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遗传流行病学研究中的几种设计
许多常见慢性疾病(如癌症、心血管疾病等)的病因都是极其复杂的,遗传因素和环境因素都可能和这些疾病有关.识别这些复杂的病因是流行病学和遗传学研究者共同的目标,两门学科的相互渗透形成了遗传流行病学.相对来说,遗传流行病学是一个比较新的研究领域,它将遗传学和流行病学的设计和方法结合起来,以探索遗传因素和环境因素对疾病的单独作用以及它们对疾病的联合作用.其主要任务是评价环境因素与疾病状态的关联;评价疾病的家庭聚集性;通过分离分析判断疾病的遗传模式;从而终通过和遗传标记连锁定位出致病基因.
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代谢综合征遗传学研究进展
代谢综合征(Metabolic Syndrome,MS)是一组以中心性肥胖、血脂异常、高血糖和高血压为主要表现的临床综合征.MS在西方发达国家非常常见,在我国近些年随着经济的快速发展,人民生活水平的提高,其发病率增长迅速.上海市第六人民医院内分泌科和上海市糖尿病研究所从1998年开始对上海华阳和曹杨社区的居民进行MS的流行病学调查,结果显示,20岁以上成人MS的患病率分别为10.2%和7.7%[1,2].朱致惠等[3]进行的广东地区部分人群筛查表明,20岁以上人群MS的患病率为13.3%.大量的研究表明,MS是心脑血管疾病的重要危险因素,而后者正是目前全球第一位的死亡原因.遗传流行病研究表明MS是环境和遗传因素共同导致的复杂疾病.MS的遗传研究近年受到了广泛关注,但与其它复杂疾病一样,由于其遗传模式的复杂性,其致病基因的发现和确认尚需大量的研究.
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柳暗花明又一村——2型糖尿病的遗传学研究突破将糖尿病的病因学研究引入新的时代
2006年前T2DM的遗传学研究进展是相对缓慢的,糖尿病遗传学研究的艰难程度被人们称为"遗传学家的噩梦".上世纪90年代中期,采用了基因连锁分析的定位克隆研究策略,成功地发现了几个符合孟德尔遗传模式的糖尿病致病基因(如年轻的成人发病型糖尿病,MODY).在此鼓舞下,遗传界掀起了定位克隆普通T2DM基因的"小高潮".
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尿白蛋白排泄率在我国2型糖尿病家系中的遗传模式分析
微量白蛋白尿(MAU)不仅是糖尿病患者可能发生显性糖尿病肾病(DN)(临床蛋白尿)的指征,而且是心血管疾病发病率、病死率及总死亡率增加的独立危险因素,后者对2型糖尿病(T2DM)和非糖尿病人群尤为重要.我们以往的研究发现,尿白蛋白排泄率(UAER)异常在北京地区T2DM家系糖尿病同胞及包括同胞、子女、父母在内的糖尿病一级亲属中存在遗传倾向,为进一步探讨其遗传模式和遗传度,我们对149个T2DM家系的534名成员的尿白蛋白(UAlb)/肌酐(Cr)比值进行遗传度的计算和分离分析.
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阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的遗传规律研究
阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)是以睡眠时反复上气道塌陷导致打鼾、频繁呼吸暂停及呼吸浅慢、低血氧和睡眠中断、白天嗜睡为主要表现的一种疾患.流行病学调查表明,OSAHS可累及10%的中年男性和5%的中年女性,是一种常见病.OSAHS是心脑血管疾病的重要危险因素,而后者正是目前全球第一位的死亡原因.OSAHS具有明显的家族聚集性,是一种由多个基因和环境因素共同作用引起的复杂多基因遗传性疾病.研究OSAHS遗传规律,识别和克隆OSAHS易感基因,将从根本上阐明OSAHS的遗传本质,揭示OSAHS的发病机制,并将对该病易患者的早期检出及预防,提高治疗水平产生重大影响,尤其是OSAHS易感基因一旦确认后,研制出能调控这些基因表达的药物,有望在基因转录水平上实行病因治疗.因此,OSAHS的遗传研究,近年受到了国内外学者的关注,但与其他多基因疾病一样,由于其遗传模式的复杂性,其致病基因的发现和确认尚需大量的研究工作.目前对OSAHS遗传规律的研究尚无既定的方法模式,主要采用候选基因法、定位基因克隆法和动物模型.
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遗传性凝血因子Ⅴ缺乏症家系的临床研究
凝血因子V(FV)是凝血酶原活化所必需的凝血因子之一[1].我们在先天性出血性疾病的筛查中发现了一例重度FV缺乏症患者,为明确诊断并了解其家系遗传模式,对该家系成员FV生物学活性及免疫学特性进行了研究.
