首页 > 文献资料
-
LC-MS/MS法同时测定犬全血中丁酸氯维地平及其代谢物氯维地平酸
本文建立了一种快速、灵敏、简便的可同时测定Beagle犬全血中丁酸氯维地平及其代谢产物氯维地平酸的液相色谱-串联质谱方法.全血样品经甲醇沉淀蛋白后,以甲醇-5 mmol·L-1甲酸铵水溶液为流动相,通过Ecosil C18(150 mm×4.6 mm,5μm)梯度洗脱,色谱运行时间为13.0 min.质谱检测条件为电喷雾离子源多反应监测模式,定量离子对为m/z 454.1[M-H]-→234.1(丁酸氯维地平),m/z 354.0[M-H]-→208.0(氯维地平酸),m/z256.1[M-H]-→227.1(乙氧苯柳胺,内标).测定Beagle犬全血中丁酸氯维地平及其代谢物的标准曲线线性范围分别为0.5～100和1～200 ng·mL-1,定量下限分别为0.5和1 ng·mL-1,日内和日间精密度(RSD)均小于12.9％.应用建立的定量方法成功地研究了Beagle犬静脉输注(5 mg·h-1)丁酸氯维地平注射液30 min后药动学特征.
-
丁酸氯维地平的合成
目的:确定并优化新一代抗高血压药物丁酸氯维地平的合成工艺.方法:以3-羟基丙腈和双乙烯酮为起始原料,经缩合、胺解、环合、水解、酯化等5步反应得到丁酸氯维地平.结果:通过工艺改进,革除原文献中柱层析的后处理方法,总收率33.7％,产品纯度达到99.98％.结论:本研究路线原料易得,价格低廉,反应条件温和,适合于工业化生产.
-
磷脂中微量组分对载药脂肪乳质量的影响
本文通过考查不同蛋黄卵磷脂供应商对氟比洛芬酯、丁酸氯维地平、前列地尔脂肪乳乳粒、有关物质、含量等关键质量属性影响,分析其产生的原因.结果表明,磷脂中次要成分磷脂酰乙醇胺的含量差异,对氟比洛芬酯脂肪乳的乳粒有显著的影响;磷脂中次要成分磷脂酰乙醇胺的含量差异,对丁酸氯维地平脂肪乳有关物质有显著的影响;磷脂中的微量成分磷脂酰肌醇的含量差异,对前列地尔脂肪乳的含量及有关物质有显著的影响.因此,在载药脂肪乳开发及变更申请中应关注磷脂中组分的影响.
-
丁酸氯维地平成品中杂质的合成与结构鉴定
目的研究丁酸氯维地平主要杂质的结构和产生的因为.方法以3-羟基丙腈为起始原料,经过酯化、缩合、水解、取代反应制备目标化合物.用液-质联用法推导该杂质结构.结果按照设计路线,合成出丁酸氯维地平主要杂质.结论经1H-NMR确证目标化合物结构为4-(2,3-二氯苯基)-1-4-二氢-2-6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸双(1-氧代丁氧基)甲酯.
-
丁酸氯维地平的合成
目的研究短效二氢吡啶类钙通道阻滞剂--丁酸氯维地平的合成工艺.方法双乙烯酮和3-羟基丙腈经加成、胺化、然后与2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯闭环缩合、水解,后与正丁酸氯甲酯反应制得丁酸氯维地平.结果本工艺所得丁酸氯维地平总收率约为48%.结论本合成工艺稳定,条件温和,操作简便,适合丁酸氯维地平工业化生产.
