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从伏邪理论论治糖尿病大血管病变代谢记忆
从伏邪理论出发,对糖尿病大血管病变代谢记忆进行中医理论探讨,并为防治糖尿病大血管病变代谢记忆提供一种新的思路.火热、痰浊、瘀血是糖尿病大血管病变中主要的伏邪内容,脉络是伏邪潜伏的主要部位,针对其病因病机,治疗上以扶助正气、清除伏邪为根本治疗原则,扶正方面,以益气养阴为主,祛邪方面,根据伏邪主次不同,可采用清热法、化痰法和活血法.
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益气健脾升阳化浊法防治糖尿病血管病变
从中医病因病机、治法两方面论述益气健脾升阳化浊法与糖尿病血管病变之间的关系."脾虚"与"瘀血阻络、痰浊不化"是糖尿病及其并发症的基本病机,故益气健脾升阳化浊是防治糖尿病及其血管病变的治则,从脾虚、痰瘀互结辨证的中医角度进一步探讨,旨在为临床防治糖尿病血管病变提供新的理论依据.积极治疗糖尿病,控制和延缓各种慢性并发症的发生、发展有着重大的经济和社会效益.
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糖尿病高血糖代谢记忆的中西医认识与治疗综述
高血糖“代谢记忆”是指糖尿病患者的高血糖状态可对机体不同的组织器官造成持久性损伤,本文从中西医角度出发,论述代谢记忆的西医相关机制:氧化应激、硝化应激、糖基化终产物以及中医“伏邪”“伏毒”理论与“代谢记忆”的联系.在治疗方面,西医提出早期强化血糖控制的原则以及预混胰岛素的优势;而中医则提出活血益气通络的思路在伏邪未发之时进行清透和攻伐.本文中西医并举,罗列对照两者对“代谢记忆”的认识和治则,为后世提供一定的借鉴意义.
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从脾虚辨证探讨防治糖尿病血管病变
目的:从脾虚辨证的中医角度对临床防治糖尿病血管病变作进一步探讨,旨在为其提供理论依据.方法:查阅古现代文献,分析国内外同类研究的现状、水平及发展趋势,结合近年来在糖尿病及糖尿病血管病变方面的研究及临床观察,从中医脾虚辨证角度探讨防治糖尿病血管病变的理论研究.结果:消渴病病机与脾虚联系密切,脾虚是消渴病的重要证候,脾虚也系消渴病的重要病理基础;在治疗上当从脾虚角度辨证论治消渴变证.结论:消渴发病之初,脾失健运在糖尿病及其血管病变过程中起着关键作用.在"脾虚"主导状态下,若能够早期调摄,健脾升阳扶正气,恢复脏腑功能,补虚扶正,祛除痰瘀之邪,对临床阻止代谢记忆、防治糖尿病血管病变具有十分重要的意义,故能为中医药防治糖尿病血管病变提供新的思路.
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肿瘤坏死因子α、白介素-6基因对高血糖“代谢记忆”调控作用的研究
目的 探讨TNF-α、IL-6基因对高血糖“代谢记忆”的调控作用. 方法 根据正常对照(NC)组、糖尿病(DM)组、代谢记忆组对90只雄性健康SD大鼠进行造模,各30只.RT-PCR测定mRNA表达;TNF-α、IL-6的RT-PCR产物电泳条带积分光密度值(ROD);TNF-α、IL-6指标在血清中的表达情况. 结果 与NC组比较,代谢记忆组TNF-α、IL-6的RT-PCR产物ROD呈降低趋势,DM组呈升高趋势(P＜0.05);与NC组比较,代谢记忆组血清中TNF-α、IL-6水平呈降低趋势(P＜0.05),DM组呈升高趋势(P＜0.05). 结论 NC组TNF-α和IL-6的mRNA低于DM组,代谢记忆组(高血糖16～32 mmol/L 12周在先,正常血糖5～8 nmol/L 12周在后)的相应mRNA低于NC组.同上的规律在血清TNF-α和IL-6水平再次出现.这是临床糖尿病代谢记忆的分子生物学基础在TNF-α和IL-6的表现.