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高血压遗传机制研究进展
高血压是一种遗传与环境因素相互作用所致的疾病。多年的流行病学研究确定了环境因素在高血压发病中的作用,而明显的家族聚集倾向、同卵双生子发病的一致性等又揭示了遗传因素所起的作用[1]。本文对近年来高血压遗传机制研究的一些进展进行综述。 一、高血压的遗传模式 群体中个体血压的变异是一种质量性状(qualitative trait),还是一种连续分布的数量性状(quantitative trait)?这个问题曾在60年代引起了一场争论,并由此提出了高血压的两种遗传模式,即寡基因模式(oligogenic model)和多基因模式(polygenic model)[2]。前者指血压的升高与一种或几种主效基因(major genes)的作用有关,而后者涉及许多微效基因(minor genes)的累积效应。随着分子遗传学研究的不断深入,迄今不仅发现了符合寡基因模式的单基因遗传性高血压(monogenic hypertension),而且对高血压病(essential h ypertension, EH)有了更进一步的认识,遗传异质性、外显不全、表型模糊等特点使其更倾向于多基因遗传模式。 二、单基因遗传性高血压 高血压遗传机制研究的重大进展是发现了数种符合孟德尔遗传定律的罕见的单基因遗传性高血压(表1)[1]。现对其中研究为深入的4种作以简要介绍: 1.糖皮质激素可治性醛固酮增多症(glucocorticoidremediable aldosteronism, GRA ):该病由Laidlow等于1966年首先报道。它是一种以严重高血压、盐敏感性、高血容量、低钾血症、代谢性碱中毒、高醛固酮和低肾素水平、尿18羟与18酮类固醇排泄增多以及对噻嗪类利尿剂和螺内脂治疗有效为主要临床特征的常染色体显性遗传病,是因位于染色体8q22 上2个紧密连锁的11β羟化酶(CYP11B1)基因与醛固酮合成酶(CYP11B2)基因发生了不等交换,形成嵌合基因(chimeric gene),从而引起醛固酮合成酶在肾上腺束状带异位表达所致。该嵌合基因包含有CYP11B1基因的启动子,因而其表达受糖皮质激素的调节,地塞米松治疗有效。 2. 表征性盐皮质激素增多症(apparent mineralocorticoit excess, AME):该病由Mun e等首先报道。它是以血压升高、盐敏感性、高血容量、低钾血症、代谢性碱中毒、低肾素和低醛固酮水平以及对噻嗪类利尿剂和螺内脂治疗有效为特征的常染色体隐性遗传病,尿中无异常类固醇产物,其临床表现与过量服用甘草相似,为11β羟类固醇脱氢酶(11βOHSD) 基因突变引起先天性11βOHSD缺乏,因而不能将氢化考地松转化为考地松,致使肾远曲小管的盐皮质激素受体不能受到保护所致。 3. Liddle综合征:它以血压升高、盐敏感性、低钾血症、代谢性碱中毒、低肾素和低醛固酮水平以及对螺内脂治疗无效而对噻嗪类利尿剂和氨苯喋啶治疗有效为临床特征,呈常染色体显性遗传。Shimkets等在家系研究中将该病定位于16号染色体编码氨苯喋啶敏感性上皮钠通道(ENaC)β亚单位的基因突变上,随后发现γ亚单位基因突变也可引起肾集合管ENaC 持续激活,使水盐重吸收增加而诱发高血压。
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特发性脊柱侧凸病因学中遗传学研究进展
虽然特发性脊柱侧凸(idiopathic scoliosis,IS)的病因未知,但是遗传因素在疾病的发病过程中所起的作用早已引起了学者们的广泛关注.早在20世纪30年代,文献中就有特发性脊柱侧凸具有家族聚集现象的临床报道.研究表明,遗传因素在特发性脊柱侧凸的病因学中有重要作用[1~8].笔者就特发性脊柱侧凸的遗传模式及相关基因的研究现状进行综述.
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乳腺癌遗传易感性
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤,尽管乳腺癌早期诊断及治疗手段已有飞速发展,但在女性仍然是与肿瘤相关的首位死亡因素.一个世纪以前人们已注意到乳腺癌的家族聚集现象,家族因素是目前流行病学为肯定的风险因素.多数情况下家族性乳腺癌发生模式与常染色体遗传模式相一致,单个突变等位基因足以促使乳腺癌的发生,其遗传给子代的风险为50%[1].约5%~10%乳腺癌与遗传易感性有关,但易感基因的数量和分布目前尚不清楚.现将近年乳腺癌分子遗传学研究进展做一简要综述.
