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线粒体DNA与肝癌
线粒体DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)是一种存在于核外基因组.其几乎均是小于20kb的闭环分子,与核基组相比,其分子量小,缺乏组蛋白保护,易受致癌物的攻击,且缺乏损伤修复系统,因此成为致癌物质的重要靶点.
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组蛋白ADP-核糖基化及其生物学效应
与原核生物不同，绝大多数真核生物DNA以结构复杂、高度折叠的染色质为载体，这使得两者在基因表达上具有很大的差异。染色质以核小体为基本组成单位，每个核小体包括一个八聚体的组蛋白（两分子的H2 A-H2 B二聚体，两分子的H3和两分子的H4）以及缠绕其上1.75圈的长约146 bp的DNA，核小体之间以40～60 bp的DNA连接，组蛋白H1与之结合。八聚体的三维结构为球状，而组蛋白亚基的氨基端则游离出来，称为氨基端尾巴（或组蛋白尾巴）。氨基端尾巴上的许多残基可以被共价修饰，不同位点上的不同修饰可形成大量特殊信号。组蛋白的翻译后修饰不仅与染色体的重塑和功能状态紧密相关，而且在决定细胞命运、细胞生长以及致癌作用的过程中发挥着重要的作用，如组蛋白磷酸化就在有丝分裂、细胞死亡、DNA 损伤修复、DNA 复制和重组过程中发挥着直接的作用。
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类风湿关节炎与表观遗传学
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种自身免疫性疾病,其特点是以慢性炎症为主的关节剧烈疼痛、肿胀以及关节损伤、残疾导致的关节破坏和功能的丧失.近年来,RA中表现遗传修饰现象越来越受到人们的重视,尤其是RA患者的关节滑膜细胞中相关基因表达水平为RA的研究作出了巨大贡献.故从表观遗传学修饰与RA的密切关系方面进行阐述,以期为RA的临床、发病机理提供一定的科学依据.
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Ⅱ类组蛋白去乙酰化酶与临床
Ⅱ类组蛋白去乙酰化酶(HDACs)及其相互作用分子在与临床相关的生物学过程中发挥着重要作用.近年来发现,Ⅱ类组蛋白去乙酰化酶与临床心血管疾病、呼吸系统疾病和骨软骨疾病的发生、肿瘤进展以及药学研究等密切相关.本文就Ⅱ类HDACs与临床的关系进行了综述.
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细胞外组蛋白负面作用研究进展
释放到细胞外空间的组蛋白,可以引起致死性的败血症、缺血再灌注损伤、创伤、胰腺炎、凝血和血栓形成等.此外,血清组蛋白升高与自身免疫疾病、神经系统疾病及肿瘤等疾病的病理及病理生理过程有关.因此,细胞外组蛋白可以作为人类多种疾病的生物标志物及治疗靶点.
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EGF对HaCaT细胞中神经元限制性沉默因子表达的影响
表皮生长因子(epithelial growth factor,EGF)在皮肤的发育、稳态维系和创伤修复中起重要作用.EGF能够通过与受体结合激活下游信号通路,促进角质形成细胞的增殖,此过程中涉及多种转录调控因子的参与,其中包括Kruppel转录因子家族的神经元限制性沉默因子(neuron-restrictive silencing factor,REST/NRSF),REST能够与NRSE/RE1(neuron-restrictive silencer element,NRSE;又称repressor element 1,REl)等序列结合,使组蛋白去乙酰化,阻遏基因转录[1].本文研究了EGF对皮肤角质形成细胞HaCaT细胞系中REST表达的影响,为探索REST在角质形成细胞中的调控机制提供依据.
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核心组蛋白及染色质组装相关因子的分离、表达及纯化
目的为制备体外组装染色质所需的核心组蛋白及蛋白因子.方法应用密度梯度离心和羟基磷灰石柱分离小牛胸腺细胞核心组蛋白H2A、H2B、H3及H4;应用昆虫表达体系表达了染色质组装相关子NAP-1、ACF(包括Acf-1和ISWI两个同时表达的组分),并用离子交换或亲和层析方法进行了纯化.结果本实验报道了制备几种核内蛋白因子的表达与纯化方法和条件,为体外组装染色质模板提供了必要基础.
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父源基因组重编程中组蛋白变体的作用
卵母细胞具有重编程精子基因组以确保胚胎正常发育的能力.精子人卵后,父源基因组会经历组蛋白替换鱼精蛋白,全基因组去甲基化等过程,从而启动胚胎发育.组蛋白H3的变体H3.3可以替换核小体中的典型组蛋白H3.1和H3.2,从而修饰染色质结构和影响基因表达.在早期胚胎发育过程中H3.3的缺失将导致染色体的过度凝集和错误分离.我们综述了组蛋白变体H3.3及其分子伴侣在精子发生、受精和早期胚胎发育中的作用,特别是H3.3对父源基因组重编程的重要性,这对理解受精后全能性合子的形成及着床前发育具有重要意义.
