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遗传性耳聋家系的产前诊断及遗传咨询
目的 对有明确耳聋致病基因的常染色体隐性耳聋家庭再次生育时行产前诊断,并给予相应的临床咨询,降低生育风险.方法 在知情同意的原则下,通过超声引导下行介入性穿刺,对获取的胎儿标本DNA应用STR位点检测以排除母体基因组的污染,并采用Taqman探针法结合Sanger测序进行相关耳聋基因检测.结果 对59个家系胎儿进行相关基因(GJB2、SLC26A4)检测,16个家系的胎儿为与先证者一致的患儿,25个家系的胎儿为携带父母一方致病突变的携带者,18个家系的胎儿为无致病突变携带的正常胎儿.出生后听力评估、基因诊断结果与产前诊断结果相符.结论 本研究中GJB2基因常见的致病突变为c.235delC,其次为c.299-300delAT.SLC26A4基因常见致病突变为IVS7-2A＞G,其次为c.2168A＞G(p.H723R).应用一代测序技术进行耳聋基因产前诊断,能准确诊断胎儿耳聋基因型,有效降低遗传性耳聋患儿的出生率.
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染色体核型联合芯片技术在反复缺陷儿妊娠史夫妇再生育咨询中的应用体会
目的 联合应用染色体核型分析及芯片检测,对一例反复缺陷儿妊娠史有再生育需求夫妇进行产前诊断与遗传咨询,为有效预防出生缺陷提供诊疗思路.方法 夫妇双方及本次妊娠胎儿进行G显带染色体核型分析,采用微阵列比较基因组杂交(array-based comparative genomic hybridization,array-CG H)技术排除致病性染色体微缺失微重复.结果 丈夫核型为46,XY,t(5;6)(p13;p25),孕妇核型正常,胎儿染色体核型46,XN,结合第二胎猫叫综合征(Cri-du-Chat syndrome,CDCS)引产史,考虑为父源性CDCS;array-CGH检测未发现致病性拷贝数变异(Copy number variation,CNV);孕妇继续妊娠并顺产健康男婴,随访至今无异常.结论 细胞与分子遗传学方法相结合合理应用,可为反复缺陷儿妊娠史夫妇查找病因,减少再发风险,改善妊娠结局,达到优生优育的目的.
关键词： 核型分析 微阵列比较基因组杂交 产前诊断 遗传咨询 -
染色体微阵列分析技术在胎儿遗传病诊断中的应用
染色体微阵列分析(chromosomal microarray analysis,CMA)技术是一种通过对染色体进行全基因组扫描,发现染色体组的数目和结构异常的检测技术.CMA以其高分辨率、高效率、高自动化操作等优点,不仅能有效检测传统核型分析技术所能检测的染色体数目异常及非平衡性结构异常,还能检测染色体组亚显微结构水平上不平衡重排引起的拷贝数变异(copy number variation,CNV),成为现代临床遗传学常规诊断工具,并被引入到产前胎儿遗传疾病检测中.本文将就产前胎儿遗传病、胎儿遗传病检测的技术回顾、CMA技术的发展及在胎儿遗传病检测中的应用、优势和面临的挑战等做一个详细的综述.
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基因芯片技术在产前诊断中的应用
产前诊断是预防出生缺陷的有效手段.几十年来,对产前筛查高风险人群进行产前样本的染色体核型分析,从而检测胎儿的染色体异常是主要的产前诊断手段.近年来发展的高分辨率的基因芯片技术逐渐被应用于产前诊断并显示了更高的诊断能力.基因芯片的固有设计原理使得该技术在产前基因组变异检测中存在着优势和不足,检出的大量基因组结构变异数据也带来临床意义解读与遗传咨询等挑战.本文概述了基因芯片技术对于产前染色体结构变异检测的优缺点,并着重探讨了基因芯片在产前诊断实际应用过程中的关键问题.
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Turner综合征的产前诊断及遗传咨询
Turner综合征是一种较常见的性染色体异常疾病,其临床表现主要为身材矮小、性腺发育不全、不孕等.该病核型复杂,表型多样,这给产前诊断及遗传咨询工作带来极大挑战.本文主要对Turner综合征的产前诊断及遗传咨询作一概述,用以指导临床工作.
