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唑尼沙胺对癫痫小鼠学习记忆及海马神经元的影响
目的 探讨应用唑尼沙胺对癫痫小鼠空间学习、记忆能力的影响,并观察海马组织形态学的改变.方法 60只小鼠随机分为正常对照组和模型组,模型组采用腹腔注射戊四氮(45 mg/kg)复制癫痫动物模型.筛选造模合格小鼠30只随机分为癫痫模型组、唑尼沙胺组,各15只.正常对照组、癫痫模型组每日经口腔灌胃0.9%的氯化钠溶液0.15 ml,唑尼沙胺组经口腔灌胃溶于0.9%氯化钠溶液的唑尼沙胺(75 mg/kg).观察各组小鼠行为表现,2周后行Morris水迷宫实验5 d,结束后取海马组织切片行HE染色,光学镜下观察海马组织形态学变化.结果 与癫痫模型组比较,唑尼沙胺组在定位航行和空间探索时间均有明显提升,差异有统计学意义(P<0.05),而与正常组比较差异无统计学意义(P>0.05);且唑尼沙胺能够减轻海马神经元细胞损伤.结论 唑尼沙胺能够延长惊厥发作潜伏期,缩短发作持续时间,减少自发发作次数,降低致痫小鼠的惊厥发作级别,进而减轻脑组织神经元损伤程度,改善癫痫小鼠的认知功能.
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唑尼沙胺的化学合成技术研究
目的 用两种方法合成唑尼沙胺,选择佳合成路径.方法 以1,2-苯并异噁唑-3-乙酸为起始原料,分别通过1步或3步反应合成1,2-苯并异噁唑-3-甲磺酸钠,然后经氯化和氨解,合成了抗癫痫药唑尼沙胺.结果 目标化合物经1H NMR和MS确证,两条路线的总收率分别为31.6%和46.2%.结论 路线2工艺简单,条件温和,收率较高,适合工业化生产,故路线2优于路线1.
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高效液相色谱法测定唑尼沙胺中的有关物质
目的 建立唑尼沙胺原料中有关物质的高效液相色谱测定方法.方法 采用ODS C18柱(150 mm×4.6 mm,5 μm),以甲醇-乙腈-水(20: 17: 63)为流动相;流速:1.0 ml/min;检测波长:241 nm.结果 样品中唑尼沙胺与各杂质分离良好;低检测限为0.25 ng.结论 该方法简便、专属性及灵敏度好,可用于唑尼沙胺原料中有关物质的检查.
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HPLC法研究唑尼沙胺分散片在中国健康志愿者的药动学
目的：建立人血浆唑尼沙胺浓度的测定方法，研究唑尼沙胺分散片在健康受试者体内的单、多剂量药动学。方法：30名健康志愿者（男女各半）分3组，分别单剂量（200、300、400 mg）口服唑尼沙胺分散片，300 mg剂量组单剂量结束后继续进入多剂量研究，每日1次，连续14 d。采用HPLC法测定血浆中唑尼沙胺的浓度，用DAS 2.1.1软件计算药动学参数。结果：在200~400 mg剂量范围内，唑尼沙胺的AUC0-t、AUC0-∞、Cmax均与剂量呈线性关系，中剂量组多次给药后的药动学参数如下：Cmax为（27.305±5.201）μg· mL-1；tmax为（2.556±0.726）h；t1/2为（59.286±8.882）h；AUC0-t为（2435.713±668.845）μg· h · mL-1；AUC0-∞为（2522.230±720.554）μg· h · mL-1。结论：男、女受试者单次给药后的Cmax存在显著性差异。唑尼沙胺在连续多次给药后，可达稳态血药浓度。
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新型抗癫痫药物唑尼沙胺治疗癫痫儿童免疫功能的变化
目的 评估新型抗癫痫药物唑尼沙胺作为单药治疗癫痫儿童免疫功能的变化.方法 随机留取我院新诊断癫痫患儿40例,男15例,女25例;年龄1～6岁,监测患儿用药前、用药3个月及6个月的血清免疫球蛋白、CD3、CD4、CD8水平的变化.结果 癫痫患儿用药前、用药3个月、6个月及对照组血清IgA、IgG、CD8、CD3、CD4比较差异均有统计学意义(F值分别为160.94、262.66、539.09、634.36、164.27,P均＜0.05);癫痫患儿用药前血清IgA、IgG及CD8水平升高,CD3、CD4水平下降,与对照组比较差异均有统计学意义(P均＜0.05);IgM水平与对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05);经过治疗,观察癫痫患儿经过唑尼沙胺治疗3个月及6个月后血清IgA、IgG、CD8水平降低,CD3、CD4水平升高,与治疗前比较差异均有统计学意义(P均＜0.05).结论 唑尼沙胺可能通过改善癫痫患儿的免疫功能的机制发挥其抗癫痫作用.
