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临床试验数据监察委员会的操作规范和实践
在新药临床试验中,为保证受试者的安全利益、节约研究时间和成本,往往需要在试验结束前以期中分析的形式对研究药物的有效性和/或安全性进行初步审核.为防止期中分析产生偏倚,一般需要由数据监察委员会负责期中审核.本文主要介绍数据监察委员会实施期中分析的规范和流程,并结合实践经历,探讨和分享相关的实践经验,为数据监察委员会在我国临床试验领域的科学合理应用提供参考.本文结果提示由数据监察委员会实施期中分析是保护受试者利益的重要措施,并且需要遵循一定的操作规范,注意运用的合理性和可行性.
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新药临床试验的原理与操作(6)——统计学处理的标准操作规程指南
介绍了制药业统计学家协会的标准操作规程指南中有 关随机化与盲法、数据管理、期中分析和统计报告的情况);详细讨论了为保证数据质量和 结论的科学性而必须遵循的统计学原则;强调既要大限度地坚持盲法,同时又要保证可以 紧急解盲,数据管理的每一步都必须有章可循,统计分析必须注意可能出现的偏性,还列出 了统计报告的主要内容。
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新药临床试验的原理与操作(6)——统计学处理的标准操作规程指南(续1)
介绍制药业统计学家协会标准操作规程指南的第5~8部分。强调必须仔细设计随机化编码表的产生、分发和破盲的程序,同时应核查是否已遵循了所制定的随机化。数据管理要有详细计划,特别是数据库设计、管理和维护的程序和责任人。期中分析必须事先计划,要尽可能避免期中分析对试验的影响。后讨论了统计报告的撰写和应包含的内容。
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成组序贯设计期中分析在医疗器械临床试验中的应用
在医疗器械随机化临床试验中,当要判断有两种不同医疗器械的疗效差别是否有统计学意义时,通常是在试验结束取得全部受试者的信息后进行统计分析.其缺点是不能在试验过程中进行监测,因而不能早期发现可能出现的两种医疗器械之间疗效的显著差异.
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临床试验中的期中分析
临床试验是评价一新的治疗方法(包括:药物、设备、过程等)的标准.1975年,美国的 Greenberg 首先提出"进行临床试验时间不应长于得出处理有效差别所需时间",另外,临床试验不应产生不可逆转的或有害趋势[1].将期中分析作为临床试验的步骤之一,这一观点已得到普遍接受并在应用中显示出基本重要性和特殊性.本文将就期中分析方法的产生、现状及发展作一综述.
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利用PASS2000估计临床试验期中分析效能及样本大小
目的介绍统计软件包PASS2000在临床试验期中分析中的应用.方法结合不同分析模块中各功能键及选项的含义说明该软件的功能.结果通过具体实例分析说明其应用,其计算结果与当前通用方法结果一致.结论该软件使用简单,结果准确、可靠,值得进一步推广、应用.
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期中分析方法在临床试验中的应用
对临床试验过程中的期中分析方法作了概括总结,介绍了其在临床试验中的具体应用,强调了计划期中分析在临床试验中的重要性.
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基于指数分布的生存资料盲态下样本量再估计方法
目的 针对生存分析样本量再估计的适应性设计临床试验,本文基于指数分布,提出盲态下生存资料的样本量再估计方法.方法 采用蒙特卡洛模拟方法,预设4个期中分析时间点,以参数初始估计值M10为均数暂定搜索范围为M10±0.5M10,在该搜索范围内产生指数分布随机数对期中分析时的截尾生存数据进行填补,对填补后的数据进行极大似然估计,得到试验参数的再估计值(M)1,若(M)1落在搜索范围外,则需更改搜索范围以包含(M)1,并重新进行搜索直至(M)1落在搜索范围内,此时的(M)1即为试验参数的再估计值,在此参数的基础上重新估计样本量,并比较4个期中分析点的样本量再估计结果,确定1个合适的期中分析时间点.结果 经过期中分析调整后的样本量接近真实值,且期中分析时间点越向后移,样本量估计结果越接近真实值,变异越小.结论 建议在入组结束并完成1/4短随访时间时进行一次期中分析重新估计样本量,根据估计结果考虑是否增加样本量.