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地中海贫血的遗传咨询和产前诊断
地中海贫血是严重致死、致残性遗传性血液病，重症地贫患儿的出生是世界公认的公共卫生问题。由于地贫具有遗传性，假如一个轻型地贫的人与正常人结婚，子女中有一半的机会会出现轻型地贫，因此，通过产前诊断阻止重症患儿出生是首选预防措施。
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单基因病的遗传咨询
本文针对单基因病临床遗传咨询中的常见问题 ,根据国内外的相关指引 ,就单基因病的诊断、咨询流程及咨询原则进行阐述.
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妊娠合并地中海贫血
地中海贫血是世界范围内常见的、对人类健康影响极大的单基因遗传疾病之一，在我国以广东、广西、云南等地区较为常见，妊娠合并地中海贫血可造成严重的围产期并发症和不良妊娠结局。地中海贫血的分型和诊断需靠产前筛查和基因检测才能确诊。加强产前筛查和产前诊断，对降低地中海贫血患儿的出生率、提高其家庭的生活质量以及减轻社会经济负担具有重大意义。
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产前诊断中嵌合体的研究
随着产前诊断的普及,越来越多的研究发现,羊水和绒毛培养中易出现嵌合体,而这些嵌合体有些是真性的,但有些是假性的,如何正确地识别,以减少嵌合体在产前诊断上的差错,及如何正确地进行相关的遗传咨询,越来越成为临床关注的焦点.为此,本文就近年来国内外对嵌合体在产前诊断方面的研究进展作一综述.
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重视对胎儿医学的研究
随着胎儿即患者的理念不断铺陈，胎儿医学在中国大陆正逐渐规范化。近年来，胎儿医学借力于信息科技平台得到了迅猛的发展。胎儿医学管理包括胎儿的宫内诊断、遗传咨询、宫内监测及评估、宫内治疗等方面，如何进行系统管理以降低胎儿及新生儿近、远期并发症，并提高生命质量是胎儿医学所追求的目标。
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高度重视并积极促进产前诊断专业技术的发展
控制人口数量、提高入口素质是我国的基本国策.我国是出生缺陷高发国,随着传染性疾病发病率和围产儿死亡率的降低,出生缺陷和遗传性疾病已经成为威胁儿童健康、影响人口素质的主要问题.遗传咨询和产前诊断是降低出生缺陷发生率的主要措施.
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全国胎儿医学与产前诊断学术研讨会纪要
由中华医学会<中华妇产科杂志>编委会主办、南方医科大学南方医院协办的全国胎儿医学与产前诊断学术研讨会于2007年9月14-17日在花城广州召开.<中华妇产科杂志>总编辑郎景和教授、副总编辑黄醒华教授和林其德教授,以及来自全国各地近300名产科、新生儿科等专家和代表参加了会议.会议系统介绍了从早孕到分娩期多种现代产科胎儿疾病诊断、治疗和胎儿监测技术,围绕胎儿医学、遗传咨询、宫内诊断等临床热点进行了热烈讨论.会议特邀澳大利亚南澳洲大学副校长McMillen教授、中国香港中文大学刘子建教授、首都医科大学附属北京妇产医院黄醒华教授等17位国内外著名专家作了专题讲座,并先后有13位代表进行了大会论文报告.现将会议内容纪要如下.
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基于无创性产前基因检测的遗传咨询必须监管其科学性
Chitty和Kroese撰写的评论“如何实现基于无创性产前基因检测（non-invasive prenatal testing ，NIPT）的遗传咨询”中，重申了NIPT的有效性优于传统的产前筛查方法，NIPT检测的是母体血浆中的游离胎儿DNA（cell-free fetal DNA， cffDNA）。然而，这个比较是基于Norton等进行的一项研究，该研究比较了NIPT与标准的妊娠早期筛查方法，并没有与其他有更高敏感度及特异度的方法进行比较。Norton等的研究团队还进行了一项包含了452901例孕妇的研究，其中74%的孕妇年龄小于35岁，NIPT（基于cffDNA）的异常染色体核型的检出率为75.4%，略低于标准的联合筛查方法（81.6%）。总体来看，联合筛查的检测效能高于NIPT。
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遗传咨询与产前诊断
基因研究是生命科学的核心,自从1865年孟德尔提出颗粒遗传学说以来,在这138年间,人们一直在努力寻找基因、认识基因、分离基因、操作基因和开发基因,为人类的健康事业服务.回顾这一百多年生命科学发展的历程,在基因的研究中核心的研究对象是人,即定位和克隆决定人体各种性状的基因、与人类疾病相关的致病基因以及能够用于疾病治疗与预防的功能基因.