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唑尼沙胺对癫痫大鼠血清及脑组织NO含量及NOS活性的影响
目的 探讨新型抗癫痫药物唑尼沙胺对癫痫大鼠血清及脑组织NO含量及一氧化氮合酶(NOS)活性的影响.方法50只健康雄性SD大鼠中随机抽取8只为正常对照组,剩余42只全部腹腔注射戊四氮制成癫痫模型,从中随机抽取24只,以完全随机分组法分为癫痫模型组、唑尼沙胺组及苯巴比妥组,监测各组大鼠经药物干预后血清及脑组织NO、丙二醛(MDA)含量及NOS、超氧化物歧化酶(SOD)的活性变化.结果 35只(83%)大鼠模型制备成功;戊四氮致痫大鼠的脑电图中均可见阵发性癫痫波;与正常对照组比较,癫痫模型组和唑尼沙胺组大鼠的血清和脑组织的NO、MDA含量及NOS活性明显升高,SOD活性下降;苯巴比妥组脑组织NO、MDA含量升高,SOD活性下降,血清MDA含量升高.与癫痫模型组比较,唑尼沙胺组和苯巴比妥组大鼠血清和脑组织NO、MDA含量及NOS活性明显降低,SOD活性升高,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 唑尼沙胺通过降低脑组织NO含量而发挥其抗癫痫作用.
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唑尼沙胺对戊四氮致痫小鼠认知功能的影响
目的：探讨唑尼沙胺（ZNS）对癫痫小鼠的认知功能影响及抗癫痫作用。方法利用戊四氮（PTZ）致痫小鼠模型，通过 Morris 水迷宫实验、神经元特异性烯醇化酶（NSE）及海马组织形态学的改变，观察ZNS 对癫痫小鼠的认知功能影响及抗癫痫作用。结果正常组小鼠无惊厥发作，血清 NSE 水平在正常范围，海马组织结构正常；癫痫组惊厥出现时间早，发作程度重，血清 NSE 水平明显高于其它两组，海马组织结构紊乱、疏松；ZNS 组惊厥出现时间晚，发作程度轻，血清 NSE 水平略高于正常组而显著低于癫痫组，海马组织结构无显著变化。结论ZNS 有明确抗癫痫作用，通过控制癫痫发作，有效的改善致痫小鼠的认知功能。
关键词： 唑尼沙胺 抗癫痫药 认知功能 神经元特异性烯醇化酶 -
唑尼沙胺与丙戊酸钠对癫痫患者认知功能的影响
目的：评价唑尼沙胺（ZNS）作为新型抗癫痫药物与传统抗癫痫药物丙戊酸钠（VPA）对癫痫患者认知功能的影响。方法唑尼沙胺与丙戊酸钠各单药治疗30例未经治疗的癫痫患者，所有患儿在治疗前、治疗后3个月及治疗后6个月时进行WAIS-CR问卷调查，对相关数据进行统计学分析。结果唑尼沙胺组患者治疗后3个月时语言能力测定分值下降，操作及总智力测定分值无明显变化；治疗6个月后语言、操作及综合智力测定分值均下降；而丙戊酸钠组患者的语言、操作及综合智测水平在治疗后3个月时、6个月时无明显变化。结论唑尼沙胺对癫痫患者的认知功能有损害作用，以语言能力的损害为突出；丙戊酸钠对癫痫患儿的认知功能无明显影响。
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唑尼沙胺对癫痫大鼠脑组织NO含量的影响及相关性研究
目的：探讨新型抗癫痫药物唑尼沙胺的作用机制。方法将50只戊四氮致痫大鼠随机抽取8只为正常对照组，余42只造模成功后，随机抽取24只作为实验动物，随机分为唑尼沙胺组、苯巴比妥组和癫痫模型组，每组8只。监测4组大鼠唑脑组织NO、MDA含量及NOS、SOD的活性变化并观察大鼠海马组织结构的改变。结果癫痫组大鼠脑组织NO、MDA含量及NOS活性与正常对照组比较明显增高（ P ＜0殮．05），SOD活性明显降低（ P ＜0．05）；唑尼沙胺组及苯巴比妥组大鼠脑组织的NO、MDA含量及NOS活性与癫痫组比较明显降低（ P ＜0．05），SOD活性明显升高（ P ＜0．05）；唑尼沙胺能够改善癫痫大鼠海马组织的结构。结论唑尼沙胺通过降低脑组织NO含量而发挥其抗癫痫作用。
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毛细管色谱法测定唑尼沙胺中的有机溶剂残留量
目的 建立毛细管气相色谱法测定唑尼沙胺中的有机溶剂残留量.方法 用DB-624毛细管气相色谱柱,FID检测器,以正丙醇为内标进行测定.结果 甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸的线性范围分别为15.029～240.464 mg·L-1(r=0.999 9)、24.964～399.424 mg·L-1(r=1)、25.02～400.32 mg·L-1(r=0.999 9)、24.99～399.84 mg·L-1(r=0.999 9);甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸的平均回收率分别为99.5%、99.0%、98.9%、99.2%;RSD分别为1.2%、1.4%、1.2%、1.5%1(n=9).结论 方法简单、灵敏、准确、重现性好,适用于唑尼沙胺中的有机溶剂残留量的测定.
