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生殖异常者染色体分析
目的探讨造成流产、死胎、不孕(不育)、闭经和出生缺陷等生殖异常的细胞生物学原因.方法对我院1999年6月～2001年6月780例优生遗传咨询者外周血G带染色体进行分析.结果染色体异常占受检人数的4.5%(35/780)(男性25例,女性患者10例);染色体异态,占受检人数的9.6%(75/780);染色体异常和异态患者中患有反复自发流产、死胎等不良妊娠者为16.4%(71/432);不孕不育为50.0%(29/58);闭经患者为9.7%(3/31).在染色体异常核型中,数目异常占57.1%(20/35);染色体结构异常占37.2%(13/35);,嵌合体占5.7%(2/35).结论生殖异常与染色体异常和异态有着密切的关系.
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部分妇幼保健机构遗传咨询现状调查
目的了解妇幼保健机构中遗传咨询工作的现状.方法采用邮寄调查表的方法对参加"中美预防神经管畸形和残疾合作项目"的33个市县的妇幼保健院(所)进行调查.结果 33张问卷全部收回且均为有效问卷.在33所妇幼保健机构中76%(25/33)提供遗传咨询服务,其中80%(20/25)有遗传咨询或类似科室,8%(2/25)的机构的遗传咨询单独由专职咨询医生承担,8%(2/25)的遗传咨询由专职咨询医生、婚检医生、妇产科医生、儿科医生等共同承担,84%(21/25)由婚检医生单独或与妇儿临床及保健医生共同承担,32%(8/25)机构中的咨询医生没有接受过遗传咨询专业培训,76%(19/25)的机构没有遗传咨询工作指南和考核标准.67%(22/33)的机构没有遗传学实验手段,30%(10/33)的机构不提供新生儿遗传病筛查服务.结论妇幼保健机构中遗传咨询开展的不够广泛,从事遗传咨询工作的专业技术人员不足,机构专业设施缺乏.
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染色体不平衡易位的产前诊断与遗传学研究
目的 分析染色体不平衡易位的病例,为总结遗传特点提供科学依据.方法 选取2015年8月至2017年6月,杭州市妇产科医院产前诊断中心确诊的染色体不平衡易位5例病例,对5个家系中胎儿抽取羊水行染色体核型及单核苷酸多态性微阵列(single nucleotide polymorphisms array,SNP array)检测,父母行染色体核型检测.结果 子代存在不平衡易位,染色体存在部分单体合并部分三体.平衡易位携带者的配子存在共同特征,均为减数分裂2∶2分离中的邻位-1分离所形成.由胎儿染色体核型及SNP array结果推测父母一方为平衡易位携带者.结论 染色体不平衡易位患者表型多样且轻重不一,产前诊断可明确胎儿异常病因.夫妻双方行染色体核型检测可确诊异常染色体的来源,指导生育.
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7925例遗传咨询者细胞遗传学分析
目的 通过7925例遗传咨询者的染色体检查和分析,说明染色体异常对流产、智力低下、原发闭经等的影响.方法 对待检者进行外周血培养、染色体G显带分析.结果 共检出染色体异常核型221例,异常率2.78%.其中常染色体异常172例,占2.17%;性染色体异常49例,占0.62%;有13种核型为世界首报.结论 染色体异常是引起自然流产、畸胎、智力低下、女性原发闭经的重要原因.