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单核苷酸多态性微阵列技术检测自然流产妊娠产物的应用价值
目的 探讨单核苷酸多态性微阵列(SNP-array)技术检测自然流产妊娠产物(POC),在自然流产病因分析与遗传咨询中的应用价值.方法 选择2016年5月至2017年7月,于武汉大学人民医院因超声检查提示“胚胎停止发育”,而接受妊娠终止术的143例孕妇为研究对象.对其自然流产POC采用SNP-array技术进行检测,总结POC的染色体异常特点,并采用x2检验,对POC染色体异常和染色体正常孕妇的预产期年龄构成比(＜35岁和≥35岁)进行统计学比较.本研究经武汉大学人民医院伦理委员会批准,所有受试者均签署知情同意书.结果 ①本组143例单胎妊娠孕妇的143例POC标本中,128例标本符合SNP-array技术检测要求,因此SNP-array对POC的检测成功率为89.5％.采取SNP-array对POC进行检测的结果显示,染色体异常率为57.0％(73/128),包括染色体结构畸变(1p36微缺失)1例(1.4％,1/73),以及染色体数目异常72例(98.6％,72/73).②72例染色体数目异常的各类型分布为:二倍体非整倍体中的三体占59.7％(43/72),单体占18.1％(13/72),其次为三倍体占13.9％(10/72),嵌合体占8.3％(6/72).③自然流产POC检测结果为染色体异常孕妇的预产期年龄＜35岁与≥35岁的构成比分别为67.1％(44/73)与32.9％(24/73),而POC染色体正常孕妇的预产期年龄＜35岁与≥35岁的构成比分别为80.0％(44/55)与20.0％(11/55),二者比较,差异无统计学意义(x2=2.618,P=0.106).结论 采取SNP-array技术对自然流产POC染色体异常的检测,可对自然流产原因分析提供依据,对遗传咨询和生育指导亦具有一定作用.
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不同羊膜腔穿刺适应证患者的染色体异常核型检出情况分析
目的：分析不同羊膜腔穿刺适应证患者的染色体异常核型检出率及其遗传咨询方法。方法选择2009年1月至2013年12月于内蒙古医科大学附属医院行羊膜腔穿刺胎儿染色体检查的523例患者中羊水细胞培养成功的520例患者为研究对象。本研究遵循的程序符合本研究遵循的程序符合内蒙古医科大学附属医院人体试验委员会所制定的伦理学标准，得到该委员会批准，并征得受试对象本人的知情同意，与之签署临床研究知情同意书。分析不同羊膜腔穿刺适应证患者的染色体异常核型检出率。结果520例羊水细胞培养成功的患者中，异常核型检出率为4.42%(23/520)。高龄妊娠患者染色体异常核型发生率为1.45%(3/206)，中孕期母体血清筛查高危患者为3.15%(7/222)，胎儿超声结果异常患者为12.72%(7/55)，夫妇一方系染色体平衡结构异常患者为66.67%(2/3)，无创产前 DNA 检测示高危为80.00%(4/5)，有染色体异常儿生育史患者为0(0/29)。23例检出异常核型胎儿中，染色体非整倍体异常胎儿为19例(82.6%)，染色体结构异常为4例(17.4%)。结论目前羊膜腔穿刺染色体异常核型检出率较低。对胎儿进行超声检查和无创产前 DNA 检测有助于提高羊膜腔穿刺染色体异常核型检出率。
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16例胎儿短肢畸形的产前诊断及遗传咨询
目的 探讨胎儿短肢畸形的致病原因,为胎儿短肢畸形的产前诊断及遗传咨询指导提供理论依据.方法 选择2014年1月至2016年9月在首都医科大学附属北京妇产医院产科行超声检查提示胎儿四肢短小的16例病例纳入研究.所有病例均留取胎儿脐血、羊水或流产组织,按技术路线依次进行胎儿染色体、全基因组测序及目标区域捕获及高通量测序,对363个骨骼发育异常相关致病基因进行检测,并同时留取父母血样进行Sanger验证,结合遗传学知识进行致病性分析及遗传咨询.结果 16例胎儿短肢畸形病例中,染色体均未见异常,均未发现与骨骼发育异常相关的微缺失/微重复变异.6例病例检测出胶原类基因突变,分别携带COL1A1、COL1A2、COL2A1、COL11A1、COL11A2基因突变;8例病例检测出携带成纤维细胞生长因子受体3基因的杂合已知致病突变,分布于5个不同位点c.742C>T(p.Arg248Cys)、c.1144G>A(p.Gly382Arg)、c.833A>G(Tyr278Cys)、c.1124A>G(p.Tyr375Cys)和c.2426G>C(p.X809S,101);2例病例检测出携带DYNC2H1(cytoplasmic dynein 2 heavy chain1)基因的复合杂合突变.上述父母验证后3例携带者来源于父母其中一方,其余13例父母均未携带相应位点,为新发突变,遗传咨询后建议均可再次自然受孕.16例病例母亲中,4例已再次自然受孕并分娩健康活婴,1例现孕16周,1例目前三代试管备孕中.结论 运用目标区域捕获及高通量测序技术对胎儿短肢畸形病例进行分子遗传学的产前诊断能够明显提高产前诊断的阳性率,明确疾病分型,从而提供更全面的产前诊断分析及遗传咨询指导,并为及早进行出生缺陷干预及再发生育风险评估提供理论依据.