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唑尼沙胺单药治疗儿童癫痫疗效及骨代谢的影响
目的:探讨唑尼沙胺(Zonisamide ZNS)对儿童癫痫疗效及骨代谢的影响.方法:选择2013年3月至2014年3月到河北省儿童医院神经内科门诊及病房就诊的新诊断癫痫患儿,其中男性36名,女性24名,年龄在2-14岁,给予唑尼沙胺单药治疗,分别于服药前、服药后6月查血甲状旁腺素、血钙、磷、碱性磷酸酶和骨密度测定,并与对照组进行对比.对照组选择就诊于儿保科年龄、性别相匹配的正常儿童.并分析癫痫患儿发作频率及严重程度,评估疗效.结果:唑尼沙胺治疗53例癫痫患儿中,42例(79.2)无发作,8例(15％)有效,3例(5.7％)无效.且对骨代谢相关血清学指标、骨密度无明显影响.结论:ZNS对儿童癫痫有显著疗效,是一种广谱、耐受良好的抗癫痫药.
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唑尼沙胺添加治疗耐药性癫痫部分性发作的临床疗效和安全性评价
目的 观察在耐药性癫痫部分性发作治疗中,唑尼沙胺作为添加治疗的临床疗效和安全性,探讨唑尼沙胺在耐药性癫痫中的治疗作用.方法 采用随机双盲、安慰剂对照、前瞻性研究方法.耐药性部分性癫痫45例,随机进入试验组与对照组,分别服用唑尼沙胺或安慰剂,观察病人的发作情况及不良反应.结果 试验组有效率17%(4例),显效率17%(4例),完全控制率17%(4例);对照组有效率14%(3例),显效率9%(2例),完全控制率0%(0例);2组比较有显著差异(P＜0.05).试验组不良反应率(75%)高于对照组(50%),但2组比较无显著差异(P＞0.05).结论 唑尼沙胺作为耐药性癫痫的添加治疗,疗效好,且不良反应轻而少.
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高效液相色谱法同时测定人血浆中唑尼沙胺、苯妥英、卡马西平及环氧卡马西平的浓度
目的 建立同时测定人血浆中抗癫(癎)药物唑尼沙胺(ZNS)、苯妥英(PHT)、卡马西平(CBZ)及其活性代谢物环氧卡马西平(CBZE)浓度的高效液相色谱法. 方法以氯唑沙宗为内标,血浆样品经甲醇蛋白沉淀后,取上清液直接进样测定.色谱柱采用Phenomenex SynergiTM Fusion-RP C18 柱 (250 mm× 4.6 mm,4 μm),柱温:40℃;流动相为甲醇:乙腈:0.1%三氟乙酸水溶液(27:15:58, V/V/V),流速为1.2 mL/min,双波长双通道检测,215 nm测定PHT和CBZE,235 nm测定ZNS和CBZ. 结果血浆内源性杂质和常用合并用药对样品测定无干扰,色谱峰分离良好.ZNS、PHT、CBZ和CBZE的低定量限为1.0 μg/mL,线性范围分别是1～80 μg/mL,1～50 μg/mL,1～25 μg/mL和1～10 μg/mL,相关系数 (r) 均大于0.999 1.平均方法回收率分别为94.77%～113.41 %,各组分的日内、日间RSD均小于7.21 %.样品在25℃放置4 h,4℃放置24 h,反复冻融3次均保持稳定.结论 该方法具有良好的准确性、精密性和灵敏性,且操作快速、简便,适用于临床抗癫(癎)药物血药浓度的监测.
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抗癫痫药物唑尼沙胺易致代谢性酸中毒
美国FDA近日要求抗癫痫药物唑尼沙胺(zonisamide)的生产厂商在其产品标签上增加有关该药存在代谢性酸中毒风险的警告.唑尼沙胺的产品标签中此前已列出严重皮肤反应、Stevens-Johnson综合征以及有关抑郁和自杀倾向的认知/神经精神病方面的不良反应.代谢性酸中毒由体内酸碱平衡失调所致,体内酸碱平衡被打破后,血浆碳酸氢钠水平便下降,造成酸度上升.酸中毒的症状包括换气过度、疲劳、厌食,甚至心律失常和昏迷.急性代谢性酸中毒会对肾脏和骨骼产生诸多不良影响,还能造成儿童发育迟缓.