-
RP-HPLC法测定丁酸氯维地平原料药中有关物质
目的：建立测定丁酸氯维地平原料药中有关物质的RP-HPLC法。方法采用Welchrom C18色谱柱（250 mm×4.6 mm，5μm）；流动相为甲醇–环己烷–水（70∶0.5∶30）；体积流量为1 mL/min；柱温为30℃；检测波长为240 nm；进样体积为20μL。结果丁酸氯维地平及其14种杂质能够达到良好的分离；丁酸氯维地平及其杂质I、III、IV、V的质量浓度与峰面积的线性关系良好；丁酸氯维地平及其14种杂质的检测限（S/N≥3）在0.57～3.13 ng。结论该方法简便准确、重复性好，专属性强，精密度高，可用于丁酸氯维地平原料药中有关物质的测定。
-
4-（2',3'-二氯苯基）-1,4-二氢-2,6-二甲基-3-吡啶甲酸甲酯的合成
目的：设计并合成4-(2',3'-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3-吡啶甲酸甲酯。方法以2,3-二氯苯甲醛为起始原料经缩合、环合、水解反应制备得到目标化合物。结果合成了目标化合物，并利用MS和1H-NMR确证了结构；HPLC归一化法测得质量分数为98.3%。结论4-(2',3'-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3-吡啶甲酸甲酯的合成为丁酸氯维地平中杂质的研究提供了方便。
-
丁酸氯维地平注射乳剂中依地酸二钠的含量测定
目的：建立测定丁酸氯维地平注射乳剂中微量依地酸二钠的高效液相色谱法。方法：采用Agilent ZORBAX Extend-C18柱（150 mm×4.6 mm，5μm），梯度洗脱流动相A为0.66%四丁基氢氧化铵溶液-乙腈（3∶1）（pH6．5），B相为甲醇-水（9∶1），流速为1.0 mL·min-1，进样量50μL，检测波长为254 nm。结果：依地酸二钠峰不受辅料干扰，在8.04~80.37μg·mL-1内线性关系良好（r=0.9999），加样回收率为97.78%（n=9，RSD=0.62%），定量限0.402μg，供试品中依地酸二钠含量分别为46.7μg·mL-1、47.0μg·mL-1、49.6μg·mL-1。结论：该方法准确可靠、专属性强，可用于丁酸氯维地平注射乳剂中依地酸二钠的含量测定。
-
丁酸氯维地平中四种杂质的合成
目的 为加强对丁酸氯维地平原料药的质量控制,合成丁酸氯维地平的四种杂质.方法 以合成的丁酸氯维地平和其中间体4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸单甲酯(1)为原料,1经脱羧合成杂质A,杂质A经氧化合成杂质B;同样以1为原料,经水解、酯化合成杂质D;丁酸氯维地平经氧化合成杂质C.结果与结论 所合成的杂质结构经1 H-NMR和MS确证,纯度经HPLC确证在98％以上.合成的丁酸氯维地平杂质可作为丁酸氯维地平原料药质量控制的杂质对照品.
-
丁酸氯维地平及其有关物质的测定和处方前研究
目的 建立反相高效液相色谱法测定丁酸氯维地平原料药的含量及其有关物质,并用所建立的方法测定其水溶液的稳定性及油水分配系数.方法 丁酸氯维地平含量测定采用Prodigy ODSC18色谱柱(150mm×4.6 mm,5μm),以水-乙腈(体积比55∶45)等度洗脱,柱温30℃,流速1.0 mL·min-1,检测波长238nm.有关物质采用体积分数0.05％三乙胺(磷酸调pH值至3.0)-乙腈-甲醇(体积比40∶40∶20)为流动相等度洗脱,主成分自身对照法检查.配制不同pH值的磷酸缓冲溶液测定其水中稳定性,采用摇瓶法测定其油水分配系数.结果 含量测定条件重复性好(RSD=0.2％),平均回收率为100.2％,RSD为0.5％(n=9),经测定3批原料药的含量质量分数分别为99.8％、99.8％和99.7％,有关物质含量均低于限度(0.5％),丁酸氯维地平在水中按一级动力学降解并具有较强亲脂性.结论 本法专属性强、准确、灵敏,能满足丁酸氯维地平原料药的质量控制要求.
-
丁酸氯维地平亚微乳注射液的制备与理化性质考察
目的 研究丁酸氯维地平亚微乳注射液的制备并考察其理化性质.方法 通过高压均质法制备乳剂,以制剂的外观、粒径、粒度分布及含量等为考察指标,采用单因素考察法对丁酸氯维地平亚微乳注射液处方中的磷脂种类和其用量、油酸用量、初乳pH值及制备过程中初乳温度、高压均质压力、次数和灭菌条件等因素进行了优化,确定优处方及制备工艺.同时对制备的3批样品进行了理化性质研究.结果 采用单因素考察法优化丁酸氯维地平亚微乳注射液的处方及制备工艺,在优处方下制得的丁酸氯维地平亚微乳注射液样品外观均为白色或类白色均匀乳状液体,粒径为(225.3±55.5) nm,Zeta电位为-26.89 mV,pH值为7.01,包封率为98.1％,含量为99.2％.结论 制备的丁酸氯维地平亚微乳注射液灭菌稳定性良好,有望开发成为临床用药的新制剂.