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高血糖“代谢记忆”与糖尿病视网膜病变的关系
大规模临床试验表明糖尿病后期血糖即使有效控制,糖尿病各种并发症仍然持续进展,即高糖“记忆”效应.高糖“记忆”引起糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)的机制尚不清楚,氧化应激被认为具有关键作用.高糖导致视网膜上细胞线粒体结构与功能障碍,活性氧不断释放并激活下游的多条致病通路,造成“代谢记忆”在视网膜上产生,DR不断进展.此外,非酶促糖基化作用、基因表观遗传修饰以及炎症与凋亡因素等机制也可能参与其中.
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转录共激活子p300及表观修饰在高糖致人系膜细胞代谢记忆中的汇聚作用
目的 以人系膜细胞(HMCs)作为体外模拟代谢记忆的研究对象,观察转录共激活子p300及组蛋白乙酰化蛋白H3(Ac-H3)、Ac-H4的表达规律,并探讨p300在其中的潜在汇集点作用.方法 将培养的HMCs按以下分组处理:①高糖诱导代谢记忆模型,分为正糖组(NG,5.5mmol/L D-葡萄糖×2d)、渗透压组(LG,NG+20mmol/L L-葡萄糖×2d),高糖组(HG,25mmol/L D-葡萄糖×2d)、记忆组(M1、M2、M3组,25mmol/L D-葡萄糖×2d+5.5mmol/L D-葡萄糖×3、6、9d)、持续正糖组(NC,5.5mmol/L D-葡萄糖×9d).②糖其化终产物记忆模型,分为正糖组(NG,5.5mmol/L D-葡萄糖×2d)；正糖+AGEs组(AGEs,5.5mmol/L D-葡萄糖+250μg/ml AGEs×2d)；AGEs记忆组(AGEs-M,5.5mmol/L D-葡萄糖+250μg/ml AGEs×2d+5.5mmol/L D-葡萄糖×3d)；BSA组(NG+BSA,给予同浓度BSA对照).③H2O2模拟氧化应激记忆模型,分为正糖组(NG,5.5mmol/L D-葡萄糖×30min);正糖+H2O2组(H2O2,5.5mmol/L D-葡萄糖+100μmol/L H2O2×30min); H2O2记忆组(H2O2-M,5.5mmol/L D-葡萄糖+100μmol/L H2O2×30min+5.5mmol/L D-葡萄糖×3d)；正糖对照组(NG3,5.5mmol/L D-葡萄糖×3d).④蛋白激酶C(PKC)β2激活记忆模型,分为正糖组(NG,5.5mmol/L D-葡萄糖×2d)；高糖组(HG,25mmol/L D-葡萄糖×2d)；记忆组(M,25mmol/L D-葡萄糖×2d +5.5mmol/LD-葡萄糖×3d)；空载体记忆组(HN,25mmol/L D-葡萄糖+Ad5-null×2d+5.5mmol/L D-葡萄糖×3d); PKCβ2激活记忆组(PO,25mmol/L D-葡萄糖+Ad5-PKCβ2×2d+5.5mmol/L D-葡萄糖×3d)；PKCβ2抑制剂记忆组(PI,25mmol/L D-葡萄糖×2d+10μmol/L CGP53353+5.5mmol/L D-葡萄糖×3d).采用二氢二氯荧光素(DCFDA)及酶标仪检测细胞内活性氧(ROS)的表达.Western blotting检测各组细胞p300、Ac-H3和Ac-H4及PKCβ2蛋白的表达水平.结果 HG组p300、Ac-H3和Ac-H4蛋白表达增加,分别较NG组增加了1.15倍、0.93倍和0.87倍(P＜0.05),同时伴有PKCβ2蛋白及胞内ROS水平上调；M1、M2、M3组p300、Ac-H3、Ac-H4、PKCβ2蛋白水平及ROS表达水平与NG组比较仍显著升高,即使M3组亦较NG组分别增加75％、49％、47％、98％和48％(P＜0.05).AGEs组p300、Ac-H3和Ac-H4蛋白表达上调,较对照组分别升高了1.73倍、1.08倍和1.05倍(P＜0.05),AGE-M组各蛋白较对照组分别增加了1.47倍、0.95倍和1.03倍(P＜0.05).H2O2组p300、Ac-H3和Ac-H4蛋白表达均升高,较对照组分别升高了1.03倍、0.85倍和0.79倍(P＜0.05),而H2O2-M组各蛋白表达较对照组的差异无统计学意义.与M组比较,PO组p300、Ac-H3和Ac-H4蛋白表达进一步上调,分别为M组的1.25倍、1.06倍和1.10倍(P＜0.05),选择性PKCβ2抑制剂CGP53353可以显著降低上述蛋白表达.结论 HMCs存在转录共激活子p300及表观修饰持续活化的记忆效应,p300可能系高糖致生化代谢及表观遗传记忆刺激的汇聚点.