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高效液相色谱法测定唑尼沙胺的血药浓度
目的:建立高效液相色谱法快速测定人血浆中唑尼沙胺的浓度.方法:色谱柱为Diamonsil C18柱(250 mm×4.6mm,5μm),流动相为乙腈-10 mmol·L-1磷酸二氢钠溶液(内含50 mmol·L-1高氯酸,0.5%三乙胺,pH 4.0)(34:66),柱温室温流速1.0 mL·min-1,检测波长238nm.结果:本测定方法的线性范围为1～80 mg·L-1,r=0.999 9.平均回收率为(98.0±3.2)%.日内RSD≤2.94%,日间RSD<3.56%.唑尼沙胺的低检测质量浓度为0.2 mg·L-1.结论:本方法简单、快捷、灵敏、重现性好,适用于唑尼沙胺临床血药浓度监测及人体药动学研究.
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唑尼沙胺对戊四氮致痫小鼠神经元特异性烯醇化酶水平变化的影响
目的:观察应用唑尼沙胺对致痫小鼠癫痫发作的疗效,通过检测血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平变化,探讨唑尼沙胺对脑神经损伤的保护作用.方法:本研究利用戊四氮建立发育期小鼠癫痫模型,随机分为正常对照组、癫痫模型组、唑尼沙胺组,观察小鼠惊厥发作频率和发作程度,测定血清NSE水平及观察海马组织形态学的变化.结果:正常对照组无惊厥发作,血清NSE水平在正常范围;癫痫模型组惊厥出现时间早,发作程度重,血清NSE水平明显高于其他两组(P均＜0.01);唑尼沙胺组惊厥出现时间晚,发作程度轻,血清NSE水平略高于正常对照组而明显低于癫痫模型组.结论:唑尼沙胺可减轻戊四氮致癫小鼠的癫痫发作时间和严重程度,降低血清NSE水平,提示唑尼沙胺对脑神经损伤具有保护作用,为癫痫患儿寻找一种有效的、广谱抗癫痫药物提供了实验室依据.
关键词： 唑尼沙胺 癫痫模型 神经元特异性烯醇化酶 海马 -
唑尼沙胺治疗儿童耐药性癫痫的研究进展
目的：为唑尼沙胺治疗儿童耐药性癫痫的临床实践提供参考。方法：查阅近年来国内外相关文献，对唑尼沙胺治疗儿童耐药性癫痫的研究进展进行归纳和总结。结果：唑尼沙胺是一种广谱的新型抗癫痫药，具有较好的生物利用度，口服吸收迅速完全。儿童用药的剂量范围为2～12 mg/（kg·d），维持剂量为8～8.5 mg/（kg·d）。唑尼沙胺治疗儿童耐药性癫痫安全有效，可作为儿童癫痫综合征（婴儿痉挛症、Lennox-Gastaut综合征和青少年肌阵挛性癫痫）的二线药物。结论：唑尼沙胺单药或添加治疗儿童耐药性癫痫具有良好的疗效、安全性及耐受性，为儿童耐药性癫痫治疗提供更多选择。
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离子色谱-抑制电导检测法同时测定唑尼沙胺原料中有关杂质
目的 建立一种快速、灵敏的离子色谱法,以同时测定抗癫痫药唑尼沙胺(zonisamide,ZNS)原料药中有关杂质1,2-苯并异噁唑-3-甲基磺酸钠(BOS-Na)和1,2-苯并异噁唑-3-乙酸(BOA-H)以及两种一般杂质Cl-和SO42-.方法 采用离子交换色谱法,Dionex Ionpac AS4A-SC型阴离子分析柱,淋洗液为0.3 mmol/L Na2CO3和1.6 mmol/L NaHCO3的混合溶液,电导检测.结果 各待测组分在所设计的质量浓度范围内线性关系良好(r=0.997 5～0.999 5),加样回收率为97.4%～103.4%.结论 所建立的分析方法快速、准确、选择性好,可同时测定ZNS中有关杂质BOS-Na和BOA-H以及一般杂质Cl-和SO42-.
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唑尼沙胺化学结构分析
目的:建立药物唑尼沙胺的化学结构确证方法.方法:通过高效液相色谱(HPLC)测定了唑尼沙胺纯度;热分析(TA)、红外光谱(IR)、核磁共振(NMR)、元素分析(EA)以及X射线粉末衍射(XRD)等分析手段对唑尼沙胺样品进行了结构测定.结果:证实唑尼沙胺的结构为1,2-苯并异噁唑-3-甲基磺酰胺.结论:本法测定结果准确全面,为唑尼沙胺的生产和鉴定提供了较为全面的参考数据.