-
丁酸氯维地平脂微球注射液的制备及质量评价
目的 制备丁酸氯维地平脂微球注射液,并对所制备的脂微球注射液进行质量评价,确保制剂安全、稳定.方法 采用高压均质法制备丁酸氯维地平脂微球注射液,通过单因素考察得到佳处方和制备工艺,并对制剂进行了理化性质的表征及稳定性考察.结果 确定优处方为丁酸氯维地平0.5 g·L-1、油相大豆油200 g·L-1、乳化剂蛋黄卯磷脂12 g·L-1、稳定剂油酸0.3 g·L-1、等渗调节剂甘油22.5 g·L-1、pH调节剂NaOH以及注射用水适量.油水两相在70℃混合,高速分散机20 000 r·min-1,剪切10次,每次1min,转移至微射流中103 425 kPa均质12次,115℃灭菌30 min,即得.结论 所设计的工艺可用于制备脂微球注射液.
-
丁酸氯维地平静脉脂肪乳剂的质量评价
目的:通过对丁酸氯维地平静脉脂肪乳各指标进行检测,对所制备的丁酸氯维地平静脉脂肪乳的质量进行评价,确保制剂的稳定、安全、有效.方法:制备静脉脂肪乳剂,通过测定制剂含量、粒径、电位、pH值、过氧化值、游离脂肪酸值、甲氧基苯胺值等指标对制剂进行质量评价.结果:丁酸氯维地平的峰面积(Y)与浓度(X)在0.1～100 μg·mL-1范围内具有良好线性关系,Y=51801X+17659,R2=0.9999(n=3),检测限为0.8ng,所制备的丁酸氯维地平静脉脂肪乳剂的平均含量为97.06％,平均粒径243.2± 2.08nm,zeta电位-36.2±0.25,pH 7.03±0.11,过氧化值0.01 mL,游离脂肪酸值0.20± 0.01,甲氧基苯胺值2.08±0.07,渗透压306±8.96 mOsmol·Kg-1.结论:所制备丁酸氯维地平脂肪乳的含量符合要求,标示含量在90.0％-110.0％的限度范围,渗透压及pH均与人体血液环境相接近,平均粒径小且分布集中,过氧化值、游离脂肪酸值及甲氧基苯胺值均较低,制备的乳剂性质稳定、重复性好,能够达到国外进口同种制剂的标准.
-
超声-水解酶法合成丁酸氯维地平
2,3-二氯苯甲醛、乙酸铵和乙酰乙酸甲酯在超声作用下缩合成二氢吡啶环,再用羧酸酯酶进行选择性水解得4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸单甲酯,后与正丁酸氯甲酯缩合制得抗高血压药丁酸氯维地平,总收率约57％.
-
HPLC-FLD法同时测定丁酸氯维地平及其代谢物
研究丁酸氯维地平脂微球(CDB-LM)注射液在小鼠体内的药代动力学过程,探讨丁酸氯维地平(CDB)在体内的代谢规律.采用HPLC-FLD法同时测定CDB及其代谢物氯维地平酸(MI)在小鼠全血样品中的浓度.色谱柱Waters C18(4.6 mm×150 mm,5μm);流动相:乙腈-甲醇-磷酸盐缓冲液(2:1:2);FLD检测波长:激发波长358 nm,发射波长440 nm.采用DAS 2.0软件分析计算出CDB和MI的药代动力学参数,所得参数采用PASW Statistics 18软件进行统计分析.结果表明,CDB和MI的半衰期分别在4 min和20 min左右.低剂量组和高剂量组的药代动力学参数依次为:CDB的CL为4.21和2.72 L· min-·kg-1,AUC0-t为3.86和6.43 mg/L·min,MRT0-t为7.09和6.17 min.MI的CL为0.34和0.22 L·min-1·kg-1,AUC0-t为52.23和74.90 mg/L· min,MRT0-t为201.24和217.33 min.采用乙腈沉淀蛋白法处理全血样品,操作简单快速,全血中内源性杂质无干扰,方法准确可靠.体内研究结果表明,建立的HPLC-FLD法简便、灵敏,可同时测定CDB和MI的血药浓度.高、低两剂量组的血药浓度-时间曲线趋势相同,CDB在体内迅速代谢为MI.