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通络驻景丸对糖尿病视网膜病变代谢记忆的抗氧化机理研究
目的：研究通络驻景丸对糖尿病代谢记忆的抗氧化机理。方法链脲佐菌素（STZ）诱导SD大鼠糖尿病，造模成功的大鼠分成6组：糖尿病模型组、代谢记忆模型组、阳性对照组和通络驻景丸大、中、小剂量组，另设一组不造模的空白对照组。空白对照组、糖尿病模型组、代谢记忆模型组分别灌胃给予蒸馏水，阳性对照组灌胃给予羟苯磺酸钙，通络驻景丸大、中、小剂量组分别灌胃给予通络驻景丸不同剂量。每日给药1次，容积10ml/kg，连续6个月。从第4个月开始除空白对照组和糖尿病模型组，其余5组给予胰岛素控制血糖至正常。实验期间每周检测血糖1次，6个月后检测各组大鼠血清中的超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽氧化物酶（GSH-Px）的活性及丙二醛（MDA）含量。结果与正常对照组比，糖尿病模型组和代谢记忆模型组大鼠血清SOD和GSH-Px活性降低，MDA含量升高；通络驻景丸中、高剂量组能够显著提高模型大鼠血清SOD和GSH-Px的活性，显著降低MDA含量。结论通络驻景丸具有抗氧化作用，能够逆转代谢记忆所致的氧化应激反应，阻止糖尿病视网膜病变的持续发生发展。
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高糖代谢记忆与糖尿病并发症
高糖"代谢记忆"是影响糖尿病并发症的重要因素,早期血糖控制情况可对并发症产生持久影响.氧化应激和晚期槠基化终末产物(AGEs)是形成高糖"代谢记忆"的基础,同时也是高糖"代谢记忆"参与糖尿病并发症的主要途径.在氧化应激途径中,活性氧簇(ROS)激活与糖尿病并发症相关;在AGEs途径中,AGEs引发的后续效应介导并发症的发生.减弱氧化应激和AGEs的作用,清除有害的代谢记忆,有望成为延缓糖尿病慢性并发症的治疗措施.
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人牙周膜细胞与高糖损伤的代谢记忆效应
背景：目前高糖影响人牙周膜细胞相关研究多集中在细胞生物学行为、相关通路、因子分泌研究等方面，但对于人牙周膜细胞对高糖影响是否存在“代谢记忆”效应的报道较少。
目的：观察人牙周膜细胞对高糖损伤是否存在记忆效应。
方法：原代培养并鉴定人牙周膜细胞，实验采用5-8代细胞，划分为对照组、5d记忆组、3d记忆组、8d高糖组：对照组葡萄糖浓度为5.5 mmol/L DMEM培养液培养8 d；5 d记忆组用35 mmol/L DMEM培养液刺激3 d后5.5 mmol/L DMEM培养液培养5 d；3 d记忆组35 mmol/L DMEM培养液刺激5 d后5.5 mmol/L DMEM培养液培养3 d；8 d高糖组葡萄糖浓度35 mmol/L DMEM培养液进行8 d的刺激。细胞增殖通过CCK-8法进行测定，细胞凋亡通过流式细胞仪进行检测，采用酶标仪检测总蛋白的合成及碱性磷酸酶水平变化。
结果与结论：与对照组比较，其他3组中的细胞增殖速度明显降低(P<0.05)。细胞凋亡明显升高，总蛋白合成以及碱性磷酸酶分泌水平，所有高糖组总蛋白合成以及碱性磷酸酶分泌水平则明显下降(P<0.05)。结果说明，人牙周膜细胞在高糖环境中产生的损伤具有记忆效应，以细胞活力长时间下降、凋亡增加、总蛋白合成、碱性磷酸酶水平持续下调为主要表现。 -
白藜芦醇联合间充质干细胞改善损伤内皮细胞的代谢记忆效应
