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不同血液净化技术的联合应用对维持性血液透析患者矿物质和骨异常的影响
目的 通过观察不同血液净化方式的联合应用对血液透析患者血清中骨代谢指标及骨质疏松患病率的影响,来评价血液透析方式的不同组合对血液透析患者矿物质和骨异常(mineral and bone disorder,MBD)的影响. 方法 维持性血液透析患者90例,随机分为血液透析组(对照组或HD组)、血液透析加血液透析滤过组(HD+HDF组)、血液透析加血液灌流组(HD+HP组),每组30例,观察6个月,比较组内及组间6个月前后血钙、血磷、全段甲状旁腺激素(intact parathyroid hormone,iPTH)、成纤维生长因子23(fibroblast growth factor23,FGF-23)、β-Ⅰ型胶原羧基末端肽(β-Type Ⅰ collagen carboxy-terminal peptide,β-CTX)、Ⅰ型前胶原氨基末端肽(Type Ⅰ procollagen amino-terminal peptide,PINP)、骨质疏松患病率等指标的变化来评价不同透析方式的组合对血液透析患者MBD的影响.结果 组内自身前后比较:HD组血磷[(2.21±0.55)mmol/l vs.(2.64±1.04)mmol/1,t=2.047、P=0.049]、iPTH[(427.7±44.00) pg/ml vs.(452.1±43.00) pg/ml,F2.140,P=0.038]变化有统计学差异;HD+ HDF组的iPTH下降有统计学差异[(465.3±43.02)pg/ml vs.(431.0±37.39)pg/ml,t=3.298,P=0.007];HD+HP组的iPTH[(457.4±60.01)pg/mlvs.(389.1±29.89) pg/ml,t=5.598,P=0.001)、β-CTX [(2.73±1.16)ng/ml vs.(2.13±1.51)ng/ml, t=2.142,P=0.045];PINP[(157.92±31.16) ng/ml vs.(140.76±36.13)ng/ml, t=2.106,P =0.047];FGF-23[(461.16±101.69)ng/ml vs.(397.30±63.18)ng/ml,t=2.922,P=0.011]下降均有统计学意义.组间比较6个月后,HD+HDF组PINP为(147.33±40.72)ng/ml,HD组PINP为(165.32±43.11) ng/ml,二者比较有统计学差异(t=1.969,P=0.048);HD+HDF组FGF-23 (465.38±l01.36)ng/ml,HD组FGF-23 (403.56±96.81) ng/ml,二者比较HD+HDF组更低,有统计学差异(t=2.415,P=0.019);组间比较6个月后,HD+HP组与HD组比较,血磷[(2.02±0.81) mmol/L vs.(2.64±1.04) mmol/L, t=3.221,P =0.003]、iPTH[(389.1±29.89) pg/ml vs.(452.1±43.0)pg/ml,t=6.661,P=0.005]、β-CTX[(2.13±1.51)ng/ml vs.(2.95±1.28) ng/ml,t=2.278,P=0.031]、PINP[(140.76±36.13) ng/ml vs.(165.32±43.11) ng/ml,t=2.339,P=0.028]、FGF-23[(397.30±63.18)ng/ml vs.(465.38±l01.36)ng/ml,t=3.114,P=0.003],上述指标HD+HP组较HD组更低,均有统计学意义;组间比较6个月后,HD+HP组与HD+HDF组比较iPTH分别为(389.1±29.89) ng/ml、(431.0±37.39) ng/ml,HD+HP 组更低,有统计学意义(t=7.303,P=0.000).骨质疏松患病率:对照组观察期后骨质疏松和骨量低下的病例数增加,但无统计学意义;HD+HDF组、HD+HP组骨质疏松的病例数有减少,亦无统计学意义(P＞0.05). 结论 不同的血液透析方式的联合使用对维持性血液透析患者MBD影响不同;血液透析联合血液透析滤过或血液灌流的治疗方式较单纯血液透析有利MBD的改善;血液透析联合血液灌流在骨代谢指标的改善方面更具优势.