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育龄期夫妇非综合征性耳聋基因突变位点检测结果分析
目的：探讨听力正常的育龄期夫妇进行中国人群常见非综合征性耳聋的分子流行病学数据。方法选取2012年6月至2015年2月在本院正常产检听力正常孕妇5338例（24~45岁），携带耳聋基因突变孕妇的听力正常配偶236例（24~42岁），抽取静脉血并提取基因组DNA。采用基因芯片技术对中国人群常见的4个耳聋基因GJB2、GJB3、SLC26A4及线粒体12S rRNA进行筛查；对携带耳聋基因突变孕妇的配偶进行相应基因测序；对夫妻双方均为同一等位基因突变携带者的孕妇进行羊水穿刺做产前诊断。结果 5338例听力正常孕妇中有319例（5.98%，319/5338）检出耳聋基因突变，其中GJB2基因172例（3.22%，172/5338）、GJB3基因26例（0.48%，26/5338）、SLC26A4基因114例（2.14%，114/5338）和线粒体12S rRNA基因13例（0.24%，13/5338）；有3例孕妇检出非等位基因的2个耳聋基因突变位点。236例携带耳聋基因突变孕妇的听力正常配偶（GJB2突变132例、SLC26A4突变104例）中7例（2.96%，7/236）携带耳聋基因突变，GJB2基因3例（1.27%，3/236）、SLC26A4基因4例（1.70%，4/236）。夫妻双方均为同一等位基因突变携带者的7例孕妇中1例确诊为GJB2等位基因内部双杂合突变，另1例确诊为SLC26A4等位基因内部双杂合突变。结论 GJB2的235delC和SLC26A4的IVS7?2A>G突变率位列本地区育龄期夫妇非综合症耳聋基因突变的前两位。对这些位点的筛查能有效降低先天性聋儿的出生率。
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基于医护合作的遗传性肠癌门诊的管理
目的 :构建基于医护合作的遗传性肠癌门诊并评价其实践效果,以规范遗传性肠癌患者的管理、改善其亲属肿瘤防治的效果并推动遗传性肿瘤诊疗及研究的规范化发展.方法 :构建基于医护合作的遗传性肠癌门诊,由经过严格选拔并培训的1名结直肠外科主任医师和1名肿瘤专科护士出诊,规范了出诊医生及护士的资质和培训要求,确立接诊对象为有遗传性肠癌风险的患者及亲属.由护士预约、询问患者家族史并绘制家系图、收集患者及家属的诊治资料,主任医师接受就诊对象的遗传咨询.结果 :经过2年半的实践,共接诊502人次,收集并绘制家系图223个,确诊并随访管理遗传性肠癌家系120个;患者亲属中,检出携带高危风险基因52例,肠镜筛查检出肠癌5例,息肉8例.结论 :遗传性肠癌门诊的设立,使遗传性肠癌患者得以确诊,并提高高危亲属的基因检测及肿瘤筛查率,促进高危人群的早期诊断、早期治疗,为遗传性肿瘤门诊的构建提供了实践依据.
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BRCA1和BRCA2基因外显率研究概况
大约5％～10％的乳腺癌与遗传因素有关，在早发性乳腺癌（＜35岁）中，25％～40％由遗传因素所致，而在这些由遗传因素引起的乳腺癌中，60％～75％为BRCA1／2胚系突变所致［1-2］。全基因组连锁分析和克隆定位已证实，BRCA1和BRCA2是高外显的乳腺癌易感基因。在西方，一般人群到70岁时患乳腺癌的风险约为7％，但若携带BRCA1／2胚系突变基因，携带者到70岁时患乳腺癌的风险显著增高［3］。卵巢癌是遗传性乳腺和卵巢癌（hereditary breast and ovarian cancer ，HBOC）综合征的突出表型，约48％和27％的遗传性卵巢癌分别由BRCA1和BRCA2突变所致［4］。 BRCA1／2胚系突变携带者终生患卵巢癌的风险也显著增高［5］。此外，BRCA1／2胚系突变与其他一些肿瘤如前列腺癌、胰腺癌等风险增高也有关［5］。因而，BRCA1／2基因突变外显率的研究具有重要意义，它可用于评估突变基因携带者患某些肿瘤的风险，从而指导对遗传高危人群的早期诊断和早期预防。通常，外显率指突变携带者到70岁时患某种肿瘤的风险［6］。本文将对BRCA1／2突变基因携带者70岁时患乳腺癌、卵巢癌、对侧乳腺癌、男性乳腺癌等肿瘤的风险研究作一综述，为遗传咨询双方提供参考，现综述如下。
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下一代测序技术临床应用现状和发展趋势
高通量测序技术逐步发展成熟,临床应用越来越广泛,特别是在无创产前检测、罕见遗传病和肿瘤预防诊断等领域,成为精准医疗不可或缺的技术手段.随着技术进步,长读长单分子测序开始崭露头角,下一代测序朝向单细胞、长读长、低成本和转录组方向发展.由于临床检测特殊性,当前国内高通量临床应用体系包括遗传咨询、检测标准、质控、监管、数据库建设等还不健全,还需要在实际应用中不断总结完善.
