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人工神经网络预测肝移植术受者他克莫司血药浓度
建立人工神经网络用于估算他克莫司血药浓度.收集37例肝移植受者口服他克莫司的176份稳态全血浓度数据,采用遗传算法配合动量法优化网络参数,建立人工神经网络.人工神经网络平均预测误差(MPE)与平均绝对误差(MAE)分别为(0.02±2.40) ng·mL-1和(1.93±1.37) ng.mL-1,84.6％血药浓度数据绝对预测误差≤3.0 ng·mL-1.人工神经网络的准确性及精密度优于多元线性回归.结果表明,人工神经网络预测的相关性、准确性和精密度较好,简便迅捷,可用于预测他克莫司血药浓度.
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造血干细胞移植患者他克莫司的群体药动学研究
本研究建立了造血干细胞移植患者他克莫司的群体药动学(population pharmacokinetics,PPK)模型,估算其群体药动学参数,为造血干细胞移植患者他克莫司的个体化给药提供参考.研究过程中,回顾性收集了68例造血干细胞移植患者671份常规监测的血药浓度数据,用NONMEM软件的一级估算法(first-order estimation, FO)对数据进行分析,用自举法和数据分割法对模型稳定性和可信度进行验证.基本模型选择一级吸收和一级消除的单室模型,定量考察了人口学特征、血生化和血常规指标、合用药物,及原发疾病、术后时间、移植类型、供体来源等因素对药动学参数的影响,同时对药动学参数的周期间变异(inter-occasion variability,IOV)也进行了考察.他克莫司清除率(CL)、分布容积(V)、绝对生物利用度(F)的群体典型值分别为12.1 L·h-1、686 L和42.2%,这些参数的个体间变异分别为23.5%、96.4%和43.8%,浓度观测值与预测值之间的残余误差为3.03ng·mL-1;研究发现,肝药酶抑制剂(INHI)、术后时间(POD)、年龄(AGE)对清除率(CL)有显著影响,血红蛋白(HGB)浓度对分布容积(V)有显著影响;CL、V和F的IOV分别为22.2%、6.23%和30.3%.本研究结果对他克莫司在造血干细胞移植患者中实现个体化给药具有重要应用价值.
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他克莫司在中国肾移植患者中的群体药物动力学研究
本研究旨在考察口服他克莫司(tacrolimus)在中国肾移植患者中的群体药物动力学特征并探讨群体药物动力学参数和相关因素间的关系.研究中回顾性搜集了58例肾移植患者的802份他克莫司稳态全血样本资料.患者随机分为模型建立组(41例)和模型验证组(17例).用非线性混合效应模型(NONMEM)程序中的一级评估法(first-order estimation, FO)对模型建立组的数据进行分析.计算清除率(CL/F)、表观分布容积(V/F)的群体典型值,定量评价人口统计学指标、生化指标和合并用药等固定效应因素对药物动力学参数的影响.单室一级吸收和消除模型能够较好地拟合数据.终模型包含了移植术后时间(POD)、红细胞压积(HCT)、谷草转氨酶(AST)、合并使用佩尔地平(NICA)和地尔硫草(DIL)等对CL/F的影响.用模型验证组数据进行验证的结果表明观测值和模型预测值之间没有明显的偏倚,模型的稳定性和准确度较好.CL/F和V/F的群体典型值分别为21.7L·h-1和241L;相应的个体间变异分别为41.6%和49.7%.观测值与预测值之间的残差SD为2.19μg·L-1.本文建立的模型可以为临床他克莫司剂量选择提供一定参考.
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CYP3A4*18B和CYP3A5*3基因多态性对肾移植患者他克莫司剂量及浓度的影响
研究CYP3A5*3和CYP3A4* 18B基因突变对他克莫司血药浓度／剂量×体表面积(C/D’)、不良反应和急性排斥反应的影响.采用聚合酶链反应(PCR)和限制性内切片段长度多态性(RFLP)方法检测227例肾移植患者CYP3A5*3和CYP3A4* 18B基因型,比较不同基因型患者之间他克莫司的C/D’值、不良反应和急性排斥反应发生率的差异.测得CYP3A4* 18B和CYP3A5*3基因型在肾移植患者中的突变频率分别为30.8％和74.2％.消除CYP3A5*3等位基因影响后,CYP3A4* 18B各基因型间他克莫司C/D’值无显著性差异(P＞0.05)；而消除CYP3A4* 18B等位基因影响后,CYP3A5* 1/*l和*1/*3基因l型患者的他克莫司C/D’值显著低于*3/*3(P＜ 0.01).CYP3A4* 18B和CYP3A5*3基因多态性与不良反应和排斥反应间差异无统计学意义(P＞0.05).