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维生素D分子机制及其与成纤维生长因子23、Klotho相关性的新进展
维生素D（ VD）的经典作用为调节钙磷和骨代谢，同时还与免疫系统、细胞增殖和分化等有重要联系。1α，25－羟基维生素D（1，25（OH）D）配体结合维生素D受体（VDR）引发VDR与维甲酸X受体（RXR）紧密结合，且配体结合的VDR－RXR异二聚体识别VD调控基因序列中的维生素D应答元件（VDREs）。虽然1，25（OH）D－VDR可通过非基因机制快速发挥作用，但1，25（OH）D－VDR主要通过基因机制实现功能。1，25（OH）D－VDR可控制基因转录，VD配体、VDRE的DNA序列以及招募的共激活因子／共阻遏因子都能影响基因表达。1，25（OH）D－VDR调节基因的VDREs具有重要功能。通过推测RANKL基因染色质成环模型表明DNA成环和染色质的结构在VD调节基因表达的作用中发挥主要作用。1，25（OH）D－VDR调节基因表达可以延缓衰老和老年性疾病，比如癌症、2型糖尿病和心血管疾病。针对VD在磷酸盐代谢与衰老方面的关系已有了新的认识，认为1，25（OH）D－VDR诱导的骨骼中FGF23和肾脏中Klotho蛋白在该代谢途径中发挥重要作用，VD调节磷酸盐稳态可能是延缓衰老及相关慢性疾病的机制。
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血清成纤维生长因子23水平在类风湿关节炎及其骨质疏松中的临床研究
目的 检测并分析血清成纤维生长因子23(FGF23)水平与RA患者病情及其骨质疏松(OP)发生的关系.方法 采用ELISA法测定174例RA患者和88名健康人血清FGF23浓度,采用双能X线吸收法测定骨密度(BMD),详细记录RA患者各临床及实验室指标,计算RA疾病活动性积分(DAS28)和日常生活能力(HAQ),进行双手X线片并计算Sharp评分.统计学方法采用t检验、非参数检验、x2检验、相关分析和多元Logiatic回归分析.结果 RA患者血清FGF23水平明显高于正常对照组[145.46(67.67,245.93) pg/ml,32.64(12.34,44.70) pg/ml,Z=11.416,P＜0.01];RA患者中血清FGF23阳性率(≥71.95 pg/ml)为74.7％,高于正常对照组(4.5％)(x2=115.16,P＜0.01).血清FGF23 ≥48.56 pg/ml时对RA具有较高的诊断价值意义,敏感度为89.1％,特异度为85.2％(AUC=0.932,约登指数=0.743,P＜0.01).在血清FGF23 ≥48.56 pg/ml的RA患者中,FGF23阳性的RA患者中患者疼痛评分、关节肿胀数和HAQ均高于FGF23阴性组(P＜0.05);股骨颈、Ward区三角、大转子、总髋部、L4及L1-4的骨密度均低于FGF23阴性的RA患者(P＜0.05);抗CCP抗体与FGF23浓度呈负相关(r=-0.171,P=0.035),DAS28与FGF23阳性呈正相关(rs=0.163,P=0.045);股骨颈、Ward区三角、大转子、总髋部、L4及L1-4的骨密度与FGF23阳性呈负相关(P＜0.05).多元Logistic回归分析发现,女性[OR=8.518,95％CI(2.636,27.522),P＜0.01],高龄[OR=1.129,95％CI(1.079,1.180),P＜0.01],Sharp评分[OR=1.008,95％CI(1.003,1.013),P=0.01]均为RA患者发生OP的危险因素;BMI[OR=0.801,95％CI(0.707,0.909),P=0.001]为RA患者发生OP的保护因素.结论 RA患者血清中FGF23水平明显升高,且与RA的疾病活动性及骨密度存在一定相关性.
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Klotho基因调控生长轴GH-IGF1及相关研究进展
Klotho是一种抗衰老基因,主要在肾脏和脑组织中表达.Klotho表达受多种因素调控,Klotho蛋白可通过膜受体和类激素方式发挥钙磷及能量代谢调控、心血管系统和肾脏保护、抗衰老等作用.新近研究表明,Klotho与生长激素(GH)-胰岛素样生长因子1(IGF1)轴密切关联、互相调控,一方面GH-IGF1轴可上调Klotho水平,而后者又可以抑制外周IGF1分泌;另一方面,Klotho抑制IGF1对垂体负反馈作用,促进GH分泌,而GH促进IGF1分泌.此外,Klotho通过GH-IGF1轴、FGF23共同调控体内磷酸盐平衡;该文简要综述了相关研究进展.
