对照组,提取静脉血白细胞基因组DNA,采用聚合酶链反应及等位基因特异性扩增技术检测DRD4基因-616C/G位点的基因型.结果 PNE组与对照组DRD4-616C/G位点的等位基因频率及其基因型频率差异有显著性(X2=9.022,P=0.003;X2=7.987,P=0.018).结论 PNE儿童DRD4基因-616位点由C到G的转换可能影响DKD4基因的诱导及转录,使DKD4蛋白表达降低,多巴胺递质代谢通路异常,睡眠觉醒障碍,引起夜间遗尿.
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辽宁地区汉族人群多巴胺D4受体基因启动子区3个位点的多态性研究
目的 探讨辽宁地区汉族人群多巴胺D4受体(dopamine D4 receptor,DRD4)基因启动子区的3个多态性位点的基因型及等住基因的频率分布.方法 用聚合酶链反应及等位基因特异性扩增技术对100名辽宁地区汉族人的DRD4基因启动子区3个多态性进行了检测,并与其他人群做了比较.结果 DRD4基因启动子区-1240L/S的等住基因频率分别为60%和40%.-616C/G的等位基因频率分别为18%和82%.-521C/T的等位基因频率分别为39%和61%.均符合Hardy-weinberg平衡定律.辽宁地区汉族人群DRD4基因启动子区3个多态性之间不存在连锁不平衡.中国人群与其他人群基因多态性分布频率对照研究发现,-1240L/S和-616C/G 2多态性分布差异存在显著性.结论 DRD4基因启动子区-1240L/S和-616C/G多态性分布具有种族差异.
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DRD4第3外显子48 bp可变重复序列多态性与幼儿气质的相关研究
目的探讨多巴胺D4受体第3外显子48 bp可变重复序列多态性(dopamine D4 receptor exonⅢ 48 bp variant number tandem repeat, DRD4 exon Ⅲ 48 bp VNTR)与幼儿气质的关系.方法采用聚合酶链反应和VNTR多态性分析技术,检测了成都地区234名汉族幼儿的DRD4基因多态性;用1～3岁幼儿气质量表测查其气质;根据DRD4外显子Ⅲ 48 bp VNTR等位基因重复片段大小分为S组(基因型中只含等位基因2)和L组(基因型中至少含有一个等位基因3或5、9),对各组幼儿气质类型和气质纬度进行相关分析,统计方法采用χ2检验和t检验.结果不同基因型幼儿其气质类型没有差异(χ2=0.7959,ν=3,P>0.05);DRD4外显子Ⅲ 48 bp VNTR长重复基因(L)组幼儿气质纬度中的注意力分散度得分较低(t=2.955,P=0.003).结论 DRD4外显子Ⅲ 48 bp VNTR长重复等位基因与注意力分散度有关.
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多巴胺D4受体基因多态性和注意缺陷多动障碍的关系
分子遗传学的研究表明,多巴胺D4受体极富多态性,这一特征与注意缺陷多动障碍存在密切关联,提示DRD4受体基因可能是注意缺陷多动障碍的高风险因子.本文将就国内外的新动态做一综述.
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幼儿气质的相关因素研究
[目的]探讨影响幼儿气质的相关因素.[方法]对234名合格对象采用PCR、VNTR多态性分析技术,检测其DRD4 exon Ⅲ 48bp VNTR;用TTS测查其气质;用家庭因素问卷了解其家庭环境因素.[结果]幼儿气质类型与性别、父亲对子女不良行为采用说理的教育方法,父母亲生活规律、父亲性格随和、母乳喂养、产伤、脐带绕颈、出生体重有关;幼儿气质维度与性别、父亲(或母亲)对子女不良行为的处理方法、父母亲及带领人文化程度、父母离异、是否经常感冒、父母亲生活规律、DRD4 exon Ⅲ 48bp VNTR等因素有关,影响注意力分散度的因素由强到弱依次是:DRD4 exon Ⅲ 48bp VNTR＞母亲文化程度＞父亲生活规律.[结论]幼儿气质受家庭环境和DRD4 exon Ⅲ 48bp VNTR的影响.