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组蛋白H3K9甲基修饰酶在2周、4周和6周龄小鼠肝脏中的表达
目的 探讨不同周龄小鼠肝脏组蛋白H3K9甲基转移酶(KMT)和去甲基化酶(KDM)的表达.方法 取2周、4周和6周龄BALB/c雄性小鼠肝脏组织,分别提取总mRNA和蛋白质,应用实时定量反转录-聚合酶链式反应(RT-qPCR)确定几种H3K9甲基转移酶和去甲基化酶的表达差异,使用Western blotting 检测两种H3K9去甲基化酶KDM3A和KDM4B的蛋白含量.结果 几种H3K9甲基转移酶(包括KMT1C、KMT1E和PRDM2)和去甲基化酶(包括KDM3A、KDM3B、KDM4A和KDM4B)的mRNA在小鼠不同年龄阶段的表达存在差异(P＜0.05,每年龄段5只小鼠),而两种组蛋白去甲基化酶KDM3A和KDM4B在蛋白水平也有明显不同,6周龄小鼠肝脏中两种蛋白表达明显低于2周和4周(P＜0.05,每年龄段5只小鼠).结论 特定基因位点的H3K9甲基化状态与肝脏发育和生物学功能可能存在密切联系.
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组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗胰腺炎的研究进展
胰腺是重要的消化和内分泌器官，当胰腺发生急性或慢性炎症时，将导致其结构破坏和功能紊乱，严重危及患者健康与生命。目前认为，胆源性、胆汁逆流、胰管内高压或酒精等各种致病因素导致的重症急性胰腺炎，其发病过程中均存在胰酶大量激活，胰腺坏死产物迅速诱导产生大量促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNF?α）、白细胞介素1β（IL?1β）、IL?6及IL?8等，引起细胞黏附分子上调和白细胞活化等一系列连锁和放大反应，这种不可逆的促炎因子刺激物大量释放以及效应细胞的活化即“瀑布样效应”，引起胰腺外器官损伤，终导致重症患者发生全身炎症反应综合征和多器官功能障碍。促炎细胞因子是重症急性胰腺炎从胰腺局部病变迅速发展为全身炎症反应综合征和多器官功能障碍综合征的关键所在。因此，积极控制促炎细胞因子表达成为治疗重症急性胰腺炎的关键。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitor，HDACi）是一类抑制组蛋白去乙酰化的有机化合物，通过改变组蛋白乙酰化程度调控基因表达。临床研究发现，HDACi可参与炎性反应、组织细胞损伤、纤维化等一系列病理生理过程，发挥组织器官保护作用［1］。本文对HDACi的作用机制及与其胰腺炎的关系进行综述，旨在为胰腺炎的临床治疗提供参考。
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C2株蓝氏贾第鞭毛虫组蛋白H4基因的克隆与同源性分析
目的 从C2株蓝氏贾第鞭毛虫(简称贾第虫)基因组中获得组蛋白H4基因序列并进行同源比对. 方法 采用组织/细胞基因组DNA提取试剂盒提取贾第虫的基因组DNA,利用Primer Premier 5软件设计特异性引物,应用PCR技术从贾第虫基因组中获得H4组蛋白基因,构建pGM-T重组载体,转化TOP10感受态细菌,挑选阳性克隆并进行序列分析,分析结果与美国WB株贾第虫及其他模式生物H4组蛋白基因和蛋白序列分别进行同源比对. 结果 成功克隆并得到C2株贾第虫H4组蛋白基因序列·基因片段大小为310 bp,同源比对结果显示其基因序列与美国WB株完全一致,进化树分析表明C2株贾第虫组蛋白H4基因在生物进化上较为独立,与其他物种存在较大分歧. 结论 C2株贾第虫与其他现存真核生物亲缘关系较为疏远,为进一步研究贾第虫的生物进化地位提供了实验资料.
关键词： C2株蓝氏贾第鞭毛虫 组蛋白 同源分析 -
组蛋白变构及其在恶性血液病治疗中的应用
组蛋白变构是参与血液系统恶性肿瘤发生和发展的重要机制,组蛋白赖氨酸残基的乙酰化和染色质的打开与基因的活化有关,而赖氨酸残基的甲基化可以导致染色质表达的活化或抑制,其中主要的是组蛋白脱乙酰化酶(HDAC)介导的组蛋白去乙酰化.HDAC抑制剂分为4类:短链脂肪酸、异羟肟酸、环状四肽和苯酰胺类,它们的抑制机制各不相同.多种临床Ⅰ/Ⅱ期实验证明这些抑制剂对于包括白血病在内的恶性血液病具有明显的治疗效果且低毒.HDAC抑制剂与DNA去甲基化药物联用可以使转化细胞DNA甲基化降低、组蛋白乙酰化升高和抑癌基因恢复表达.作为表观遗传学重要组成的组蛋白乙酰化以及相应的HDAC抑制剂治疗对于血液系统恶性肿瘤的治疗具有乐观前景.本文对组蛋白变构的机制、HDAC抑制剂及其在血液系统恶性肿瘤治疗中的应用进展作一综述.