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妊娠高血压综合征患者易感基因的研究
妊娠高血压综合征(妊高征)是当前产科领域中引起母儿病率及死亡率增高的主要疾病之一。该病具有家族遗传倾向已是公认的事实[1]。近些年,随着遗传学理论和技术的飞速发展,特别是人类基因组计划将全面完成,对该病的遗传学病因的研究日渐增多,已从传统的遗传模式研究逐渐发展为探索妊高征患者的易感染色体片段和易感基因,下面就近几年来有关妊高征易感基因的研究作一综述。 一、妊高征关联的易感染色体片段 通过家系寻找与疾病关联的染色体片段,然后进一步深入探索该染色体片段内的易感基因,这是从遗传学上来寻找易感基因一种方法。首先确立妊高征患者为家族的先证者(即家族中首先发现此病的患者),然后进行家系调查分析,是否有一级和二级亲属的妊高征患者,如果有遗传倾向的妊高征家系则确立为一个研究对象,当收集多个妊高征家系后,分离患者的外周血白细胞,抽提DNA,选用全基因组或某染色体片段的微卫星DNA标志(microsatellite DNA marker)进行杂交,根据杂交所得结果,并选定妊高征孟得尔遗传模式,用计算机统计软件,进行两点优势对数分析、多点优势对数分析和非参数方法连锁分析,探索妊高征关联的染色体片段。妊高征的遗传模式对该研究结果有非
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脑白质型Leigh综合征一例
Leigh综合征是一种核基因或线粒体基因异常导致线粒体功能改变而出现的一组疾病综合征,是儿童期常见的中枢神经系统代谢性疾病[1,2].发病年龄多数在2岁以内,偶尔出现在成人,具有不同的遗传模式,共同的临床特点是出现运动和智力发育迟缓以及呼吸节律异常,常在发病后2年内死亡[1,2].其经典的病理改变是脑干、基底节的灰质出现对称性的海绵样损害伴随小血管增生[1].Leigh综合征存在不同程度的脑白质损害 [2-4].现介绍1例以脑白质损害为主要特点的Leigh综合征的临床和病理特点.
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山西省658例食管癌遗传流行病学分析
目的 探讨遗传因素和环境因素在山西省食管癌发生发展中的作用,为食管癌的病因学研究和早期防治提供科学依据.方法 采用病例对照研究和家系调查相结合的方法收集资料,调查分析在山西省肿瘤医院住院的658例食管癌病例和658例相应对照的亲属中食管癌发病情况,做家族聚集性分析.对658个食管癌先证者家系应用Li-Mantel-Gart法做分离分析,Falconer法计算遗传度,应用Greenwood和Yule法做出生顺序分析.结果 食管癌先证者家系Ⅰ级亲属患病率高于对照家系Ⅰ级亲属,x2—18.247 3,P<0.001;表明山西省食管癌的发生具有家族聚集性.Li-Mantel-Gart法分析结果显示,分离比为0.030 6(95%CI为0.026 8~0.034 4),表明食管癌属于多基因遗传性疾病.Ⅰ级亲属遗传度为(22.95±5.65)%,Ⅱ级亲属为(5.26±6.22)%,表明食管癌的遗传背景是山西省食管癌的发病因素之一,但不是主要因素.出生顺序分析结果显示,山西省食管癌的发生与出生顺序有一定关系,食管癌好发在出生顺序较早的个体,提示环境因素对食管癌的发生有一定影响.结论 山西省食管癌的发生具有家族聚集性,遗传因素在山西省食管癌发生发展中起一定作用,但不是主要因素;环境因素的作用大于遗传因素的作用.
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常见精神障碍的分子遗传学研究回顾和展望
精神障碍是一大类常见疾病,其不仅给家庭和社会带来沉重的经济负担,还经常威胁社会的安全与稳定.多数精神障碍的病因及发病机制至今未明,学术界普遍认为,遗传因素在精神障碍发病过程中发挥重要的作用,其遗传模式不符合孟德尔遗传规律,属于多因素复杂疾病(complex disease),即由多个微效基因协同并与环境因素共同作用导致的疾病.
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多系统萎缩的多发家系研究
背景和目的:对日本4个多系统萎缩(multiple systematrophy,MSA)家系共8例患者的临床和影像学特征进行分析,以揭示MSA具有遗传易患性以及可能存在常染色体隐性遗传模式.方法:对这4个家系进行临床和基因学研究.