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高通量血液透析联合血液灌流治疗终末期肾病的效果研究
目的 探讨高通量血液透析(HFD)联合血液灌流(HP)对维持性血液透析(MHD)患者血清成纤维生长因子23(FGF23)、白介素6(IL-6)等中大分子溶质清除以及生活质量改善的影响.方法 入选35例MHD患者,每周行3次透析,其中HFD 2次/周,HFD+ HP 1次/周,共治疗12个月.每3个月测定血常规、血清白蛋白、血钙、血磷、全段甲状旁腺激素(iPTH)等指标.第0、6、12个月ELISA法测定血清FGF23和IL-6.研究开始和结束时分别使用SF-36量表评价患者生活质量.结果 完成12个月随访的患者共33例,平均年龄为(59.06±0.64)岁,平均透析龄(178.94 ±51.50)个月.与治疗前比较,随访期间患者血红蛋白、血清前白蛋白、血清白蛋白、血钙、血磷、iPTH无显著变化.与治疗前比较,患者FGF23在治疗6个月后显著下降(P =0.046),在治疗12个月后进一步下降(P =0.006).与治疗前比较,患者IL-6在治疗6个月时显著下降(P=0.015),在治疗12个月时进一步下降(P=0.015).随访12个月后,MHD患者各项评分均有显著改善(P＜0.05).结论 HFD联合HP治疗可有效清除MHD患者中大分子毒素,是改善MHD患者生活质量的有效治疗方法.
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体外培养成骨细胞成纤维生长因子23表达及其对激素的反应
目的 研究体外培养大鼠成骨细胞在不同分化阶段的成纤维生长因子23(fibroblast growth factor 23,FGF23)基因表达水平,并观察其对钙、磷、甲状旁腺激素(PTH)和1,25二羟维生素D[1,25(OH)_2D_3]的反应.方法 酶消化法分离培养新生SD大鼠头盖骨成骨细胞,于细胞半汇合、汇合、基质堆积和矿化4个阶段收获细胞,Trizol一步法提取总RNA,Real-time PCR法检测其FGF23 mRNA水平,并通过其碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、骨钙素(bone gla-protein,BGP)和骨桥蛋白(osteopontin,OPN)的mRNA表达水平变化评价成骨细胞分化状态.进一步取汇合细胞,分别用3.2 mmol/L氯化钙、4.4 mmol/L β甘油磷酸钠(βGP)、10~(-9) mol/L rhPTH(1-34)和10~(-8) mol/L 1,25(OH)_2D_3作用3 d,检测其FGF23的mRNA表达变化,结果与空白对照组比较.结果 体外培养成骨细胞生长良好,成骨细胞FGF23的mRNA水平在汇合时显著上调,为半汇合阶段的7.5倍(P<0.001),于基质堆积和矿化时期回落至半汇合水平,提示成骨细胞FGF23的表达呈阶段特异性.10~(-8) mol/L 1,25(OH)_2D_3刺激后,FGF23的mRNA表达水平明显上调,约为对照组的16倍(P<0.001);而CaCl_2、βGP、PTH刺激后,FGF23的mRNA表达水平与对照组相比,差异无统计学意义.结论 FGF23的表达与成骨细胞的分化状态有关,1,25(OH)_2D_3能强烈刺激体外培养成骨细胞FGF23的表达.
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成纤维生长因子23抑制肾小管上皮细胞中血管紧张素转换酶2的表达
目的 观察成纤维生长因子(FGF) 23对大鼠肾小管上皮细胞(NRK-52E)中血管紧张素转化酶(ACE)2表达的影响.方法 分别采用10、25、100 ng/mL的FGF23(分别为FGF23 10组、FGF23 25组、FGF23 100组)刺激NRK-52E细胞24 h,再以100 ng/mL的FGF23分6、12、24h3个时间点刺激NRK-52E细胞.采用免疫印迹法和实时定量聚合酶链反应(RT-PCR)分别检测ACE2 mRNA、蛋白的表达.分别采用50、100、200 ng/mL的FGF2(分别为FGF23 50组、FGF23 100组、FGF23 200组)刺激NRK-52E细胞6和24 h,采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测NRK-52E细胞上清液中血管紧张素(Ang)Ⅱ表达量.采用免疫荧光法观察ACE2在细胞中的定位和表达强度.使用FGF受体(FGFR)抑制剂PD173074抑制FGFR1.结果 FGF23100组的ACE2 mRNA和蛋白表达量均显著低于空白对照组(P值均＜0.05).随着FGF23刺激时间的延长,ACE2 mRNA、蛋白表达量逐渐减少,在24 h时均显著低于0h时(P值均＜0.05).24 h时,FGF23 200组的AngⅡ水平显著高于空白对照组(P＜0.05).空白对照组中ACE2荧光强度强,100 ng/mL FGF23刺激24 h时的ACE2荧光强度弱.25 nmol/mL的PD173074与100 ng/mL的FGF23共刺激、25 nmol/mL的PD173074刺激NRK-52E细胞24 h时的ACE2蛋白表达量与空白对照组的差异均无统计学意义(P值均＞0.05),然而100 ng/mL的FGF23显著低于空白对照组(P＜0.05).结论 高浓度的FGF23可以作用于FGFR1抑制肾小管上皮细胞中ACE2的表达.慢性肾衰竭中高FGF23可能通过抑制ACE2发挥潜在的肾脏毒性作用.