关键词： 高通量核苷酸序列分析 遗传咨询 数据库 事实型 -
遗传病等先天性疾病的基因诊断技术进展
迄今为止,已经明确的人单基因遗传病达4 000余种.虽然其绝大多数的发病率很低,但总患病数非常可观.据全球调查资料显示,3%～4%新生儿出生时就有严重先天缺陷.在西方发达国家,遗传病和先天性疾病正替代传染病,与心血管疾病、癌症一样,成为严重危害人类健康和致死率高的3种疾病.在美国,遗传病患儿占住院总数的30%.我国近期进行的出生缺陷调查表明,各种先天性缺陷及遗传病约占13%.目前,人类对这些先天性疾病和遗传病基本上还没有有效的治疗方法和手段.因此,对患有这类疾病的高危家系进行遗传咨询,对高危胎儿进行孕期筛查和产前诊断,防止新的病儿出生,阻断有害基因逐代下传,对于提高人口素质,落实优生优育的基本国策具有重要意义.随着分子生物学技术的飞速发展,人类已能对许多遗传病及部分先天性疾病进行基因诊断、携带者检查和产前诊断.
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下一代测序技术促进罕见遗传病的诊治和咨询
下一代测序技术大大提高了临床对罕见遗传病的诊断能力及精准治疗的可能性.为充分发挥这一新技术的临床应用,在完善测序技术、数据质量、变异分析及临床意义解读等方面的同时,还需要结合完善的临床表型评估及提供检测前后的遗传咨询.预期下一代测序会给更多的罕见病患者及家庭带来福音.
关键词： 遗传性疾病 先天性 高通量核苷酸序列分析 遗传咨询 -
荧光原位杂交技术在产前诊断及遗传咨询中的应用
荧光原位杂交(FISH)是近年发展起来的一种分子生物学、细胞遗传学及免疫学技术相结合的全新技术,其在基础生物学领域和临床研究中得到广泛应用.FISH作为一种非放射原性杂交法,它利用特殊的荧光素标记DNA探针,与DNA进行杂交,经免疫荧光显色,可检测细胞内DNA或RNA的存在与否,这既可显示染色体中期分裂相,又能显示未培养的间期核.
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比较基因组杂交技术在产前诊断中的应用
染色体异常被认为是引起新生儿智力低下,学习困难及各种先天畸形或生长发育异常的主要原因.在产前诊断中,快速可靠检测染色体的异常,提高检测方法的可操作性、准确性、特异性,对完善遗传咨询有现实意义.近年来,随着分子细胞遗传学技术的发展,比较基因组杂交技术为染色体病的产前诊断提供了一种新途径.
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中国人群马凡综合征患者的FBN1基因检测
目的：马凡综合征是一种常染色体显性遗传的结缔组织疾病，病变主要累及心血管、骨骼和眼睛，其中心血管系统异常，包括主动脉瘤/夹层，是导致马凡综合征患者死亡的主要原因。本研究纳入了40例因主动脉疾病入院就诊的确诊/疑似马凡综合征患者，对其进行FBN1基因检测，旨在发现患者FBN1致病基因突变，明确诊断，并为患者家属提供遗传咨询。同时尝试进行基因型-表型关联分析。
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7例中国Loeys-Dietz综合征的案例报道
目的：Loeys-Dietz综合征是一种常染色体显性遗传的结缔组织疾病，其心血管系统及骨骼异常与马凡综合征有着很多相似表现，若认识不足，可能造成混淆。另外，还有一些疾病，如Shprintzen-Goldberg综合征、血管型Ehlers-Danlos综合征等也与马凡有着不同程度的表型重合。本研究纳入了98例入院就诊的马凡及相关主动脉疾病患者，对其进行基因组合检测，旨在发现患者致病基因突变，明确诊断，并为患者家属提供遗传咨询。
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二代测序技术在白化病家系检测中的应用及突变分析
目的 采用二代测序技术对一白化病家系进行相关基因突变的检测,了解携带者的突变类型,并依据检测结果提供相应的遗传咨询指导意见.方法 采集先证者及其家系成员外周血并提取基因组DNA,对先证者进行白化病18个相关基因编码外显子序列分析,结合生物信息学分析基因突变位点,然后利用Sanger测序对可疑致病位点进行验证.结果 18个相关基因编码外显子序列分析结果显示,先证者存在OCA2基因c.406C>T(R136*)杂合复合OCA2基因c.1922C>T(S641L)杂合突变,父母双方表型正常,父亲基因型为OCA2基因c.406C>T(R136*)杂合突变,母亲基因型为OCA2基因c.1922C>T(S641L)杂合突变,经生物信息学分析认为上述突变位点为致病性突变的可能性大.结论借助于二代测序技术可以更加快速地检测基因突变位点,为临床指导白化病家庭进行优生优育、预防二胎白化病再发提供科学指导.