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SLCO1B1基因多态性与肾移植患者他克莫司浓度相关性的研究
考察有机阴离子转运多肽OATP1B1编码基因SLCO1B1的单核苷酸多态性(SNP)与肾移植患者术后早期他克莫司浓度之间的相关性.共纳入89例中国肾移植术后患者,采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)法对CYP3A5*3进行基因分型,Agena Bioscience Mass ARRAY(R) system对SLCO1B1 rs2306283和rs4149032进行基因分型,术后第7天他克莫司全血谷浓度为临床治疗药物监测(TDM)数据,用SPSS软件分析各基因型与他克莫司剂量校正谷浓度的相关性.结果显示,以CYP3A5*3基因型分层后,在CYP3A5非表达型患者中,SLCO1B1 rs2306283 CC基因型组他克莫司剂量校正谷浓度显著高于CT+TT基因型组.肾移植术后患者SLCO1B1 rs2306283基因多态性与他克莫司浓度相关,该基因型检测将有助于指导他克莫司的临床个体化用药.
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SUMO4基因多态性与肾移植患者他克莫司浓度相关性的研究
考察小泛素相关修饰蛋白4 (SUMO4)的单核苷酸多态性(SNP)与肾移植患者术后早期他克莫司浓度之间的相关性.共纳入132例中国肾移植术后患者,采用Sequenom(R) MassARRAY system对SUMO4 (rs237024,rs237025)进行基因分型,聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)法对CYP3A5*3进行基因分型,并分析上述基因型对他克莫司浓度的影响.结果显示,SUMO4基因rs237024与rs237025位点间存在完全连锁不平衡(D'=1). SUMO4 rs237024A-rs237025A型组(GA-GA型+AA-AA型)他克莫司剂量校正浓度显著高于GG-GG型组(P＜0.05).以CYP3A5*3基因型进行分层后,在表达型组中SUMO4 rs237024A-rs237025A型组(GA-GA型+AA-AA型)他克莫司剂量校正浓度显著高于GG-GG型组(P＜0.05).肾移植术后患者SUMO4rs237024、rs237025基因多态性与他克莫司浓度相关,该基因型检测将有助于指导他克莫司的临床个体化用药.
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VDR基因多态性与肾移植患者他克莫司浓度相关性的研究
通过回顾性研究,探讨维生素D受体(VDR)的单核苷酸多态性(SNP)与肾移植术后早期患者体内他克莫司全血谷浓度的相关性.共纳入114例活体肾移植术后服用他克莫司+霉酚酸酯+糖皮质激素的患者,采用Agena Bioscience MassARRAY(R)system检测VDR rs2853559和rs1540339基因型,采用PCR-RFLP法检测CYP3A5*3基因型,术后第7天他克莫司全血谷浓度(C0)为临床治疗药物监测(TDM)数据,采用Spearman相关分析、Mann-Whitney U检验、Kruskal-Wallis H检验进行数据分析.结果显示,VDR基因rs2853559 GA+GG型他克莫司剂量校正谷浓度显著高于AA型.以CYP3A5*3基因型进行分层后,在CYP3A5非表达型组中VDRrs2853559 GA+GG型他克莫司剂量校正谷浓度显著高于AA型.回归分析表明,CYP3A5*3及VDR rs2853559能解释45.6％的他克莫司剂量校正谷浓度个体差异,在CYP3A5非表达者中,VDR rs2853559能解释14.4％的他克莫司剂量校正谷浓度个体差异.肾移植术后患者VDR rs2853559基因多态性与他克莫司校正谷浓度相关,该基因型检测将有助于指导他克莫司的临床个体化用药.
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中国肾移植患者他克莫司治疗药物监测网络平台的研制开发
构建中国肾移植患者他克莫司治疗药物监测网络平台,方便医生管理患者信息,并且为患者提供群体、亚群体和个体3个不同层次的治疗药物监测.通过使用数据库管理系统MySQL软件建立和管理医生信息数据库以及患者信息数据库,使用超文本标记语言(hypertext mark-up language,HTML)和Java语言的JSP(Java server pages)技术研制患者信息数据库的网络管理平台,为医生提供数据库管理功能;在已建立好的群体药物动力学模型的基础上,运用以上编程语言研制群体和亚群体预测功能模块;根据贝叶斯原理和大后验概率密度函数,建立目标函数,选择优化算法,研制个体预测功能模块.网络平台能够为医生提供管理患者数据库功能和3个水平的预测功能,为肾移植患者服用他克莫司个体化给药提供指导,并为其他药物的治疗药物监测网络平台的研制提供模板.