背景:白藜芦醇联合间充质干细胞是否能够进一步改善高糖诱导内皮细胞产生的不良记忆目前鲜有报道.目的:验证不同浓度的白藜芦醇联合间充质干细胞对高糖诱导人脐静脉内皮细胞损伤代谢记忆效应的保护作用.方法:将人脐静脉内皮细胞分为10组:正常对照组、甘露醇对照组、高糖组、白藜芦醇低剂量组(0.1 μmol/L)、白藜芦醇中剂量组(1 μmol/L)、白藜芦醇高剂量组(10 μmol/L)、干细胞组、白藜芦醇低剂量+干细胞组、白藜芦醇中剂量+干细胞组及白藜芦醇高剂量+干细胞组.分别于5.5 mmol/L葡萄糖培养第1,4,6天收集细胞培养上清液、提取细胞核蛋白,应用ELISA法检测细胞培养上清中血管细胞黏附分子1、单核细胞趋化蛋白1、纤溶酶原激活剂抑制剂1的表达水平,以Western blot法检测细胞内核因子κB的蛋白水平.结果与结论:与正常对照组相比,高糖可诱导内皮细胞核因子κB表达上调,同时血管细胞黏附分子1、单核细胞趋化蛋白1和纤溶酶原激活剂抑制剂1水平升高,且在糖浓度恢复正常后仍持续上升.与高糖组相比,白藜芦醇及其联合干细胞干预后可以使内皮细胞核因子κB表达及血管细胞黏附分子1、单核细胞趋化蛋白1和纤溶酶原激活剂抑制剂1水平呈白藜芦醇剂量依赖性降低.干细胞组上述指标与高糖组比差异无显著性意义,甘露醇组与正常对照组相比差异无显著性意义.结果提示白藜芦醇可能通过核因子κB通路降低血管细胞黏附分子1、单核细胞趋化蛋白1和纤溶酶原激活剂抑制剂1水平,改善高糖代谢记忆效应介导的内皮细胞损伤.而间充质干细胞发挥内皮细胞保护作用可能不仅有赖于核因子κB通路.
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代谢记忆和糖尿病性视网膜病变
糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病严重微血管并发症之一.糖尿病患者的高血糖具有“糖毒性”效应,一方面可以导致胰岛素抵抗的进一步增加,促进胰岛B细胞凋亡,使残留胰岛B细胞的数量和功能日趋降低;另一方面,还能够通过一系列级联反应,引起慢性并发症的出现和进展.患者长期处于高血糖状态,即使后来采取有效措施使血糖水平降低,仍易发生糖尿病相关的并发症,这种现象被称为“代谢记忆(metabolic memory)”.研究显示氧化应激、糖基化终产物(AEGs)和表观遗传学修饰可能涉及到DR代谢记忆现象.高血糖“代谢记忆”效应的提出对糖尿病的治疗策略提出了新的观点.现就代谢记忆和糖尿病性视网膜病变之间的关系做一综述.
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糖尿病大鼠晶状体高糖代谢记忆机制的研究
目的 观察糖尿病大鼠在高血糖状态下晶状体形态及上皮细胞凋亡的变化,探讨晶状体是否存在高糖代谢记忆及其发生的机制.方法 动物实验研究.对2012年7月至2013年4月将40只雄性SD大鼠,按概率随机分为正常对照组(N)和实验组.用链脲佐菌素(STZ)制作糖尿病模型,分为无代谢记忆组(NM)、代谢记忆组(MM)、糖尿病组(DM).每周测体重、血糖,观察晶状体形态,12周取材用TUNEL法检测晶状体上皮凋亡细胞,计算凋亡百分率.结果 N组和NM组晶状体全程保持透明;MM组在后6周中,晶状体混浊度逐渐加深.N组与NM组的LEC凋亡百分率差异无统计学意义(P ＞0.05); MM组与NM组相比较、DM组与NM组相比较,其LEC凋亡百分率的差异具有统计学意义(P＜0.0l).结论 大鼠晶状体存在高糖代谢记忆效应.晶状体上皮细胞的凋亡途径参与了高糖代谢记忆,早期控制血糖,可以防止LEC的凋亡;长期处于高血糖状态后,即使后期血糖水平降低,LEC仍持续凋亡.
