氢溴酸加兰他敏获得美国批准

氢溴酸加兰他敏片在健康人体内药代动力学和生物等效性研究

目的:建立加兰他敏血浆药物浓度的HPLC-UV检测法,研究其在人体的药代动力学和相对生物利用度.方法:20名健康男性志愿者单剂量随机交叉口服10mg加兰他敏片剂和胶囊,血浆样品经碱化后用溶剂(正己烷:乙酸乙酯1:1,v/v)提取,采用反相HPLC法测定血浆中加兰他敏浓度,检测波长224nm.计算药代动力学参数和相对生物利用度,并对参数进行方差分析和双单侧t检验.结果:加兰他敏片剂和胶囊的主要药代动力学参数:Cmax分别为69.72±14.73μg@L-1和73.80±18.46μg@L-1;tmax分别为0.88±0.61h和1.02±0.34h;AUC0-30分别为519.57±94.79μg@h@L-1和554.04±105.93μg@h@L-1,AUC0-∞分别为571.91±102.54μg@h@L-1和600.89±125.48μg@h@L-1,t1/2分别为8.68±1.87h和8.06±1.52h.AUC0-30和AUC0-∞的相对生物利用度分别为(94.71±13.91)%和(96.66±15.31)%.结论:两种制剂生物等效.

氢溴酸加兰他敏经鼻脑靶向性初步评价

目的:探索利用鼻腔嗅觉区的鼻-脑通路开发治疗阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)经鼻脑靶向给药系统的可行性.方法:将150只大鼠随机分为3组,分别进行灌胃给药、静脉注射给药及鼻腔给药,剂量均为8 mg·kg-1,于不同时间点取血浆和脑组织样品后用HPLC法测定各血浆及脑组织内药物浓度,用3P87软件处理数据得药动学参数.结果:氢溴酸加兰他敏鼻腔给药吸收快;大鼠鼻腔给药脑组织AUC约为灌胃给药的3.2倍、静脉注射给药的2.2倍;而血浆AUC约为灌胃给药的0.54倍、静脉注射给药的0.21倍.结论:氢溴酸加兰他敏鼻腔给药显著增加了药物在脑内的浓度,提高了药物的脑靶向性,为AD的治疗提供一种极有发展前景的给药途径.

氢溴酸加兰他敏口服液及片剂的人体生物等效性研究

目的:采用HPLC-RF检测法测定氢溴酸加兰他敏的血药浓度,研究其在人体内的药动学和生物等效性.方法:24例健康男性志愿者单剂量随机交叉口服5 mg加兰他敏口服液(受试制剂)和片剂(参比制剂),血浆样品经碱化后用乙醚提取,采用反相HPLC-RF法测定血浆中加兰他敏浓度,检测波长:激发波长290 nm,发射波长320 nm.采用3P97药动学软件计算药动学参数和相对生物利用度,并对参数进行方差分析和双单侧t检验.结果:加兰他敏口服液和片剂的主要药动学参数:Cmax分别为(31.53±5.59)和(33.44±5.72)μg·L-1;Tmax分别为(1.66±0.79)和(1.51±0.72)h;t1/2分别为(7.06±2.16)和(6.64±2.30)h;AUC 0～∞分别为(340.6±77.2)和(325.5±77.7)μg·h·L-1.氢溴酸加兰他敏口服液相对生物利用度为105.6%.结论:加兰他敏口服液和片剂生物等效.

复方氢溴酸加兰他敏凝胶的体外透皮特性研究

目的 研究氢溴酸加兰他敏凝胶荆中加入氢溴酸东莨菪碱前后的透皮特性.方法 采用改良的Franz扩散池,分别以离体SD大鼠皮肤和新西兰家兔皮肤为渗透屏障,HPLC测定接受液中氢溴酸加兰他敏与氢溴酸东莨菪碱的含量,比较单方与复方的透皮速率.结果 氢溴酸加兰他敏凝胶中加入氢溴酸东莨菪碱.2种成分的含量测定不相互干扰(P>0.05),且透皮速率发生改变,氢溴酸加兰他敏单独与复方后透过鼠皮的速率分别为43.88,86.67 μg·cm-2·h-1,透过免皮的速率为26.49,75.49 μg·cm-2·h-1;氢溴酸东莨菪碱单独与复方后透过鼠皮的速率分别为104.66,170.96μg·ca-2·h-1,透过免皮的速率分别为17.87,75.93 μg·ca-2·h-1.结论 氢溴酸加兰他敏与氢溴酸东莨菪碱复方后增加彼此的透皮速率,有利于发挥这2种药物的协同作用.

人血浆中加兰他敏的HPLC测定及药动学研究

目的建立加兰他敏血药浓度测定方法并进行了药动学研究.方法采用HPLC-UV检测法测定血药浓度,检测波长224 nm.血样加1 mol*L-1 NaOH碱化后用醋酸乙酯-正己烷(1∶1)萃取;色谱柱:Hypersil C18(200 mm×4.6 mm,5 μm);流动相:乙腈-水-四氢呋喃(60∶910∶30)(pH2.6),1 L流动相含有1.8 g庚烷磺酸钠,1 mL三乙胺;流速:1.0 mL*min-1.结果血药浓度线性范围2.5～160.0 ng*mL-1(r=0.9998,n=7),血浆低检测浓度为1.25 ng*mL-1,低、中、高3种浓度平均回收率分别为:(106.35±5.76)%,(105.41±7.30)%,(100.19±5.81)%.20名受试者单次po 10 mg氢溴酸加兰他敏主要的药动学参数分别为t1/2(8.68±1.87) h,tmax(0.88±0.61) h,cmax(69.72±14.73) ng*mL-1,AUC0～30(519.57±94.79) ng*h*mL-1,AUC0～∞(571.91±102.54) ng*h*mL-1.结论该法为加兰他敏药动学研究提供了一种检测方法.