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8757例地中海贫血基因诊断结果分析与研究
目的 探讨桂林地区地中海贫血的携带率、基因型特征及构成比.方法 所有研究对象均采用跨越断裂位点聚合酶链反应(Gap-PCR)以及反向斑点杂交法(reverse dot blot,RDB)技术对地中海贫血基因常见缺失型和点突变的基因型进行检查分析,观察地中海贫血基因型分布情况.结果 8757例送检样本中,地中海贫血基因阳性总检出率为20.3％(1782/8757),确诊的α地中海贫血为1189例,占66.7％(1189/1782),其中包括550例α地中海贫血1基因型,占46.2％(550/1189);550例 α地中海贫血2基因型,占49.4％(588/1189);41例HbH病基因型,占3.4％(41/1189).确诊的528例β地中海贫血,占30％(528/1782),在528例β地中海贫血患者中,其中βCD41-42/βN的基因型比例高,为47.54％(251/528),其次为βCD17/βN占21.02％.在41例β复合α地中海贫血基因型中,以19例β复合 α地中海贫血1(--SEA/αα)基因型检出率高,占46.43％(19/41),并且检出 β 双重杂合子 βIVSⅡ-654/βEM复合--SEA/-α3.7、βCD41-42/βIVS-Ⅱ-654复合-α3.7/αα各1例,所占比例均为2.44％(1/41).结论 研究桂林地区地中海贫血的基因分型特点对于本地区开展遗传咨询和产前诊断提供参考数据.
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表型相同不同基因型耳聋夫妇的遗传咨询
目的 利用基因诊断方法分析耳聋家庭的分子致病机制,并通过耳聋基因的鉴别,为不同发病原因的耳聋家庭提供准确的遗传咨询.方法 共有3个耳聋家庭参加研究,3个家庭的夫妇均为聋哑人,所有受检患者均采集外周血并提取DNA,进行GJB2、GJB3、SLC26A4、线粒体12SrRNA中9个热点突变进行检测.结果 1号家庭丈夫携带SLC26A4杂合突变,妻子携带12SrRNA均质突变;2号家庭丈夫携带SLC264A杂合突变,妻子携带SLC26A4杂合突变及GJB2杂合突变;3号家庭丈夫及妻子均未检出9个耳聋基因位点突变.结论 进行GJB2、GJB3、SLC26A4、线粒体12SrRNA四种基因检测,可以明确大部分遗传性耳聋的原因.就其检测结果对耳聋家庭进行遗传咨询是预防耳聋家庭再次生育聋儿的有效方法.
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假肥大型肌营养不良两家系产前诊断及遗传咨询
目的 通过描述两例假肥大型肌营养不良家系病例 ,探讨该病的遗传咨询及产前诊断.方法 对两例假肥大型肌营养不良的先证者利用多探针连接依赖的扩增技术(multiplex ligation-dependent probe amplification ,MLPA)方法基因确诊 ,遗传咨询后 ,分别于孕13+周和孕21+ 周抽取绒毛和羊水行胎儿产前诊断 ,明确胎儿基因情况.结果 两例胎儿产前诊断的结果分别为未检出母亲缺失基因突变和DMD基因45-53纯合突变 ,其中后一例选择终止妊娠.结论 通过及时的产前诊断及有效的遗传咨询 ,可减少假肥大型肌营养不良患者的出生 ,达到优生优育的目的.