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遗传因素在2型糖尿病发病中的作用及其一般遗传模式
目的 探讨遗传因素在2型糖尿病发生中的作用及其一般遗传模式.方法 对18个2型糖尿病先证者进行家系糖尿病流行病学调查,遗传度估算用Falconer回归法,一般遗传模式用Penrose′s法进行计算,多基因遗传模式确认用江三多阈值模型理论推算公式进行计算.结果 2型糖尿病先证者一级亲属中患2型糖尿病者为13例,占一级亲属总人数的7.83%,高于一般人群中2型糖尿病的发病率;2型糖尿病的遗传模式可能为多基因遗传;2型糖尿病先证者一级亲属的实际发病率为7.83%,与理论发病率接近.结论 2型糖尿病具有多基因遗传疾病的特征,具有一定的遗传倾向性,其遗传方式尚需进一步的探讨.
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遗传性心律失常
遗传性心律失常是环境因素和遗传因素共同作用的结果.对于患有遗传性心律失常家系的成员来说,遗传因素可以作用在传导系统的不同层面.目前,虽然已确立了很多心律失常的遗传模式,但致病基因的确立为数不多.本文将对几种常见的遗传性心律失常进行论述.
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2型糖尿病的遗传流行病学研究
目的探讨遗传因素在2型糖尿病发生中的作用及其一般遗传模式.方法对21个2型糖尿病先证者进行家系调查,应用Falconer回归法估算遗传度,Penrose's法、Li-Mantel-Gart法及江三多的阈值模型理论估计2型糖尿病分离比、遗传模式等.结果2型糖尿病先证者一级亲属患病率为7.6%,高于一般人群患病率;2型糖尿病遗传度为46.8%;Penrose's法计算同胞患病率(s)/人群患病率(q)为3.312,接近1/q1/2;简单分离分析结果显示,分离率P为0.131,低于0.25;阈值模型理论推算出2型糖尿病一级亲属的理论发病率为8.0%,实际发病率为7.6%.结论 2型糖尿病有明显遗传倾向,但不符合单基因遗传模式,具有多基因遗传特征.
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妊娠糖尿病家族遗传模式及遗传度的研究
目的 探讨妊娠糖尿病(GDM)的遗传模式和遗传度.方法 选择20个GDM先证的家庭成员,利用流行病学和遗传学方法进行询问调查,包括对家族中有糖尿病(DM)患者的一、二级亲属糖尿病发病年龄、病程发展、治疗方法及并发症等的调查.结果 GDM的遗传模式与多基因遗传模式接近,GDM的遗传度为(74.88±10.16)%.结论 发生GDM的孕妇本人以及家族成员身上可能存在多个DM相关基因;遗传因素对于GDM的发生有重要作用,但不是唯一的危险因素.
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缺血性脑血管疾病的遗传模式
目的 探讨缺血性脑血管疾病的遗传模式.方法 对157个缺血性脑血管家系用分离分析法和多基因阈值理论进行遗传模式的研究.结果 缺血性脑血管发病既不符合常染色体显性遗传和隐性遗传模式也不符合性连锁遗传方式,而属于多基因遗传病.结论 缺血性脑血管病为多基因遗传疾病,平均遗传度为(75.06±3.23)%,对有遗传易感性人群应重点管理,加强防治.
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046 儿童哮喘的两个亚表现型[英]/Halonen...∥Am J Respir Crit Care Med.-1999,160.-564-570
哮喘不是单一的疾病.遗传学研究显示,哮喘是一种具有遗传模式的复杂性疾病.作者在美国图森西南沙漠地区发现链格孢子是引起生长在该地区儿童哮喘的唯一敏感的过敏原,然而该地区6岁的哮喘儿童仅有一半是由链格孢子过敏引起的,因此作者推测儿童哮喘可能存在有两种表现型,并在美国图森地区儿童呼吸疾病研究中心进行研究来证实.对象与方法对美国图森儿童呼吸疾病研究中心注册登记的1985年5月~1984年10月出生的1246例婴儿通过问卷调查,了解其父母的哮喘病史;随访3岁之前患下呼吸道疾病(LRIS)的发生和进展情况;了解喘息发作的年龄;喘息性LRIS就医情况,在儿童到6岁和11岁时再各进行问卷调查一次.这些儿童在年龄平均6岁时,对儿童和其父母进行皮肤划痕试验,采用屋尘螨,链格孢子,鸭茅草,轻率草,橄榄树,螺丝豆树,桑树等作为皮肤试验的过敏原,其中儿童有760人,母亲有776人,父亲有613人进行试验,红肿风团大于3mm为阳性.同时抽血测定血清总IgE水平,完成IgG检查者,儿童534人,母亲743人,父亲554人,IgE低限为0.1 IU/ml.(郭庭杰摘林默阉校)