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腹膜透析患者腹主动脉钙化与成纤维细胞生长因子23和可溶性Klotho的相关性
目的:探讨持续非卧床腹膜透析(CAPD)患者腹主动脉钙化与血清成纤维细胞生长因子23(FGF-23)和可溶性Klotho (sKL)水平之间的关系. 方法:收集147例CAPD患者临床资料,采用ELASA法检测血清FGF-23和sKL浓度.采用腰椎侧位片评估患者腹主动脉钙化情况,比较腹主动脉非钙化组和腹主动脉钙化组的各项临床指标;用Logistic回归分析法分析患者发生腹主动脉钙化的危险因素;受试者工作特征曲线(ROC)评估FGF-23和sKL预测腹主动脉钙化的敏感度及特异度. 结果:147例CAPD患者腹主动脉钙化的发生率为37.41％,腹主动脉钙化与FGF-23水平、sKL水平、年龄、透析龄、碱性磷酸酶(ALP)、血磷水平、三酰甘油(TG)、超敏C反应蛋白(hsCRP)相关.将单因素分析有统计学意义的变量纳入多因素Logistics回归,FGF-23中位水平以上者(＞2 770.36 pg/ml),其发生腹主动脉钙化的危险度是中位水平及以下者的6.50倍(OR 6.50,95％ CI 1.41～29.88);年龄每增加1岁,危险度增加7％ (OR 1.07,95％CI 1.03～ 1.11);血磷＞1.75 mmol/L者,其发生腹主动脉钙化的危险度是血磷≤1.75 mmol/L者的3.49倍(OR 3.49,95％CI 1.09-11.14).sKL＞296.53 pg/ml者,其腹主动脉钙化的危险度是sKL≤296.53 pg/ml者的0.25倍(OR 0.25,95％CI 0.13～0.52).FGF-23预测腹主动脉钙化的ROC曲线下面积(AUC)为0.96(截点为2 045.14 pg/ml,其敏感度91.0％,特异度96.6％);sKL预测腹主动脉钙化的AUC为0.95(截点为434.78 pg/ml,其敏感度93.3％,特异度94.8％). 结论:CAPD患者腹主动脉钙化与FGF-23水平、sKL水平、年龄、透析龄、ALP、血磷水平、TG、hsCRP相关.血清FGF-23与sKL水平均有助于预测腹主动脉钙化,高FGF-23及低sKL的CAPD患者发生腹主动脉钙化的危险度高.
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益肾降浊冲剂对CKD3～5期患者钙、磷代谢及成纤维生长因子23的影响
益肾降浊冲剂为我院制剂,长期应用于临床,本研究通过测定慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)3～5期患者使用益肾降浊冲剂前后血钙、血磷、成纤维细胞生长因子23 (fibroblast growth factor 23,FGF23)水平的变化,对于指导益肾降浊冲剂对CKD3～5期患者的治疗有重要意义.
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Klotho在急性肾损伤诊治中的作用进展
K1otho是定位在人类13号染色体的一种具有多种生物学功能的抗衰老基因,其编码的蛋白分为膜型和分泌型,其中膜型Klotho作为成纤维生长因子23的共受体参与机体磷代谢;分泌型Klotho则具有抗衰老、抗炎症、调节离子通道、抗血管及软组织钙化等作用.Klotho与急性肾损伤(AKI)关系密切,在AKI中其表达明显降低,且与肾损害程度相关,在AKI中具有早期诊断价值,而增加Klotho能改善肾功能,并可能改善远期预后.目前研究结果表明Klotho不但是AKI急性期生物学标志物,且可能参与病理过程,并可作为治疗靶点发挥作用.
