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尿中黄曲霉毒素代谢产物的高效液相色谱测定法
黄曲霉毒素(AF)是一类毒性和致癌性很强的化合物,为第一类人类致癌物[1] ,是人类原发性肝癌的主要致病因素之一[2~4],其中毒性和致癌性强的为AFB1,进入机体后除形成AFM1、AFP1等外,也可被活化为AFB1-8,9-环氧化物,攻击DNA形成AFB1-N7-鸟苷(AFB-N7-GUA), 可经尿液排出,攻击蛋白质形成AFB1-白蛋白加合物而残留于血液中[5].
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337 服用三七后人尿液中20(S)-原人参三醇及其20S,24S-环氧化物的定性定量分析
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白三烯调节剂在支气管哮喘治疗中的作用和地位
70年代末发现,白三烯(LT)是一类可致气管收缩的物质,即在此之前称之为"慢反应物质(SRS-A)".80年代开始,LT在支气管哮喘(简称哮喘)发病机制中的作用日益受到重视.LT是白细胞代谢产物中分离得到的一种花生四烯酸衍生物,具有共轭三烯结构的二十碳不饱和酸,共分A、B、C、D、E五型.它是气道炎症及重塑的重要介质,当细胞受到各种刺激时,可激活磷脂酶A2,分解细胞膜磷脂释放花生四烯酸,再经5-脂氧酶(5-LOX)生成环氧化物LT(LTA4),后者可经LTA4水解酶转化为LTB4;也可经LTC4合成酶生成LTC4,LTC4再经转肽酶生成LTD4;后LTD4经脱肽酶生成LTE4.LTE4以原形或代谢中间体随尿液排出,检测尿液中LTE4可测定人体LT的产生.LTC4、LTD4、LTE4因其结构中具有胱氨酸残基,统称为半胱氨酰LT.
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环氧化物水解酶基因多态性与新疆哈萨克族、汉族原发性高血压的相关性研究
目的 探讨环氧化物水解酶( EPHX2)基因rs751141位点基因多态性与新疆哈萨克族、汉族原发性高血压之间的相关性.方法 分别选择新疆哈萨克族267例,汉族原发性高血压患者368例,同时选取哈萨克族、汉族正常对照组284例和348例,用Hardy-Weinberg平衡检验样本群体代表性,采用TaqMan探针法对EPHX2基因rs751141位点基因多态性进行检测.结果 新疆汉族原发性高血压组rs751141G/A多态位点GA+ AA基因型的分布频率(40.2%)明显低于正常对照组(52.0%),差异具有统计学意义(P<0.01),而新疆哈萨克族原发性高血压组与正常对照组中rs751141G/A基因多态性比较差异均无统计学意义(P>0.05).结论 EPHX2基因rs751141 G/A等位基因多态性与新疆哈萨克族原发性高血压无显著相关性,EPHX2基因rs751141G/A等位基因多态性与新疆汉族原发性高血压均显著相关,EPHX2基因rs751141位点的A等位基因可能是新疆汉族原发性高血压病的独立的保护因子.
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环氧合酶-2选择性抑制剂对肾癌细胞生长抑制和诱导凋亡作用机制的研究
目的 探讨环氧合酶-2(COX-2)选择性抑制剂NS-398对肾癌细胞的生物学效应及可能的作用机制.方法 常规方法培养肾癌细胞株786-0,以不同浓度NS-398(25,50,100,150,200μmol/L)处理786-0细胞.MTT法检测NS-398对786-0细胞生长的抑制作用,流式细胞仪检测786-0细胞凋亡,Western blot检测COX-2及Bcl-2表达,EIA法检测培养液上清中前列腺素E2(PGE2)的含量.结果 NS-398可抑制肾癌细胞786-0生长,24 h大抑制率为41.7%,48 h达50.4%;NS-398诱导肾癌细胞786-0凋亡,24 h细胞凋亡率达21.88%;NS-398可明显降低786-0细胞中产生的PGE2水平,下调COX-2和Bcl-2蛋白的表达.结论 NS-398通过抑制COX-2表达,减少肿瘤细胞中PGE2的产生、下调Bcl-2的抗凋亡活性,从而抑制肾癌细胞增殖、诱导细胞凋亡.