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采用高分辨多重聚合酶链反应方法对四个脆性X综合征家系的产前基因诊断和遗传咨询
目的 对疑有脆性X综合征(fragile X syndrome,FXS)家族史的孕妇家系成员进行脆性X智力障碍1(fragile X mental retardation,FMRI)基因诊断,进而对FXS高风险孕妇进行产前诊断和遗传咨询. 方法 对2014年8月至2016年6月在北京大学第一医院妇产科遗传咨询门诊就诊的4例孕妇及其家系中拟诊或确诊为FXS的4例患者和2例携带者取静脉血,提取DNA,用Amplide X试剂盒检测FMR1的CGG重复次数.对3例FXS高风险孕妇,行绒毛膜或羊膜腔穿刺后,行染色体核型分析和FMR1的CGG重复次数分析. 结果 4个家系中均有FMR1CGG重复扩增突变引起的FXS患者.孕妇1、3和4为前突变携带.孕妇2不携带CGG异常扩增的等位基因,但其表兄一条X染色体FMRI CGG重复次数＞200次.孕妇l和4羊膜腔穿刺羊水染色体检查结果示胎儿不携带CGG异常扩增,继续妊娠.孕妇2的胎儿不存在FXS高风险,继续妊娠.孕妇3行绒毛膜穿刺后,绒毛染色体检查显示胎儿染色体核型为47,XY,+21,同时FMR1基因CGG全突变,经遗传咨询后引产. 结论 有FXS高风险的孕妇应进行产前基因诊断和遗传咨询,避免患儿出生.有FXS家族史的家族成员应进行FMR1携带者检测.
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遗传咨询夫妇与产前诊断胎儿的染色体罗伯逊易位
目的：对遗传咨询者及产前诊断者的染色体结果进行分析，探讨罗伯逊易位的临床意义。方法2008年1月1日至2013年12月31日，在广西壮族自治区妇产医院要求遗传咨询的夫妇共3908对（7816例），行产前诊断的孕妇共17083例。遗传咨询的夫妇取外周血，产前诊断者取胚胎绒毛、羊水细胞或脐血，进行G显带染色体核型分析。结果（1）遗传咨询：7816例遗传咨询者中，共检出罗伯逊易位67例（8.6‰），临床表现为不孕不育、习惯性流产、曾生育过染色体异常患儿或本次妊娠胎儿染色体异常。67例罗伯逊易位者中，以45, XN, rob（13；14）（q10； q10）者多见，为44例（65.7%）。（2）产前诊断：17083例产前诊断者中，共检出罗伯逊易位胎儿30例（1.8‰），以45, XN, rob（13；14）（q10； q10）者多见，为13例（43.3%）。30例罗伯逊易位胎儿的父母染色体检查结果显示，15例胎儿的母亲、5例胎儿的父亲是罗伯逊易位携带者，其余10例胎儿的父母染色体正常。4例罗伯逊易位型21-三体胎儿，其中2例的母亲为涉及21号染色体的罗伯逊易位携带者。结论有不孕不育、习惯性流产、不良孕产史的育龄夫妇，应尽早行外周血染色体检查，如果为罗伯逊易位携带者，应进行遗传咨询，妊娠后采用适当的产前诊断技术。
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线粒体脑肌病所致昏迷的临床特点
昏迷是儿童神经系统疾病中的重症之一,病因复杂.常见病因有:中枢神经系统感染、颅内出血(头颅外伤、脑血管畸形、血友病、维生素K1缺乏)、中毒、糖尿病酮症酸中毒等.近年来,随着医疗技术在临床上的应用,由遗传代谢性疾病(有机酸血症、线粒体脑肌病等)所致昏迷也逐步被认识,为挽救患儿生命,做好先证者家庭的遗传咨询有重要的意义.
