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恶性淋巴瘤基因治疗的新进展
目前,恶性淋巴瘤的主要治疗方法是联合化学药物治疗和放射治疗.对于难治性病例,骨髓移植也可能取得一定疗效.但是,上述方法对于大多数复发及高龄患者来说,进一步提高其生存率已十分有限.近年来,恶性淋巴瘤的基因治疗研究,作为一种新的治疗手段,已越来越引起人们的关注.此外,为了增强肿瘤免疫以达到杀伤全部肿瘤细胞的目的,转基因的抗肿瘤疫苗的研究也引起人们的极大重视.本文拟就恶性淋巴瘤基因治疗的主要策略、现状及其新进展,做一简要介绍.1 恶性淋巴瘤的基因治疗方法恶性淋巴瘤的基因治疗方法主要包括:直接杀伤肿瘤细胞的肿瘤靶向基因治疗;增强肿瘤免疫机能的基因免疫治疗;将耐药基因导入骨髓细胞使之获得耐药表型,从而增加骨髓对化疗药物的耐受性等方法.恶性淋巴瘤基因治疗的主要方法有:①直接杀伤肿瘤细胞的肿瘤靶向基因治疗,包括反义肿瘤基因治疗(Bcl-2,c-myc,NPM-ALK);肿瘤抑制基因治疗(p53,Rb);酶/前体药物系统基因治疗(HSV-tk/GCV,Cytosine deaminase/5-FC).②间接抑制肿瘤增殖的基因免疫治疗,包括肿瘤特异性免疫增强剂(B细胞淋巴细胞特异性抗原);肿瘤非特异性免疫增强剂(细胞因子IL-2,IL-12,GM-CSF,IL-1α);免疫增强因子(IP10,MCP3);免疫辅助因子(B7-1,B7-2,CD40ligand);生长调控基因(CpG岛,ISS).③提高肿瘤化学药物治疗耐受性的基因治疗,为耐药基因导入骨髓细胞(MDR1,MGMT).肿瘤靶向基因治疗是指目的基因能靶向导入特定组织细胞或能在其中靶向表达,从而高效率杀伤肿瘤细胞,减少正常细胞的伤害.Bcl-2、c-myc基因,以及在未分化大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lyonphoma)中经常出现的未分化大细胞淋巴瘤核苷酸激酶(nucleophosmin anaplastic lymphoma kinase,NPM-ALK)融合基因可用作反义基因治疗的靶基因[1].反义基因治疗就是应用反义核酸在转录和翻译水平阻断某些异常基因的表达,以期阻断
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一对重要的免疫调节分子:CTLA-4及其抗体
杀伤性T细胞淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)分子是淋巴细胞表面的一种与免疫信号传递有关的配体蛋白分子[1],又称CD152,它属于免疫球蛋白超家族成员,为Ⅰ型膜蛋白分子.CTLA-4和CD28是同源性蛋白,它们在结构上相似,且都可以特异性结合B7-1/B7-2分子,但CD28与B7的结合,正调节T细胞的活化,而CTLA-4与B7结合后,负调节T细胞的活化,可减缓细胞周期的进程,降低IL-2的产生,使T细胞活化增殖受到抑制,从而使免疫达到平衡状态,保持外周的免疫平衡.而CTLA-4分子作为一种免疫活化的制动剂,表现为较少的量即可发挥强有力的免疫抑制功能.近几年来的研究结果使人们不断认识到此分子及其抗体在免疫调节中的重要作用.
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播散性淋巴细胞白血病合并毛霉菌及肺炎克雷伯菌败血症1例
患儿,男,11岁,因反复发热伴四肢酸痛6月余,双侧睾丸肿胀1 0 d入院.查体:一般情况差,贫血貌,全身皮肤出血点少,散在多处绿豆大小的皮下结节 ,质硬,触痛明显.未触及肿大的浅表淋巴结.心肺查体正常.腹平软,肝右肋下4.5 cm, 脾刚触及,质地中等.阴囊及睾丸肿胀,12 cm×5 cm大小,质硬.其余无异常体征.辅助检查:骨髓象提示原始+幼稚细胞淋巴细胞21%;CSF检查细胞数80×106/L,病理可见不成熟的淋巴细胞;B超提示肝脏多发性占位性病变;胸片提示肺门淋巴结肿大.诊断为急性淋巴细胞白血病,伴皮肤、肝脏、睾丸及中枢神经系统浸润.给予规律强化疗后,肝脏、肿大的肺门淋巴结以及睾丸回缩,皮下结节明显减少,复查脑脊液常规、生化及病理结果正常.化疗后骨髓抑制明显,出现寒战、高热等症状,先后使用先锋VI、复达欣、稳可信、泰能等药物控制感染,效果不明显,多次血培养结果提示毛霉菌及肺炎克雷伯菌生长,加用二性霉素 B后,症状得到暂时控制,但患儿终因多器官功能衰竭死亡. 讨论急性淋巴细胞白血病是造血细胞异常增生导致的一种肿瘤性疾病,小儿多发,易侵袭淋巴器官、睾丸及其中枢神经系统.该例患儿除有肝脏、睾丸、中枢神经系统侵袭外,同时出现多处散在的皮下结节,经化疗后消失,停药后复发,提示为皮肤的浸润,近年的文献也少有报道.