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成纤维生长因子23与慢性肾病不良预后的关系及治疗策略
成纤维生长因子23(fibroblast growth factor 23,FGF23)是由骨分泌的一种激素,不仅参与慢性肾病(chronic kidney disease,CKD)的病理生理过程,而且与其不良预后密切相关.在CKD早期,血清FGF23水平即出现升高,而逐渐升高的FGF23可通过不同机制引起CKD患者心肌病变、炎症、血管钙化以及低维生素D水平等,与CKD进展、心血管并发症甚至死亡有关.目前降低FGF23的手段包括减少磷的摄入与吸收、补充FGF23抗体、使用拟钙剂及肾移植等.
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原发性醛固酮增多症患者钙磷代谢情况及其与成纤维生长因子23相关性分析
目的 比较原发性醛固酮增多症(PA)和原发性高血压(EH)患者钙磷代谢和成纤维生长因子23(FGF23)水平的差异,探讨二者的相关性.方法 选择因"高血压查因"住院确诊的资料完整的病例,按性别、年龄、高血压水平及其病程等匹配原则纳入123例PA患者和123例EH患者,比较两组患者的钙磷代谢指标的差异并分析其与FGF23的关系.结果 (1)PA组的FGF23、PTH水平高于EH组,分别是271.31 pg/mL(173.91,504.34)vs 160.41 pg/mL(118.08,235.60)和74.5 pg/mL(46.5,91.0)vs.43.60 pg/mL(33.75,60.25),其差异具有统计学意义(P<0.001),但血钙、血磷水平低于EH组(2.18±0.17 mmol/L vs.2.33±0.17 mmol/L和1.013±0.204 mmol/L vs.1.127±0.190 mmol/L,P<0.001).(2)PA组中FGF23与与血磷水平呈负相关(r=-0.502,P=0.001),与PTH水平呈正相关(r=0.349,P=0.030).(3)PA组中随着醛固酮水平的递增,FGF23呈上升趋势(P<0.05).结论 PA患者FGF23水平显著上升,FGF23水平与血磷和PTH水平相关,且FGF23与高醛固酮水平相关.
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维持血液透析患者腹主动脉钙化与血清FGF-23、Klotho蛋白相关性
目的 探讨维持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)患者腹主动脉钙化与血清成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor 23,FGF-23)、可溶性Klotho(sKL)蛋白之间的关系.方法 收集137例MHD患者临床资料,采用ELISA检测血清FGF-23和sKL浓度.应用腹部侧位X片评价患者腹主动脉钙化程度,计算腹主动脉钙化积分(AAC).采用Pearson相关性分析的方法分析AAC与FGF-23、sKL及临床指标的关系,用多元回归的方法分析MHD患者发生腹主动脉钙化的危险因素.结果 137例血液透析患者中98例发生腹主动脉钙化,发生率为71.53％.腹主动脉钙化组患者血清FGF-23水平为(634.18±210.87)pg/mL,明显高于非腹主动脉钙化组水平(527.03±257.45)pg/mL,差异有统计学意义(P<0.01).腹主动脉钙化组sKL水平为(361.68±54.33)pg/mL,明显低于非腹主动脉钙化组sKL水平(403.56±65.69)pg/mL,差异有统计学意义(P<0.01).相关分析显示AAC与年龄、透析龄、糖尿病、钙磷乘积、FGF-23呈正相关,与sKL呈负相关,多因素回归分析结果显示:血清FGF-23升高、sKL降低是MHD患者腹主动脉钙化的独立危险因素.结论 MHD患者腹主动脉钙化的发生率高,高水平血清FGF-23、低水平血清Klotho是MHD患者发生腹主动脉钙化的高危因素.可以将血清FGF-23、血清Klotho作为MHD患者发生血管钙化的重要生物指标.
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FGF23、klotho在慢性肾脏病患者心血管疾病中的作用
慢性肾脏病(CKD)尤其是终末期肾病(ESRD)患者面临着病死率增加的风险,而这一风险主要来至心血管事件.在ESRD患者中,心血管疾病的死亡风险是健康者的10～100倍.内皮功能紊乱、血管僵硬、左心室肥厚、血管钙化等这些因素导致心血管系统结构和功能紊乱,促进心血管疾病发生与发展.以往的观点认为高磷、低钙、维生素D缺乏、继发性甲状旁腺功能亢进是导致CKD患者心血管疾病(CVD)高发的主要因素,而成纤维生长因子23(FGF23)、klotho蛋白的发现彻底改变了这一观点.现有的观点认为,FGF23、klotho蛋白的协同作用是导致CKD患者CVD高发的直接因素.