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环氧化物水解酶Tyr113His多态性与中国北方人群食管鳞状细胞癌易感性的研究
目的:研究微粒体环氧化物水解酶Tyr113His多态性与中国北方人群食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)易感性的关系.方法:采用限制性片段长度多态性聚合酶链反应(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism,PCR-RFLP)方法分析 257例食管癌患者和252名健康对照组人群mEH Tyr113His基因型分布.结果:Tyr 和His等位基因频率在食管癌患者和健康对照组中分别为44.2%、55.8%和44.0%、56.0%.等位基因分布在两组之间差异无统计学意义,χ2=0.008,P=0.929;基因型分布在病例组与对照组之间差异也无统计学意义,χ2=2.116,P=0.347.相对于Tyr/Tyr基因型,His/His基因型或His/His与Tyr/His基因型相加均未增加ESCC的发病风险.它们的危险度分别为1.076(95%可信区间=0.850~1.361)和0.756(95%可信区间=0.493~1.157).如按性别、年龄、吸烟状态及是否具有上消化道肿瘤家族史进行分类,His/His基因型或His/His与Tyr/His基因型相加也未对ESCC的发病风险造成明显影响.结论:mEH的Tyr113His多态性不能作为筛查ESCC患病风险的独立因素.
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华法林的临床应用
1 作用机制华法林的化学结构为3-(α-苯基丙酮)-4-羟基香豆素.华法林(coumadin)通过抑制肝脏环氧化还原酶,使无活性的氧化型(环氧化物型)维生素K(VK)无法还原为有活性的还原型(氢醌型)VK,阻止VK的循环应用,干扰VK依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化,使这些凝血因子无法活化,仅停留在前体阶段(有抗原,无活性),而达到抗凝的目的.
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香豆素类抗凝药的药物基因组学研究
1香豆素类抗凝耐受
香豆素类药物(如双香豆素和华法林)在临床上被用来抗凝,其在肝脏抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化,从而阻止维生素K的反复作用,影响含有谷氨酸残基的凝血因子Ⅱ、Ⅳ、V的羧化作用,抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成,使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段,从而影响凝血过程。1961年在加利福尼亚首次发现了人的遗传性耐受,几年以后又有药理和遗传特征类似的病例报道。患遗传性耐受的人和鼠在营养不良时,维生素K的需求增大,而在用华法林治疗的过程中,此需求降低。单剂量服用华法林钠后,凝血酶原复合物的活性呈现明显的二相分布。基因图谱显示其为常染色体显性遗传,由于其可以通过男子遗传,故为非线性染色体偶联。 -
与苯中毒有关的DNA损伤修复基因
苯是一种广泛应用的化学物质.苯在毒物代谢酶的作用下,进入体内的苯代谢形成与苯毒性密切相关的环氧化物、酚类和醌类化合物.通过对DNA的直接氧化作用,并与之形成加合物,它们可造成DNA的损伤;遭受较严重DNA损伤的细胞易发生凋亡,修复失败时,损伤轻微的细胞则可能发生与损伤密度和DNA损伤修复能力有关的致癌性突变[1].DNA损伤的累积可影响细胞的正常功能,引起基因尤其是原癌基因(如ras)和抑癌基因(如p53)的突变,导致骨髓造血功能的改变,甚至发生再生障碍性贫血或白血病.
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与苯血液毒性易感性相关的几种毒物代谢酶多态性研究进展
苯的慢性毒性主要是血液毒性。工人接触苯能引起白细 胞减少、骨髓抑制,严重时能导致再生障碍性贫血以致白血病[如急性髓性白血病(acute m yeloblastic leukemia,AML)、急性非淋巴性白血病(acute nonlymphocytic leukemia,A NLL)、急性淋巴性白血病(acute lymphocytic leukemia,ALL)][1] ,因此苯被 认为是一种环境致癌物。人们对苯中毒的发生机制进行了很多研究,各国职业医学专家认为 存在以下途径:(1)苯是环境诱变剂,能引起染色体的异常(第5、7条染色体的易位、倒置和 缺失)[2];(2)苯及其代谢产物对造血干细胞分化的影响[3,4];(3)苯-D NA加合物的生成[5];(4)参与苯代谢的几种毒物代谢酶的基因多态性(即对苯血液 毒性的基因易感性)。苯的毒性不是由于苯本身,而是由苯的代谢产物醌类和酚类化合物产 生的。这就提示,毒物代谢酶在苯中毒的发生中可能起到重要的作用。这些代谢酶在 自然人群中存在不同的基因型(即基因多态),已经发现代谢酶基因多态性和肿瘤、职业中毒 或某些代谢遗传病有密切关系。 