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临床试验中的条件概率期中分析方法
目的介绍条件概率期中分析方法在临床试验中的应用.方法分别从正态分布和两分类资料两种情况,说明条件概率过程的基本原理及应用.结果该法主要根据所得Pr与事先规定的Prej、Pacc间的关系作出统计学结论.结论利用该方法进行期中分析有很大灵活性,值得在临床试验中进一步推广应用.
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基于生存资料探讨Ⅱ/Ⅲ期无缝设计靶向人群选择策略研究
目的 尽管对临床试验的数据进行事后分析可以鉴别出有意义的亚组人群,但是,这往往需要额外的验证性试验,导致研发周期延长,成本增加.据此,本文提出在无缝试验的设计阶段既考虑全人群效应也考虑亚组效应,并对该试验设计方案的统计学性质(Ⅰ类错误,检验效能)进行评价.方法 采用两阶段无缝设计的思想,在一阶段结束后同时对替代指标无进展生存期及主要研究总生存期指标进行期中分析,判断是只有亚组、只有全人群或两者均进入下一阶段的研究.二阶段结束后,采用Fisher法合并两个阶段的信息对主要研究指标OS进行终的分析.结果 观察OS与PFS不同相关程度下对总Ⅰ类错误的影响,结果显示Ⅰ类错误均能控制在0.025以内;不同情境下做出正确选择的概率均较高,试验结果与现实接近.结论 在肿瘤临床试验中,若事先已存在某个亚组人群疗效更好的假设,且能通过一定的方法筛选出这些亚组人群,则可采用本文提出的试验设计方案,达到缩短临床试验周期、降低研究成本的目的.
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一种基于条件把握度法和EM算法相结合的样本量再估计
目的 探索期中分析时正态分布资料的样本量再估计.方法 通过模拟试验比较揭盲状态下样本量再估计的条件把握度法及盲态下样本量再估计的EM算法,进而探索将两者相结合的应用策略.结果 均数差异大于初始值时越早使用条件把握度的方法,再估计之效能越高.结论 先用EM算法进行样本量再估计,如果再估计样本量大于初始样本量1.5倍,采用揭盲状态下的条件把握度法进行样本量再估计,可以尽量保持盲态和试验完整性并获得较高的把握度,同时也能减少一部分假阴性的发生以及临床资源的浪费.
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样本量估计及其在nQuery (nTerim)和SAS软件上的实现——期中分析(一)
Statistical Solutions公司在推出nQuery Advisor 7.0版本的初期尚缺少期中分析的样本量估计功能,之后该公司研发了一款专用于期中分析样本量估计的小软件nTerim,除独立销售外,也以插件形式与nQuery Advisor 7.0捆绑销售.目前,nTerim已经更新为2.0版本,并与nQuery Advisor 7.0融为一体,软件全称为nQuery Advisor and nTerim 2.0.6.期中分析
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分段α消费函数期中分析方法及其应用
传统的临床试验在试验结束后进行统计学分析,以了解某种治疗措施的疗效.1975年,美国Greenberg首先提出在临床试验过程中对中间结果进行检验,即期中分析[1].经典的期中分析方法--成组序贯期中分析方法[2,3]在试验设计阶段要求的条件非常严格,所有结论都是建立在这些假定的基础上.在实际工作中,大量的临床实例及药物安全性评价过程并不一定满足这些条件,使用经典期中分析方法就会产生较大的误差,甚至出现错误的结论,因此,它的应用受到一定的限制.
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期中分析:一种新的临床试验设计方法
临床试验是评价一种新的治疗方法(包括:药物、设备、过程等)的标准.70年代以来,随着现代医学模式的转变及医学科研水平的提高,临床试验方法已成为医学统计学中十分活跃的研究领域,许多新的临床试验设计和资料统计分析方法应运而生.其中讨论多且应用较广泛的是期中分析(InterimAnalysis).将期中分析作为临床试验的步骤之一,这一观点已得到普遍接受并在应用中显示出其重要性和特殊性.