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儿童原发性肾病综合征患者中他克莫司的群体药动学研究
他克莫司是治疗儿童难治性原发性肾病综合征(PNS)的常用药物.本研究回顾性收集了2010年5月至2016年3月间儿童PNS患者100例、357次常规监测的谷浓度数据,以及患儿的年龄、性别、体重、他克莫司日剂量、合用药物、肝肾功能等实验室指标,采用非线性混合效应模型(NONMEM)建立了他克莫司的群体药动学(PPK)模型.结果显示:具有一级吸收和消除的一房室模型能很好地拟合数据,他克莫司的表观清除率(CL/F)为6.54 L·h-1,表观分布容积(V/F)为86.2 L,患儿的体重(WT,kg)、他克莫司日剂量(DD,mg·day-1)、合用唑类抗真菌药对CL/F有显著影响.CL/F的终模型为:CL/F=6.54×(WT/25)K×(DD/1.5)0.293×0.657Azole,K=WT-30.9/WT-30.9+10.4-30.9.其中合并使用唑类抗真菌药物时Azole为1,反之为0.本研究为国内外首次在儿童PNS患者中开展的他克莫司的PPK研究,可为该药的个体化给药方案设计提供参考.
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合用五酯片对肾病综合征患者体内他克莫司血药浓度的影响
目的 探究五酯片对肾病综合征患者他克莫司血药浓度的影响.方法 以肾病综合征且服用他克莫司进行治疗的患者为研究对象,对照组为单用他克莫司,试验组为他克莫司合用五酯片.用酶放大免疫分析法检测他克莫司血药浓度,记录患者的一般情况、用药情况和肝、肾功指标,分析合用五酯片对他克莫司血药浓度的影响.结果 试验组与对照组的他克莫司血药浓度分别为(4.16±1.48)和(6.16±2.34)ng·mL-1,差异有统计学意义(P＜0.01).五酯片对他克莫司血药浓度的影响与年龄、性别相关.结论 五酯片能显著升高他克莫司全血药物谷浓度,且不影响患者肝肾功能,但对不同性别、年龄患者应加以密切关注.
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五酯胶囊对肝移植受者他克莫司浓度的影响
目的 评价五酯胶囊对肝移植受者术后服用他克莫司血药浓度的影响.方法 选取60例肝移植受者,随机分成2组,试验组32例,口服他克莫司的同时,加服五酯胶囊；对照组28例,服用他克莫司,未服五酯胶囊,连续服药6个月,比较2组他克莫司的用量、血药浓度及肝肾功能生化指标.结果 服用五酯胶囊后,试验组他克莫司血药浓度升高,相应减少服用量,试验组每日服用他克莫司剂量比对照组显著降低(P＜0.01)；但术后1,2,3,4,6月复查,2组他克莫司血药浓度及肾功能(Cr)无明显差异(P＞0.05)；试验组与对照组比较,肝功能(ALT)有所改善,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 五酯胶囊能明显提高肝移植受者他克莫司全血浓度,同时减少他克莫司服用量,降低患者医疗费用.
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他克莫司联合泼尼松对特发性膜性肾病感染患者的预后
目的 探讨他克莫司联合泼尼松对特发性膜性肾病感染患者的预后及对血清CD3+、CD4+、CD8+水平的影响.方法 60例特发性膜性肾病感染患者随机分为对照组30 例和试验组30 例. 试验组患者口服他克莫司0.15 ~0.30 mg·kg-1·d-1 ,每天2次;前8周口服泼尼松1 mg·kg-1·d-1 ,每2~3周按10%减量,维持剂量每次5~10 mg,每天1次. 对照组静脉滴注环磷酰胺0.5~0.6 mg·m-2+0.9%NaCl 100 mL,每月2次;前8周口服泼尼松1 mg·kg-1·d-1 ,每2~3周按10%减量,之后按维持剂量每次5~10 mg,每天1次,2组均连续治疗6个月. 测定2组患者治疗前后的尿蛋白、血清白蛋白、血肌酸酐情况,并观察2组的临床疗效和血清淋巴细胞亚群变化情况,统计2组患者不良反应发生率及复发率. 结果 治疗后,2组患者的尿蛋白均明显降低,血清白蛋白均明显升高(P<0.05);试验组尿蛋白水平显著低于对照组,血清白蛋白水平明显高于对照组(P<0.05). 治疗后,2组患者CD8 +水平明显升高,CD4 +和CD4 +/CD8 +水平明显降低( P<0.05 );试验组 CD4 +/CD8 +水平显著低于对照组(P<0.05),CD3 +,CD4 +,CD8 +水平差异无统计学意义(P>0.05). 试验组的有效率为93.33%,显著高于对照组的80.00%( P<0.05 ). 试验组不良反应发生率和复发率均明显低于对照组( P<0.05 ). 结论 他克莫司联合激素治疗特发性膜性肾病感染患者预后良好,患者临床症状得到明显改善,安全性高.