-
丁酸氯维地平的细菌内毒素检查法
目的 建立丁酸氯维地平的细菌内毒素检查方法.方法 以60％乙醇溶液溶解丁酸氯维地平,再用细菌内毒素检查用水稀释后按中国药典2010年版二部附录细菌内毒素检查法,采用2个不同厂家的鲎试剂进行干扰试验.结果 根据临床实际应用情况,确定丁酸氯维地平的内毒素限值L=4.7 EU·mg-1；在本实验条件下,丁酸氯维地平的大不干扰浓度为0.013 3mg·mL-1,可用灵敏度0.06 EU·mL-1及以上的鲎试剂检测丁酸氯维地平中的细菌内毒素.结论 本试验建立的细菌内毒素检查方法可用于丁酸氯维地平的细菌内毒素检查,控制其产品质量.
-
HPLC法测定丁酸氯维地平脂肪乳注射液中的EDTA-2 Na
目的 建立丁酸氯维地平脂肪乳注射液中EDTA-2Na含量测定的方法.方法 采用Agilent Eclipse-XDB-C8柱(150mm×4.6mm,5μm),以流动相A(1000mL水中溶解3.86g乙酸钠,10g四丁基硫酸氢铵以及50mL甲醇)和甲醇进行梯度洗脱,柱温30℃,流速1.5mL·min-1,检测波长280nm.结果 在5.120～81.92μg·mL-1范围内EDTA-2Na的峰面积和浓度呈良好的线性关系,加样回收率为99.61％(n=9,RSD=0.58％).结论 该方法准确、可靠,可用于丁酸氯维地平脂肪乳注射液中EDTA-2Na含量的测定.
-
丁酸氯维地平原料药细菌内毒素检查方法的建立
目的 对难溶于水的原料药丁酸氯维地平建立细菌内毒素检查方法 . 方法 以无水乙醇溶解丁酸氯维地平,再用细菌内毒用水稀释后,按《中国药典》2010年版二部附录细菌内毒素检查法,对不同批号的样品进行了干扰试验和细菌内毒素检查. 结果 丁酸氯维地平溶液稀释至0.2mg· mL -1浓度时对试验无干扰作用. 结论 采用无水乙醇作为稀释溶剂,可建立丁酸氯维地平的细菌内毒素检查法,细菌内毒素限值为4.7EU· mg-1.
-
丁酸氯维地平细菌内毒素检查法质量标准研究
目的 建立丁酸氯维地平细菌内毒素检查法质量标准.方法 按<中国药典>2010年版(二部)附录方法及丁酸氯维地平注射液临床使用剂量,计算本品细菌内毒素限值.分别采用凝胶法研究80%乙醇溶解并采用BET水稀释过程对内毒素标准品的影响,以及丁酸氯维地平细菌内毒素干扰试验.结果 以内毒素检查用水复溶内毒素标准品,制成含乙醇80%的内毒素溶液,并稀释至含乙醇约2.8%,不干扰内毒素与鲎试剂的反应.以80%乙醇溶解供试品,内毒素检查用水稀释至0.035 7 mg·mL-1浓度时对试验无干扰作用.结论本品可采用凝胶法进行细菌内毒素检查,建立了本品细菌内毒素检查法质量标准.
-
反相高效液相色谱法测定丁酸氯维地平及有关物质
目的：建立丁酸氯维地平及其有关物质的反相高效液相色谱分析方法。方法使用 Welchrom C18(250 mm×4.6 mm,5μm)色谱柱,以甲醇￣乙醇￣水(40：20：40)为流动相,以流速1 mL.min－1洗脱,柱温45℃,检测波长240 nm。结果丁酸氯维地平与各杂质及中间体能完全分离,在151.00~604.00 ng.mL－1范围内线性关系良好(r ＝0.9992),回归方程为 Y＝0.0499X＋0.5979。小检出浓度31.9 ng.mL－1。结论该方法专属性强,灵敏度高,操作简单,分析速度快,适用于丁酸氯维地平的有关物质检查。