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泌尿系统畸形胎儿染色体核型及CMA产前诊断
目的 探讨常规G显带染色体核型分析及染色体微阵列分析(chromosomal microarray analysis,CMA)技术在先天性泌尿系统畸形胎儿产前诊断中的应用价值及发病相关性,探讨泌尿系统畸形可能的致病机制.方法 回顾性研究134例产前超声检查发现胎儿泌尿系统畸形并行常规G显带染色体核型分析的病例,其中30例按照Affymetrix CytoScan HD芯片平台的操作手册对胎儿及部分父母的DNA进行消化、连接、PCR、片段化、标记、杂交、洗染并全基因组扫描,采用配套的CHAS软件进行结果分析.结果 ①134例泌尿系统畸形病例,128例胎儿染色体正常;2例异常,分别为46,XY,del(21)(qter-p11:)和46,XY,der(22)t(Y,22)(q11;q13.3),4例染色体多态性,染色体异常率为1.50％(2/134).②30例CMA结果均成功获得分析,19例结果正常,检出11例CNVs,CNVs检出率为36.7％(11/30);30例行CMA检测病例仅1例常规染色体核型分析异常(CMA亦检出病理性CNVs),余29例均正常,泌尿系统畸形但染色体核型正常胎儿CNVs检出率为34.5％(10/29).③11例CNVs,20％(6/30)考虑为良性CNVs,16.7％(5/30)为病理性CNVs.6例良性CNVs胎儿,其中5例行父母亲外周血CMA检测,发现均为来源父系或母系的遗传.5例病理性CNVs胎儿,有3例行父母外周血CMA检测,发现均为新发CNVs.29例泌尿系统畸形但染色体核型正常胎儿的病理性CNVs检出率为13.8％(4/29).④根据产前超声表现将30例泌尿系统畸形病例分为孤立性泌尿系统畸形(24例)和泌尿系统畸形合并其他畸形(6例),孤立性泌尿系统畸形胎儿的CNVs检出率为37.5％(9/24),其中病理性CNVs为20.8％(5/24),合并其他畸形胎儿的CNVs检出率为33.3％(2/6),无病理性CNVs.两组病理性CNVs检出率差异无统计学意义.⑤本研究检出1例新发的17q12缺失综合征病例,与肾囊肿和糖尿病综合征(renal cysts and diabetes syndrome,RCAD)重叠,内含与肾脏发育密切相关的HNF1β基因.结论 泌尿系统畸形胎儿常规染色体核型异常发生率为1.50％.通过CMA技术发现泌尿系统畸形但常规染色体核型正常胎儿CNVs检出率为34.5％,其中16.7％为病理性CNVs,CMA可明显提高遗传性疾病的诊断率.本研究发现孤立性泌尿系统畸形和多发系统畸形胎儿的病理性CNVs检出率差异无统计学意义.17q12缺失综合征可能是导致先天性泌尿系统畸形的原因之一,其发病与HNF1β基因单剂量不足相关.
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遗传性耳聋的产前诊断与遗传咨询
目的 耳聋是临床上常见的出生缺陷之一 ,大多数耳聋患儿家长对于耳聋的遗传检测及产前诊断持积极态度.方法 对117例非综合征型感音神经性耳聋患儿家庭进行耳聋基因检测 ,辅以恰当的遗传咨询 ,并为有再生育需求的家庭提供产前基因诊断.结果 通过基因检测为57例患儿找到明确致聋基因突变 ,并将致聋位点及遗传模式在每个患儿家庭中进行分析验证.接受详细的遗传咨询后 , 53对携带常染色体隐性遗传致聋突变的夫妇选择产前基因诊断.出生后听力评估结果与产前诊断结果相符.结论 本临床研究中 ,94 .6% 携带常染色体隐性遗传致聋基因突变的夫妇选择接受产前基因诊断 ,提示绝大多数耳聋患儿的家长对于耳聋的遗传检测及产前诊断持积极态度 ,认为产前基因检测有助于家长从心理、经济、医疗等角度提前做好准备.
