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遗传印记在人类恶性肿瘤中的研究进展
自1984年McGrath和Surani通过核移植实验首先揭示亲代基因组对子代的不等贡献以来,遗传印记作为一种对孟德尔定律的发展与扩充,这种新的遗传现象正受到越来越多的关注。遗传印记与胚胎发育、细胞增殖和细胞分化有着密不可分的关系。印记调控一旦发生紊乱,将影响个体的发育,导致遗传性疾病甚至恶性肿瘤的发生。对遗传印记的研究有利于全面地阐明癌变的机制,并可能开发出新的肿瘤防治措施[1]。本文就人类恶性肿瘤中遗传印记的研究进展做一简要综述。
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组蛋白修饰对炎症反应的调控
表观遗传学(epigenetics)是指在基因的 DNA 序列不发生改变的情况下,基因的表达水平与功能发生改变,并产生可遗传表型的遗传现象。表观遗传学的研究内容主要包括DNA 甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码 RNA 调控等。固有免疫应答是机体免疫反应的重要组成部分。当病原微生物入侵并突破皮肤黏膜屏障时,机体内的模式识别受体(pattern recognition receptor,PRR)能特异性地识别病原微生物进化中保守的抗原分子,即病原相关分子模式(patho-gen associated molecular pattern,PAMP),进而通过激活细胞内丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)或核因子-κB (nuclear factor-κB,NF-κB)信号通路,导致与炎症相关的细胞因子的基因表达上调,在启动针对细菌和病毒感染的固有免疫应答中发挥至关重要的作用。越来越多的研究表明,在炎性因子的基因转录过程中表观遗传学调控具有重要作用,而组蛋白修饰是其中的一个重要部分。本文将表观遗传学中组蛋白修饰对炎症反应调控的研究进展综述如下。
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强直性脊柱炎的易感基因研究
强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)是一种遗传相关性显著的血清阴性脊柱关节病(seronegative spondyloarthropathies,SpAs),主要累及骶髂关节和中轴骨骼,并常发生椎间盘纤维环及附近韧带的钙化和骨性强直.已知AS有显著的人种和地理差异,且具有显著的家族遗传倾向.双胞胎研究估计,其90%以上的易感性由遗传因素决定.AS临床表现的遗传现象也十分显著,广泛采用Bath强直性脊柱炎病情活动指数调查表(BASDAI)和Bath强直性脊柱炎功能指数(BASFI)对疾病活动评估的调查结果显示分别为51%和76%.甚至疾病影像学表现的严重程度也是高度遗传的,估计约为62%[1].
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具有路易体痴呆样临床表现的早老素-1基因突变家族性阿尔茨海默病一家系
目的 研究1个有路易体痴呆样表现的早老素-1基因突变阿尔茨海默病家系的临床表现及存在的基因突变.方法 分析该家系中患者的临床表现及辅助检查结果,采集先证者及其女儿的血样,并选100名健康体检者设立健康对照,提取基因组DNA,采用直接测序法进行早老素-1、微管相关蛋白tau(MAPT)基因检测.结果 该家系中有3名成员具有路易体痴呆样临床表现,先证者及其女儿的早老素-1基因第12号外显子第1 292位碱基均发生变异(C→T),导致第431位密码子编码的氨基酸由Ala变为Val.MAPT基因未发现致病突变.健康对照组未发现相似的早老素-1基因突变.结论 该家系早老素-1基因发生A431V突变,证实在中国人群存在这一突变现象并且导致发病.该基因变异导致的家族性阿尔茨海默病也可以出现路易体痴呆样的特殊临床表现.
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成人疾病胎源说的证据及机制
一般认为,许多成人慢性病是在多基因遗传易感性的基础上,由不良生活方式等环境因素所诱发.Barker等[1,2]发现成年后心脑血管疾病的发生源于胎儿期宫内发育不良,经一系列流行病学研究证实并提出"成人疾病胎源说"(fetal origins of adult disease hypothesis,FOAD),有人称之为"Barker学说".近十余年来,国际上开展了大量的孕期营养、出生体重等生命早期发育状况与成人后血压、血脂、血糖及胰岛素敏感性,以及肥胖、骨质疏松乃至肿瘤等疾病发生率的相关性研究.目前已召开了三届成人疾病胎源说的国际会议,并成立了"疾病及健康的发育起因国际学会"(International Society for Developmental Origins of Health and Disease,DOHaD).Science及Nature[3,4]近年就这方面报道均进行了述评.