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线粒体细胞色素C氧化酶与肿瘤
线粒体是哺乳动物细胞质中惟一含有遗传物质的细胞器,其基本功能是通过氧化磷酸化,以ATP的形式为细胞提供能量,被称为细胞的"动力工厂".线粒体有自己的基因组,执行着各自的作用;基因组能够单独进行复制、转录及合成蛋白质,同时还受核基因的参与和控制.线粒体编码基因排列紧凑、无间隔区且部分区域存在重叠,游离于线粒体基质中,缺乏组蛋白保护,其损伤修复系统也不完善.因此,任何改变都可能累及到基因序列和编码产物中的重要功能区域,引起相关的疾病.线粒体细胞色素C氧化酶(mt-COX)是线粒体内呼吸链复合物Ⅳ,近年的研究显示,mt-COX与肿瘤的发生相关[1].一、mt-COX的基因结构和蛋白特性mt-COX定位于线粒体内膜,哺乳动物mt-COX由13个亚基组成,由亚基组装成有功能的全酶是一个复杂的过程[2],需要多种分子伴侣和装配因子的协助才能完成.
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磷酸化、乙酰化修饰对p53功能的影响
在人类基因组解码之后,将是对基因所编码蛋白质的研究.蛋白质在成熟的过程中乃至成熟之后需要经过一系列的修饰如甲基化、磷酸化、乙酰化、糖基化等使蛋白质的构象发生一定的变化,方可执行特定的功能.如组蛋白的乙酰化、一些转录因子的磷酸化或乙酰化等[1].因此,仅仅从基因的角度来研究并预测蛋白质的功能是远远不够的. p53是参与细胞周期调节、控制细胞增生、凋亡的一个中枢性调节分子,一直深受细胞生物学家和肿瘤生物学家的关注.以往的大量研究表明人类肿瘤半数以上存在p53基因突变,认为p53基因突变失活是导致这些细胞癌变的根本所在.但是实验发现,尚有众多人类肿瘤中没有p53基因突变,却有p53功能性灭活.研究还发现:转录因子p53同其他蛋白质一样,翻译后有极为丰富的加工与修饰,p53的这种修饰是调节p53活性与稳定性的重要机制[2].可见,翻译后修饰对p53功能至关重要,更可能与某些肿瘤的发生密切相关.因此,对p53翻译后修饰与功能的关系作一综述.
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应用丙戊酸钠调节组蛋白乙酰化对肿瘤细胞周期相关蛋白的调控作用
目的 探讨应用组蛋白脱乙酰酶抑制剂丙戊酸钠(VPA)调节染色体组蛋白低乙酰化修饰水平对肿瘤细胞增殖周期相关蛋白Cyclin A、Cyclin DI、Cyclin E和P21waf/cipl的调控作用. 方法 应用0.75～4.00 mmol/ VPA干预肝癌细胞HepG2、胃癌细胞BGC-823、乳腺癌细胞MCF-7 48 h后,PI标记流式细胞术检测细胞周期;间接免疫荧光法分析Cyclin A、Cyclin D1、Cyclin E、P21waf/cip1蛋白表达;RT-PCR检测分析Cyclin A、Cyclin D1、Cyclin E、P21waf/cip1 mRNA表达. 结果 HepG2、BGC-823、MCF-7这3种细胞系培养48 h后,流式细胞术分析可见0.75～4.00 mmol/L、VPA实验组随药物浓度的增加而出现逐渐递增的细胞增殖周期G1期阻滞趋势.HepG2、BGC-823细胞Cyclin A蛋白及mRNA表达被明显下调;MCF-7细胞Cyclin A蛋白及mRNA表达在两个浓度组均未见明显变化;Cyclin D1蛋白及mRNA表达在3个细胞系均被明显下调;P21waf/cip1蛋白及mRNA表达在3个细胞均被明显上调;Cyclin E蛋白及mRNA表达则未见明显变化. 结论 应用VPA干预组蛋白乙酰化修饰可对HepG2、BGC-823、MCF-7细胞Cyc-lin D1、P21waf/cip1表达起明显的调控作用;对Cychn A的调控作用则随肿瘤细胞来源及表型的不同而有所差异,而对Cyclin E则无明显的调控作用.在VPA诱导肿瘤细胞增殖周期G1期阻滞过程中,下调CyclinD1和上调P21waf/cip1蛋白及mRNA表达可能是其共同作用途径.