一、苯代谢[6,7] 苯进入体内后,首先在肝脏由肝细胞色素氧化酶P4502E1(CYP2E1)将其氧化成苯环氧化物, 然后苯环氧化物自发转化成苯酚,或是在谷胱甘肽硫转移酶(GST)的催化下与谷胱甘肽结合 ,转化为低毒性的或是非毒性的产物——苯硫醇尿酸(PhA)。苯酚进一步经CYP2E1代谢成 苯的 双羟基或三羟基化合物,如氢醌(HQ)、儿茶酚(CAT)、苯三醇(1,2,4-benzenetriol,BT) ;或是经酚硫转移酶(phenol sulfotransferase,PST)、GST和尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移 酶(UDP-glucuronodyl transferase,UDP-GT)的催化,与硫酸、谷胱甘肽或葡萄糖醛酸结 合,形成易溶于水的结合物。HQ、CAT和BT则在骨髓经髓性过氧化物酶(myeloperoxidase,M PO)转化为苯醌。反之,苯醌又能被还原型辅酶Ⅰ醌类氧化还原酶[NAD(P)H∶q uimoe oxired uctase,NQO1]还原为毒性低的多羟基苯。苯酚、氢醌、粘康醛,尤其是苯醌,是具有造血 毒性和遗传毒性的化合物,可能有潜在的致癌性。可见,苯在体内的代谢既有代谢增毒的过 程(如经CYP2E1、MPO)又有代谢解毒的过程(如经NQO1、GST、PST),苯对人体毒性的大小取 决于这两个过程的平衡(图1)。 二、CYP2E1 CYP2E1主要位于肝微粒体,它能代谢活化包括苯在内的许多小分子量的、有潜在致癌性的化 学物质,可被乙醇或饥饿 诱导[8]。CYP2E1基因位于人染色体10q-24.3。Song等在
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92例获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症临床研究
维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ均需要正常功能的维生素K环氧化物还原酶及γ-谷氨酰基羧化酶.而体内维生素K缺乏或者利用障碍时则合成无γ-羧基化的异常维生素K依赖凝血反应因子,称为维生素K缺乏或拮抗剂诱导的蛋白.这种蛋白由于缺乏Ca2+的结合位点,不能通过Ca2+与磷脂表面结合,而出现凝血功能障碍,导致自发性全身出血,属于获得性凝血因子异常,是临床上不明原因出血的病因.我们对近6年来收治的92例获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症患者临床资料进行回顾性分析,以提高对该病认识.
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维生素K环氧化物还原酶亚单位1的研究进展
Bell等于1970年发现应用华法林等香豆素类抗凝药物可以导致体内维生素K 2,3-环氧化物(KO)聚集,从而提小了华法林是通过抑制KO还原为维生素K氢琨型的反应发挥抗凝作用.1972年确定了维生素K环氧化物还原酶(VKOR)的存在及作用.近年来,随着对VKOR亚单位1(VKORC1)基因的定位、产物表达的研究及分离纯化,使人们对维生素K循环关键酶有了进一步认识.
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《药性赋》释义
白豆蔻白豆蔻又名多骨、壳蔻,为姜科植物白豆蔻的果实,原产于泰国、越南、老挝、柬埔寨、斯里兰卡及南美洲等地,我国广东、广西、云南亦有栽培;每年10~12月份果实呈黄绿色尚未开裂时采收,除去残留的果柄,晒干即可入药.其性温,味辛,入肺、脾经.经测定,果实中主要含有挥发油,其中有龙脑、葎草烯、环氧化物、桉叶素、石竹烯和月桂烯等成分,具有行气、暖胃、消食、宽中的功效,用于治疗气滞、食滞、胸闷、腹胀、噫气、吐逆、反胃、冷泻及疟疾等症,为补肺气、益脾胃、理元气的常用药.《本草经疏》载:"白豆蔻,主积冷气及伤冷吐逆,因寒反胃.暖能消物,故又主清谷;温能通行,故主下气.东垣用以散肺中滞气,宽膈进食,去白晴翳膜,散滞之功也."
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环氧化物酶-2在腺性膀胱炎中的表达及其与复发的关系
目的 探讨环氧化物酶-2(COX-2)在腺性膀胱炎中的表达及其与复发的关系.方法 应用免疫组织化学SP法,检测40例腺性膀胱炎无复发患者和25例腺性膀胱炎复发患者病变组织中COX-2的表达.以10例正常膀胱黏膜组织作为对照.结果 10例正常膀胱黏膜组织中COX-2呈阴性表达,40例腺性膀胱炎无复发患者病变组织中COX-2阳性表达率为35.0%,25例腺性膀胱炎复发患者病变组织中COX-2阳性表达率为64.0%,3组膀胱组织中COX-2的阳性表达率间差别有统计学意义(P<0.05).复发患者病变组织中COX-2的表达强度与对照组比较,差别有统计学意义(P<0.05).结论 腺性膀胱炎组织中COX-2的表达较正常膀胱组织中增高,其中复发者的COX-2阳性表达率及表达强度均明显增高,提示临床上行COX-2的检测对判断腺性膀胱炎患者的预后有一定指导意义.