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科学优生的做法
生育一个高质量的子女,培育出一个高素质的后代,无论对家庭和社会都具有重要意义。俗语说“种瓜得瓜,种豆得豆”就是对生物界遗传现象好表述。人类是从生物进化而来的,和其他的生命一样都有遗传性。“十月怀胎,一朝分娩”,一个新的生命降生了,人们以后会发现,这个孩子在外貌和生理特征等方面都与其父母相似,人类的这种亲代和子代之间的音容笑貌、体形步态的相似性的表现。
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基因DNA甲基化在子痫前期中的研究进展
子痫前期是一种妊娠期特有的疾病,以高血压和蛋白尿为主要临床特征,同时可伴有全身多脏器损伤.由于其病因不明,除终止妊娠之外缺乏有效的临床治疗方法,因此,子痫前期是导致孕产妇死亡的主要原因之一.子痫前期的发病机制还未得到具体的阐述,近年来随着表观遗传学领域的发展,尤其是基因甲基化的研究,为子病前期的诊断和治疗提供了一个新的视角.研究发现,异常的全基因组甲基化以及CpG岛甲基化与子痫前期中许多重要功能基因表达异常有关,推测其间接参与了子痫前期的发生.综述基因DNA甲基化在该疾病发生中的研究现状和研究进展综述.
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河北汉族人群5个X-STR基因座遗传多态性研究
短串联重复序列(short tandem repeat,STR),由于其具有高度的稳定性、丰富的多态性及分型技术简单、快速等优点,已成为目前法医学中主要的遗传标记.
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遗传异质性问题的统计方法与程序
很多临床上表现相同或相似的疾病实际上可能由不同的致病基因控制,这种遗传现象称为遗传异质性.有遗传异质性的疾病的遗传病因不同,因此对疾病遗传异质性的研究有助于寻找疾病易感基因、遗传咨询、选择治疗方案、预后估计及合理预防.本文简要介绍几种简单实用的分析遗传异质性的统计方法,编制了有关的计算机程序,并给出了应用实例.
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肿瘤表遗传学(十二)
第十二讲 肿瘤研究中表遗传学与遗传学及其存在的问题和前景(2)1 表突变与肿瘤易感性表突变( epimutation)是一类表遗传现象.近年来,表突变在人类疾病和肿瘤易感性研究中意义日益受到关注[1-2],此文概述近年来的重要进展.1.1 定义与表型模拟(phenocopy)在文献资料中,关于表突变的相关术语有些混乱,因此有必要首先予以界定.表突变(epimutation)是指基因表达调控的表遗传异常,导致正常活性基因的转录抑制,或正常沉默基因的活化,但在累及基因中并不存在DNA序列的改变;种系表突变(germ line epimutation)是指存在于配子中仅影响单个亲本等位基因的表突变,而另一个具有完整的表遗传修饰.
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回复镶嵌现象与隐性营养不良型大疱性表皮松解症治疗的研究进展
隐性营养不良型大疱性表皮松解症是一种遗传性水疱病,由编码Ⅶ型胶原的基因突变引起,对患者生活质量有很大影响,目前治疗多为对症处理,迫切需要更好的治疗方法.近年研究发现,隐性营养不良型大疱性表皮松解症患者存在回复突变所致的片状外观正常皮肤.这种现象称为回复镶嵌现象,也称为天然基因治疗.这一发现开启了回复细胞治疗的可能性,即回复的角质形成细胞体外培养移植到受损皮肤.假如结合患者特异性诱导性多能干细胞方法,可以有机会培养出大片健康皮肤移植物.另外,回复体来源的诱导性多能干细胞还可以分化为造血细胞和间质干细胞,骨髓移植后归巢到水疱区域,即“从皮肤到血细胞,再修复皮肤”.