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孕烷X受体基因多态性与中国肾移植受者他克莫司浓度/剂量比值的相关性
目的 观察孕烷X受体(PXR)的基因多态性对肾移植术后患者服用他克莫司浓度/剂量比值(C/D)的影响.方法 收集记录57例肾移植受者的血液样本,用Sequenom MassArray系统基因分型方法对患者进行基因分型,比较不同基因型患者之间他克莫司C/D值的差异.结果 在PXR rs3814055各基因型中,CC型、CT型和TT型患者的C/D值分别为(108.87±58.34),(165.23±121.79),(284.79±254.83)ng·mL-1·kg·mg-1,差异有统计学意义(P＜0.05).在PXR rs2276707各基因型中,CC型、CT型和TT型患者的C/D值分别为(83.68±28.49),(151.14±114.28),(164.97±129.12)ng·mL-1·kg·mg-1,差异有统计学意义(P＜0.05).在PXR rs6785049各基因型中,GG型、AA +AG型患者的C/D值分别为(159.58±131.05),(132.87±100.49)ng·mL-1·kg·mg-1,差异无统计学意义(P＞0.05).将PXR rs2276707与PXR rs6785049进行基因型组合分析,在CC-AA基因型组、CT-AG基因型组和TT-GG基因型组患者的C/D值分别为(78.12±20.97),(157.56±117.03),(169.48±136.09)ng·mL-1· kg·mg-1,差异无统计学意义(P＜0.05).结论 PXR rs3814055和PXR rs2276707基因多态性对他克莫司的C/D值有影响,PXR rs6785049对C/D值无明显影响.肾移植受者用药前进行PXR rs3814055、PXR rs2276707基因型的检测,有利于指导他克莫司的个体化用药.
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ABCB1多态性对细胞色素P450 3A5*3/*3肾移植受者他克莫司剂量调整血药浓度及肾功能的影响
目的 研究ABCB1基因多态性对稳定期细胞色素P450 3A5 * 3/*3(CYP3A5* 3/* 3)肾移植受者他克莫司剂量调整血药浓度及肾功能的影响.方法 用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)法对肾移植受者CYP3A5*3和ABCB1基因进行分型;用SHEsis软件对CYP3A5*3和ABCB1遗传信息进行分析;用SPSS 18.0分析ABCB1基因多态性对CYP3A5* 3/*3肾移植受者他克莫司剂量调整血药浓度和血清肌酸酐的影响.结果 对于CYP3A5* 3/*3肾移植受者,ABCB1 C1236T基因型CC的他克莫司剂量调整血药浓度均显著低于CT +TT型(P＜0.05);ABCB1 G(A) 2677T基因型(GG+GA +AA +GT+ AT)的血清肌酸酐显著低于TT型(P＜0.05);ABCB1C3435T基因型(CC+CT)的血清肌酸酐显著低于TT型(P＜0.05).结论 ABCB1 C1236T基因多态性影响稳定期CYP3A5*3/*3肾移植受者的他克莫司剂量调整血药浓度,ABCB1 G(A)2677T和C3435T基因多态性对肾功能有影响.