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表观遗传修饰炎症相关基因在高血糖“代谢记忆”中的作用及机制
目的：研究表观遗传修饰炎症相关基因在高血糖“代谢记忆”中的作用及相关机制。方法将 Wistar大鼠分为正常对照组、高糖组和代谢记忆组，对比3组内皮细胞一氧化氮（NO）活性水平、单核细胞趋化蛋白（MCP－1）、细胞间黏附分子（ICAM－1）和白细胞介素（IL）－6 mRNA表达水平、活性氧（ROS）水平、内源性NO合酶（eNOS）基因表达和eNOS（Ser－1177）磷酸化水平。结果正常对照组NO含量显著高于高糖组和代谢记忆组，而MCP－1、ICAM－1和IL－6 mRNA表达则显著低于高糖组和代谢记忆组（P＜0．01）；代谢记忆组 NO含量显著高于高糖组，而 MCP－1、ICAM－1和IL－6 mRNA表达则显著低于高糖组（P＜0．01）。正常对照组的超氧化物阴离子荧光探针（DHE）和活性氧簇细胞渗透性指示剂（CM－H2DCFDA）荧光强度显著低于高糖组和代谢记忆组（P＜0．01）；代谢记忆组DHE和CM－H2DCFDA荧光强度显著低于高糖组（P＜0．01）。正常对照组 eNOS mRNA和蛋白表达水平显著低于高糖组和代谢记忆组，而Ser－1177磷酸化水平显著高于高糖组和代谢记忆组（ P＜0．01）；代谢记忆组eNOS mRNA和蛋白表达水平显著低于高糖组，而Ser－1177磷酸化水平显著高于高糖组（P＜0．01）。结论早期高血糖可持续损伤血管内皮细胞舒张功能，进而令其功能紊乱，即使血糖水平恢复正常，仍然存在着持久的eNOS高表达，产生高血糖代谢记忆。
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DNA甲基化与人类糖尿病的研究进展
2型糖尿病（T2DM）是多种环境因素和遗传因素共同作用的结果。近年来，在T2DM及其并发症发病机制的研究中发现，环境因素（如饮食）改变是引起T2DM发病的重要原因。环境因素可以直接影响基因的表型，而表观遗传学机制是疾病发生过程中介导环境因素和遗传因素之间相关性的分子桥梁。目前，对糖尿病表观遗传学机制中起重要作用的DNA 甲基化的研究正如火如荼进行，主要是在全基因组扫描与糖尿病相关的DNA甲基化改变，或者是利用特异性引物检测某个已知功能的糖尿病相关基因的DNA甲基化改变。在糖尿病研究中，尽管实验动物基因与人类基因具有同源性，但是由于实验动物与人类的生活环境、基因功能、代谢及生物学特性等存在许多不同之处，因此实验动物的研究结论并不能完全代表人类糖尿病的特征。本文对近来研究得知的与人类T2DM相关的DNA甲基化改变及其位点的功能以及代谢记忆对糖尿病并发症的影响进行综述。
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阿托伐他汀和缬沙坦对高糖诱导内皮细胞损伤代谢记忆效应的保护作用
目的 探讨不同浓度的阿托伐他汀和缬沙坦对高糖诱导人脐静脉内皮细胞损伤代谢记忆效应的保护作用.方法 将人脐静脉内皮细胞分为正常对照组、甘露醇对照组、高糖组、阿托伐他汀低、中、高剂量组和缬沙坦低、中、高剂量组.其中高糖组、不同浓度(0.1、1和10 μmol/L)阿托伐他汀及缬沙坦各组细胞于30 mmol/L葡萄糖培养16h后,再以5.5 mmol/L葡萄糖培养6d,应用酶联免疫吸附测定法检测各组细胞培养上清中血管细胞黏附分子1(VCAM-1)、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)和纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)水平.结果 与正常对照组相比,高糖组内皮细胞上清中VCAM-1、MCP-1和PAI-1水平升高(均P＜0.05),在糖浓度恢复正常后仍持续不降(均P＜0.05).与高糖组相比,阿托伐他汀和缬沙坦预处理可以明显降低VCAM-1、MCP-1和PAI-1水平(均P＜0.05).结论 阿托伐他汀和缬沙坦可通过降低VCAM-1、MCP-1和PAI-1水平,对高糖诱导内皮细胞损伤“代谢记忆”效应产生保护作用.