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Hutchinson-Gilford早老综合征
报告1例Hutchinson-Gilford早老综合征(HGPS).对1例患儿及其父母外周血LMNA基因11号外显子和侧翼序列进行测序.患者男,5岁,全身皮肤呈硬皮病样改变,生长迟滞,特殊面容,毛发稀少.髋、膝关节均不能完全伸直,呈“骑马样站姿”.患儿LMNA基因11号外显子c.1824C>T杂合点突变,父母均未检测到该位点突变.文中还通过回顾性分析,探讨中国人群中通过基因学诊断的18例病例的疾病特点.我国基因学诊断的18例HGPS中,9例经典型HGPS均为散发病例,基因表型均上出现c.1824C>T杂合突变.患儿均在1岁以内发病,出生时基本未表现出“异常”.患儿男女性别比例为2∶1,以男孩受累明显;非经典型患儿基本在家族内发病,男女受累情况类似,3个家庭中均发现c.1579C>T纯合突变.
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基因组印迹与Wilms瘤
基因组印迹(genomic imprinting)是指亲代来源依赖性基因表达.除性染色体上的基因外,子代从亲代获得全部双拷贝基因.但是不是所有的基因都表达,有些基因仅来源于父系或母系一方的单等位基因表达,而来源于另一方的等位基因失活.这种亲代来源依赖性单等位基因表达现象称为基因组印迹.印迹基因是否表达取决于其在上一代是位于雄性还是雌性细胞染色体上.基因组印迹不遵循孟德尔遗传规律,是一种非遗传性基因调控方式.这一现象的发现揭示了非孟德尔遗传现象的机制,使我们进一步地认识嵌合、非随机失活、母系遗传等现象,有助于我们了解遗传病,为基因治疗开辟一条崭新的途径.
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为何"种瓜得瓜种豆得豆"?
俗话说"种瓜得瓜种豆得豆",儿女像父母,几乎无不如此.相像的地方当然是面貌五官了,有的在某一部分特别相像,有的则容貌酷似,这就是遗传现象.
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氨基糖苷类抗生素性耳聋的研究进展
氨基糖苷类抗生素(aminoglycoside antibiotics,AmAn)是具有氨基糖与氨基环醇结构的一类抗生素,包括链霉素、新霉素、庆大霉素、阿米卡星等.AmAn对铜绿假单胞菌、肺炎杆菌、大肠杆菌等常见革兰阴性杆菌的抗生素后效应较长,目前仍然被用于治疗敏感需氧革兰阴性杆菌所致的严重感染,如脑膜炎和呼吸道、泌尿道、骨关节感染等.但AmAn引发的不良反应,尤其是不可逆性的耳聋一直是医学界的难题,大量研究发现,大剂量长时间用药会引起听力损害,而且部分个体低剂量用药也会出现耳聋,甚至“一针致聋”,并且氨基糖苷类抗生素性耳聋(AmAn induced deafness,AAID)具有家族聚集和母系遗传现象,因此线粒体DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)极有可能是AmAn易感性的分子基础.近年来,已经明确了与AAID相关的线粒体基因突变位点,其中一些位点的确切致聋机制也得到确定.同时也开发出了许多筛查相关突变的方法,为临床合理使用AmAn,预防AAID的发生提供指导.
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孕前检查:零婚检后的"补丁"
我国每年的新生儿出生缺陷率加上0~14岁期间出现的先天残疾率共为4%~6%.这就意味着我国每年新增先天残疾儿童80万~120万.俗话说 "种瓜得瓜,种豆得豆".这是生物界物种世代相传的普遍规律,也就是我们常说的遗传现象.在每一个新降临的宝宝身上,我们都会发现其父母的影子.
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RNA干涉(RNAi)及其应用
基因沉默(gene silencing)是指生物体内的特定基因由于种种原因不表达的遗传现象,它有两方面的功能:一方面,它是生物遗传操作创造新的遗传修饰生物(genetically modified organisms)的障碍;另一方面,它是植物抵御外来核酸入侵(如病毒)的一种反应,为植物抗病毒的遗传育种提供了具有实用价值的策略[1].近年来,不同的研究领域和生物中发现了许多新的使基因关闭或者沉默的类型,并赋予其不同的名称:植物中称为RNA共抑制(co-suppression)[2],真菌中叫RNA压制(RNA quelling)[3],动物中则为RNA干涉(RNA interference,RNAi)[4].
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暴力犯罪人群中HLA-A、B、DRB1抗原的分布
有关人类的遗传现象与某些社会行为相关联的研究,吴军等[1]曾提出性犯罪与血型MN系统的MN型和P系统的P1型有非常显著相关,而MN型、P1型均为杂合子遗传型,从而提示血型与个体的某些社会行为相关联.