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多重耐药基因多态性对肾移植患者他克莫司血药浓度／校正剂量比值的影响
目的：研究汉族人群多重耐药基因（ MDR1） C1236T、G2677T／A和C3435T基因多态性对肾移植患者他克莫司血药浓度／校正剂量比值的影响。方法用基因芯片法对101名健康志愿者和56例肾移植患者的 MDR1C1236T、G2677T／A和C3435T这3个位点进行基因多态性分型检测，随机选取50个位点进行DNA测序来验证基因芯片法。测定56例患者在术后7，14 d、1，3，6个月空腹服用他克莫司的血药浓度，比较不同基因型在该时段内的他克莫司血药浓度／校正剂量（ C／D）比值之间的差异。结果在健康志愿者样本人群中MDR1C1236T、G2677T／A、C3435T 的突变频率分别为43.05％，14.90％，40.10％，与本研究中的56例肾移植患者的突变频率基本一致，符合Hardy－Weinberg平衡。 MDR1C1236T、G2677T／A和C3435T的基因多态性在肾移植术后6个月内不同时间点他克莫司血药浓度／校正剂量比值比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。结论 MDR1C1236T、G2677T／A和C3435T的基因多态性与肾移植患者服用他克莫司C／D比值无显著相关性。
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孕烷X受体基因多态性对肾移植受者他克莫司浓度/剂量比的影响
目的 研究肾移植受者的孕烷X受体(PXR)基因多态性对他克莫司浓度/剂量比的影响.方法 记录患者的体重、他克莫司血药浓度等,用PCR产物直接测序法对肾移植受者进行基因分型,比较不同基因型患者间他克莫司的浓度/剂量比.结果PXR-C24381A基因多态性与他克莫司浓度/剂量比值明显相关；他克莫司浓度/剂量比,在A/A型患者明显低于C/A型和C/C型患者(P＜0.05),而PXR-A7635G基因多态性对其比值无影响(P＞0.05).结论 要取得相同血药浓度,PXR-A24381A基因型患者要比PXR-C24381A型和PXR-C24381C型服用的剂量更高.
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比较环孢素和他克莫司对肾移植患者生存质量的影响
目的比较服用环孢素、他克莫司(免疫抑制剂)对肾移植患者的健康相关生存质量的影响.方法228例门诊肾移植患者分成环孢素组(141例)和他克莫司组(87例),用SF-36量表,评价与健康相关的生存质量.结果在肾移植术后6个月内,他克莫司组较环孢素组在精神健康维度得分高,2组比较有明显差异(74.29±20.35)vs(63.95±18.13)(P＜0.05);移植后＞6个月,2组在生理机能、生理职能、躯体疼痛、总体健康、精力、社会功能、情感职能和精神健康上比较无明显差异(P＞0.05).结论环孢素、他克莫司对肾移植患者生理和社会健康上的影响无显著性差异,他克莫司对肾移植患者的精神健康有较高影响.
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CYP 3A5*3基因多态性对肾移植术后他克莫司药代动力学的影响
目的 探讨CYP 3A5*3基因多态性对肾移植术后他克莫司(免疫抑制药)剂量校正给药2 h后浓度的影响.方法 选取61例肾移植术后患者,用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性的方法,分析CYP 3A5*3基因型;用微粒酶联免疫吸附法,测定患者他克莫司浓度.并分析CYP 3A5*3基因多态性与他克莫司给药剂量、给药2 h浓度(C2)及剂量校正给药2 h后浓度(C2/D)的相关性.结果 肾移植术后1周及1、3个月,CYP 3A5*1/*1+CYP 3A5*1/*3组和CYP 3A5*3/*3组他克莫司剂量比较均无显著性差异.术后1周和1个月,2组间他克莫司C2比较无显著性差异;术后3个月,CYP 3A5*1/*1+CYP 3.A5*1/*3组的C2显著低于CYP 3A5*3/*3组(P<0.05).术后1周及1、3个月,CYP 3A5*1/*1+CYP 3A5*1/*3组的C2/D均明显低于CYP 3A5*3/*3组(P<0.05).结论 肾移植术后,他克莫司C2/D的个体化差异与患者CYP 3A5*3基因型密切相关.
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他克莫司基因组学在肝移植的应用及其研究进展
他克莫司是一种新型强效免疫抑制剂,在临床广泛应用于肝移植等器官移植术后的抗排异治疗.在肝移植人群中,他克莫司的药代动力学及血药浓度存在个体差异,其用药的个体差异与细胞色素P450酶系CYP3A5和P糖蛋白的基因多态性之间存在较密切联系.本文对他克莫司的药效学、药代动力学、血药浓度范围及其药物基因组学的研究进展进行了综述.
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他克莫司制剂临床换用的安全性考虑
他克莫司是一种强效的免疫抑制剂,但治疗指数窄,个体变异大,剂量或者浓度的微小改变就有可能导致不良反应甚至治疗失败.目前,生物等效性研究的常规可接受范围、研究人群及考察指标等并不完全适用于他克莫司等治疗指数狭窄药物,导致批准上市的他克莫司仿制药与原研药可能不具有临床上的治疗等效性.因此临床治疗中随意换用他克莫司制剂存在一定的风险,需要临床医生谨慎决策.