关键词： 组蛋白 组蛋白脱乙酰酶抑制剂 丙戊酸钠 细胞周期蛋白 调控 -
细胞外组蛋白与脓毒症
脓毒症(sepsis)是指微生物入侵机体感染后引起的全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS).国外流行病学调查显示,脓毒症的发病率呈逐年上升的趋势,与1995年相比,2004年脓毒症的发病率和病死率均明显升高口[1].由于脓毒症发病机制复杂,临床救治十分困难,因此对脓毒症的治疗及其发病机制的研究一直是国内外学者关注的焦点.Xu等[2]研究使脓毒症的发病机制及治疗有了新的突破,引入了治疗靶点组蛋白.
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组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)与肿瘤
组蛋白的乙酰化和去乙酰化是基因表达过程中重要的调控方式,是转录过程中的关键修饰.近年来研究表明组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)通过去除组蛋白的乙酰基和其他转录调控参与肿瘤发生和进展.在细胞分裂周期中不恰当的去乙酰化及从胞质到胞核的重新分布,都可能引起转录抑制,基因表达异常,诱发肿瘤.HDAC6的抑制剂和其他抗癌药物联合应用将有可能找到一条治疗肿瘤新的途径.本文综述了HDAC6在肿瘤发生发展过程中的新进展.
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组蛋白去乙酰化酶抑制剂减轻阿霉素引起的大鼠心肌损伤
目的：：探讨组蛋白去乙酰化酶抑制剂TSA对阿霉素( Adriamycin,ADR)引起的心肌损伤的保护作用。方法：健康雄性SD大鼠随机分为4组：生理盐水对照组( CON)、ADR处理组( ADR)、TSA处理组(TSA)、TSA和ADR共处理组(TSA+ADR)。 ADR组腹腔一次性注射ADR(20mg/kg)；TSA组一次性腹腔注射TSA(0.1 mg/kg)；TSA+ADR组在注射ADR的前一天一次性腹腔注射TSA,一天后腹腔一次性注射ADR；CON组同期腹腔注射同等体积的生理盐水。处理后继续饲养15天。大鼠麻醉后在体测量左心室功能参数,然后取心脏行HE染色,tunel染色观察心肌的形态学变化。结果：ADR可明显降低大鼠左室收缩峰压LVSP、左室发展压LVDP、收缩期左室压力上升大速率+DP/dt和舒张期左室压力下降大速率DP/dt；提高大鼠左室舒张末期压LVEDP；不改变基础血压和心率；阿霉素( ADR)可造成明显心肌形态学损伤,从用药第5天开始心肌凋亡细胞明显增多。第十四天大量心肌细胞凋亡,光镜可见心肌细胞核固缩和碎裂, tunel染色凋亡率增加,达30%以上。预先给予组蛋白去乙酰化酶抑制剂TSA,可以抑制ADR引起的心肌形态学损伤,减少凋亡细胞。 TSA预处理可以明显阻断阿霉素的上述效应。结论：本研究证实ADR处理可导致大鼠心功能明显下降,心肌出现形态学改变；组蛋白去乙酰化酶抑制剂TSA预处理可以改善由ADR引起的心功能及形态学损伤。本研究结果为有效消除ADR等化疗药物的心脏毒性提供了实验依据。
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细胞外组蛋白与重型肝炎发病的关系研究进展
重型肝炎(severe hepatitis or liver failure,肝衰竭)是临床常见的严重肝病症候群;急慢性肝炎病毒感染、长期大量饮酒、药物及肝毒性物质、自身免疫性疾病、肝肿瘤及严重感染等均可引起肝脏损伤,严重时便导致肝功能不全或肝衰竭[1-2].重型肝炎发病时肝细胞发生广泛坏死,导致肝脏合成代谢和解毒排泄功能丧失;患者病情进展迅速,可出现系统性炎症反应综合征(SIRS)、多器官功能衰竭(MOF)、继发感染以及代谢紊乱等严重并发症,病死率极高[1-2].
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组蛋白去乙酰化酶抑制剂在膀胱肿瘤中的研究进展
膀胱肿瘤是常见的泌尿生殖系统肿瘤之一，其特点是易复发与转移。降低膀胱肿瘤的复发与进展，提高膀胱肿瘤患者的生存时间与生活质量一直是临床重要研究方向。组蛋白去乙酰化酶抑制剂作为新一代的抗肿瘤药物，目前正成为肿瘤化学治疗领域的热点研究内容之一。研究组蛋白去乙酰化酶抑制剂在膀胱肿瘤中的作用机制将为指导临床对膀胱癌的治疗提供新的思路和方法。本文将就组蛋白去乙酰化酶抑制剂在膀胱肿瘤中的作用及其机制的研究进展进行阐述。