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白藜芦醇对高糖诱导内皮细胞损伤代谢记忆效应的研究
人脐静脉内皮细胞分为正常对照组、甘露醇对照组、高糖组和白藜芦醇低、中、高剂量组,细胞于30 mmol/L葡萄糖和0.1、1和10 μmol/L白藜芦醇培养16h后,再以5.5 mmol/L葡萄糖培养6d,应用ELISA法检测细胞培养上清中血管细胞黏附分子1(VCAM-1)、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)和纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)水平,以Western印迹法检测细胞内NF-κB蛋白表达.与正常对照组相比,高糖可诱导内皮细胞NF-κB表达上调(P＜0.05),同时VCAM-1、MCP-1和PAI-1水平升高(均P＜0.05),且在糖浓度恢复正常后仍持续上升.与高糖组相比,白藜芦醇预处理可以明显减少NF-κB表达,降低VCAM-1、MCP-1和PAI-1水平(均P＜0.05).结果提示白藜芦醇可能通过NF-κB通路降低VCAM-1、MCP-1和PAI-1水平,改善高糖代谢记忆效应介导的内皮细胞损伤.
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高糖“代谢记忆”介导对血管内皮细胞功能的损伤
原代人脐静脉内皮细胞分为:正常对照组、持续高糖组、高糖记忆组、渗透压对照组.各组细胞培养第1、4、7天评估内皮细胞增殖、凋亡水平,测定细胞内ROS、SOD、丙二醛活性,eNOS mRNA和蛋白水平,测定内皮细胞上清液中NO水平.高糖组及高糖记忆组人原代脐静脉内皮细胞增殖受到抑制,甘露醇对照组亦受到抑制,高糖使脐静脉内皮细胞凋亡增加,ROS,丙二醛水平升高,SOD水平下降.脐静脉内皮细胞恢复正糖培养后,上述指标未能恢复至正常对照组水平.与正常对照组相比,高糖组及高糖记忆组eNOS及NO水平呈先升高后下降趋势,而高渗对照组与正常对照组相比无差异.结果提示血管内皮细胞存在高血糖代谢记忆现象；短暂高血糖可导致血管内皮细胞持续氧化应激失衡,血管内皮舒张因子NO水平下降,提示氧化应激可能是高血糖“代谢记忆”效应致血管内皮细胞持续损伤的重要机制之一.
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组蛋白乙酰化与糖尿病
组蛋白乙酰化是表观遗传学组蛋白修饰的重要内容,组蛋白乙酰化参与糖尿病及其并发症的发生,其机制包括介导高血糖的“代谢记忆”效应、干扰胰岛的发育和调节炎症因子及致病基因的表达等.全基因组关联研究方法正在逐渐揭示糖尿病的发病机制,并且越来越多的研究表明组蛋白去乙酰化酶可以作为糖尿病治疗的新靶点.
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表观遗传学在糖尿病血管病变中的研究进展
表观遗传学(epigenetics)这一概念早在1942年由Waddington提出,是指在DNA序列不发生变化但基因表达的水平和功能却发生了可遗传的改变,主要包括DNA甲基化、组蛋白共价修饰、微小RNA干扰等.这种控制机制的基因型未变而表型改变,并在细胞的分裂、增殖及之后的发育过程中都能稳定地传递下去,因而可引起相应的病理生理变化,从而与肿瘤、免疫、心血管、代谢综合征等多种疾病的发生发展有关.糖尿病是世界第三大慢性疾病,严重危害着人类健康,特别是糖尿病血管病变,即使血糖控制在理想状态下,其血管炎症仍能持续发生,提示存在“代谢记忆”,有研究指出可从表观遗传学水平阐明其发病机制.本文重点讨论DNA甲基化和组蛋白修饰,并就表观遗传学在糖尿病血管病变中的研究进展进行综述.