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临床试验中多重性问题的统计学考虑
临床试验根据研究目的不同可分为"探索性临床试验"和"确证性临床试验",而临床研究结论通常需要根据确证性临床试验的统计推断结果得到.如果某一确证性临床试验需要对多个检验假设做出统计学推断,例如多个主要疗效指标的多重检验、多组间多重比较、多个时间点的期中分析(interim analysis)等情况下,便会涉及多重性(multiplicity)问题.无须考虑多重性问题的临床试验一般限于下列情况:即单臂或双臂设计、使用单个主要指标、事先只指定了一个与主要指标相关的原假设且在一个时间点上进行统计推断.
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基于α消耗函数法的针灸治疗颈型颈椎病临床试验期中分析
目的:根据临床试验前期病例纳入情况,结合灵活性较强的适应性设计方法,观察干预方案的疗效情况.方法:采用α消耗函数法进行主要结局指的期中分析,样本含量的重新估算.结果:NPQ百分比在各个观察时点组间比较均差异无显著性(P >0.026),尚不能终止试验;重复测量的时点间有显著性差异,与分组因素间无交互作用;样本含量重新估算需继续纳入1386例受试者.结论:继续试验,并可参考期中分析结果调整试验方案.
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针灸治疗颈型颈椎病临床试验疗效与不良事件的期中分析
目的:根据临床试验前期病例纳入情况,结合灵活性较强的适应性设计方法,观察干预方案的主要疗效指标与不良事件情况.方法:采用条件概率法、α消耗函数法进行主要结局指标(Northwick Park颈痛量表)、次要结局指标(McGill疼痛量表、SF-36量表)的期中分析,并进行不良事件的观察分析.结果:Northwick Park颈痛量表组间比较的早期终止概率和早期接受概率Pr分别为:0.0052、0.001 97,0.001 97、0.0045(治疗后);0.003 5、0.021 2,0.551 7、0.017 4(随访3个月);McGill疼痛量表、SF-36量表各观察时点组间差异无显著性;3例不良事件判定为轻度不良反应.结论:主要、次要结局指标组间疗效差异无显著性.尚不能早期结束临床试验;针灸治疗具有较好安全性,应进一步规范穴位压豆治疗的操作.
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肿瘤药物临床试验中成组序贯设计的统计学考虑
成组序贯设计因其拥有较少的病例样本数和较早终止试验的可能性成为肿瘤药物临床试验设计方法的较好选择.如何科学有效地设计和应用成组序贯设计,本文通过Monte Carlo试验模拟,探讨肿瘤药物临床试验中成组序贯设计的期中分析次数、实施时间以及α消耗函数选取等问题,为读者系统指明如何去规划一次成组序贯试验以及如何确定其优的试验参数.模拟结果表明,成组序贯设计以时间点2∶1∶1折半划分的三次期中分析为好,其期望样本含量仅为420.53.Lan-Demets的五种α消耗函数中,1.5次幂和2次幂的α消耗函数拥有小期望样本含量约393例,相对于O'Brien-Fleming设计和Po-cock设计在整体上更显优势.
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简单介绍成组序贯设计在临床试验中的应用
在临床试验中,常常因为伦理或经济的原因需要进行期中分析,成组序贯设计是ICH-GCP推荐的期中分析方法.本文对该方法的原理及其在临床试验中的几个问题:期中分析的次数、检验界值、样本估算和终点指标的影响等进行了简单介绍.
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如何在临床试验中计划和实施期中分析
评价一个正在进行尚未完成的临床试验,研究者常常采用期中分析方法.由于新药开始用于临床治疗时,其安全性和有效性方面存在很多不确定的因素,采用期中分析方法设计能有效解决这些问题.本文阐述了如何计划和实施期中分析的方法和作用,对期中分析有关组织的职责也进行了讨论.