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慢性苯中毒对小鼠不同组织抗氧化酶的影响
苯作为重要的工业溶剂和原料广泛应用于生产中,长期接触可引起苯中毒,导致造血系统和神经系统的损伤[1].苯在体内的代谢主要是在肝脏经CYP450氧化酶介导形成苯的环氧化物,继而转化为苯酚,再生成氢醌和儿茶酚.苯的代谢物可与DNA形成各种不同类型的加合物,可改变细胞表型,启动致癌过程.本实验测定了慢性苯中毒小鼠体内抗氧化酶体系的活性变化,对慢性苯中毒的机制进行探讨.
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植入式体内除颤器的现代功能
1植入式体内除颤器(ICD)的结构ICD系统主要包括2个基本部分:脉冲发生器和识别心律失常、释放电能的电极导线系统.脉冲发生器的能源由2个锂、银、钒五氧化物电池提供,其外壳是由钛金属制成,连接头由环氧化物制成.连接头有3~4个电极插孔,可以与除颤以及感知电极连接.不同ICD生产厂家ICD设计有所不同,目前脉冲发生器的重量在70~130 g不等,体积在30~100 mL左右.
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白三烯B4在类风湿关节炎发病中的作用
1白三烯的生物合成
白三烯( Leukotrienes , LTs )是20世纪70年代才发现的一种脂质介质,是一类强效致炎脂质因子,而LTB4是其中一个非常重要的体内炎症调节因子[1]。目前LTs合成机制已基本明确,系嗜酸性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞或巨噬细胞等炎症细胞对各种生物信号包括致敏组织抗原激发的反应产物,这些炎症细胞膜、核膜脂质双分子层在磷脂酶A2作用下产生花生四烯酸(Arachidonic acid, AA), AA通过环氧化酶(Cyclooxygenase,COX)和5-脂氧酶(5-lipoxygenase ,5-LO)代谢途径分别参与前列腺素( PGI 2、PGE 2)、血栓素( TXA 2)和LTs的生物合成。 AA通过5-、12-、15-脂氧化酶代谢为氧化二十碳烯酸(5-HPETE)后,经脱水酶迅速转换为不稳定的环氧化物LTA4,经水解酶或谷胱苷肽-5-转移酶的作用转换为二羟酸LTB4。 -
华法林的临床应用概况
华法林是国内应用广泛的口服抗凝药物,临床医生对华法林应用存在很多顾虑和误区,现从临床医师角度对华法林的临床应用作一综述。
1华法林作用机制
华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶,阻止维生素K还原形式KH2的形成,KH2通过对维生素 K 依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸残基的γ-羧化作用,使其具有生物活性,促进凝血因子结合于磷脂表面,加速凝血过程;除此之外香豆素类药物尚能抑制抗凝蛋白调制素C和S 的羧化作用。另外,香豆素类药物抗凝作用能被低剂量的维生素K1拮抗,维生素K1在肝脏中的储积使维生素K环氧化物还原酶通过旁路起作用,实现其抗凝作用。 -
1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲烷磺酸盐的合成
1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲烷磺酸盐(1)是合成氟康唑等抗真菌药物的关键中间体.文献[1]以间二氟苯(2)为原料,与氯乙酰氯反应生成α-氯-2,4-二氟苯乙酮(3),3在甲苯中与三唑反应生成2,4-二氟-α-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯乙酮(4),4与ylid试剂碘化三甲基硫FDE9盐反应形成环氧化物,再与甲磺酸成盐得到1.此法第2步和第3步收率均很低,分别为8.7%和21.84%,成品生产成本较高.
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药物中基因毒性杂质分析方法的研究进展
基因毒性杂质或者潜在基因毒性杂质,严重威胁人类健康,需要严格控制药物中这类杂质的限度.由于此类杂质检测在灵敏度、选择性、待测物稳定性、基质复杂性等方面呈现特殊要求,因此在分析方法的开发和选择上具有与其他药物杂质检测不同的特点.本文对药物中常见的基因毒性杂质卤代烷烃、磺酸酯、肼类化合物、环氧化物和酰卤类化合物的检测方法进行了综述,为更好地选择基因毒性杂质控制方法提供理论参考.