氢溴酸加兰他敏口腔崩解片的人体药代动力学和生物等效性研究

目的 建立人血浆中加兰他敏的高效液相色谱-质谱测定方法,用于研究氢溴酸加兰他敏口腔崩解片的人体药代动力学和生物等效性.方法 20名男性健康志愿者随机交叉给药,分别单剂量口服国产的氢溴酸加兰他敏口腔崩解片(受试制剂)及氢溴酸加兰他敏口腔分散片(参比制剂),采用高效液相色谱-质谱法,电喷雾电离源选择性正离子检测受试者血浆中加兰他敏的浓度.结果计算两者主要药动学参数:Cmax分别为(51.883±14.185)和(53.500±13.478)μg·L-1,tmax分别为(1.092±1.014)和(1.150±0.528)h,AUC(0→30)分别为(501.679±136.094)和(464.010±100.890)μg·h·L-1.结论受试制剂对参比制剂的相对生物利用度为106.2%,两制剂在人体内具有生物等效性.

氢溴酸加兰他敏贴剂的制备及体外释放和透皮特性研究

目的:制备氢溴酸加兰他敏贴剂,并对其体外释放度和体外透皮特性进行考察.方法:采用丙烯酸酯乳液型压敏胶为基质制备氢溴酸加兰他敏贴剂,按<中华人民共和国药典>规定方法进行贴剂的体外释放度测定;采用改良Franz扩散池,以离体小鼠皮肤为屏障进行氢溴酸加兰他敏贴剂的体外透皮特性研究.结果:氢溴酸加兰他敏贴剂的体外释放符合Higuchi方程,24 h累积释药量占总药量的41.81%;体外透皮符合零级方程,24 h累积渗透量占总药量的19.99%.结论:采用丙烯酸酯乳液型压敏胶为基质制备的氢溴酸加兰他敏贴剂具有较好的体外释放和透皮特性.

氢溴酸加兰他敏的透皮吸收

目的: 探讨氢溴酸加兰他敏的透皮吸收特性.方法: 用紫外双波长分光光度法检测浓度,采用V～C水平扩散池,比较氢溴酸加兰他敏在不同pH条件下的渗透系数,同时研究几种常用促透剂对氢溴酸加兰他敏渗透系数的影响. 结果:在pH=8的条件下,氢溴酸加兰他敏的渗透系数增大.1%月桂氮(艹)/(卓)酮和1%月桂氮(艹)/(卓)酮+10%丙二醇可显著增大氢溴酸加兰他敏的渗透系数. 结论:氢溴酸加兰他敏的透皮吸收受促透剂、介质pH等理化性质的影响.

氢溴酸加兰他敏片剂的制备及质量控制

目的:开发氢溴酸加兰他敏片剂,老药新用,用于治疗阿尔茨海默病(即早老性痴呆).方法:利用含量测定、溶出度、稳定性试验等方法,结合药物性质,筛选制剂处方、工艺,并进行质量研究.结果:确定处方、工艺,建立质量标准.结论:所制氢溴酸加兰他敏片符合<中国药典>2000年版二部附录IA所规定的片剂质量标准[1].

国家一级标准物质氢溴酸加兰他敏的定值研究与不确定度评定

建立了氢溴酸加兰他敏一级标准物质定值与不确定度评定的方法.按照国际标准化组织(ISO)导则的相关要求,采用高效液相色谱法进行均匀性和稳定性研究,并采用质量平衡法与差示扫描量热法,开展氢溴酸加兰他敏的纯度定值及不确定度评定.氢溴酸加兰他敏纯度标准物质均匀、稳定,定值结果为(99.5±0.4)％,k=2,P=0.95.

加兰他敏缓释混悬液在Beagle犬体内的药动学研究

建立了液相色谱-串联质谱法测定Beagle犬血浆中的氢溴酸加兰他敏.采用三周期单剂量随机交叉试验,以氢溴酸加兰他敏缓释胶囊(Razadyne ER)为参比制剂,研究了加兰他敏缓释混悬液(受试制剂)在进食与空腹状态下Beagle犬体内的药动学.6条Beagle犬分为3组,2组为进食组,1组为空腹组.进食组Beagle犬分别单剂量口服给予受试和参比制剂(剂量为10 mg,以加兰他敏氢溴酸盐计),空腹组给予等剂量受试制剂.上述3组的主要药动学参数为:tmax(3.3±1.0)、(3.2±1.0)和(2.2±0.4)h,Cmax (63.0±3.4)、(69.5±6.2)和(65.1±12.0) ng/ml,t1/2(6.8±0.7)、(5.6±0.7)和(5.1±2.1)h,AUC0→t(633.5±38.3)、(657.2±76.9)和(557.1±36.7) ng.ml-1·h,AUC0→∞(691.5±34.8)、(698.1±81.3)和(595.9±70.4) ng·m1-1·h,MRT (7.5±0.1)、(7.3±0.6)和(6.9±0.8)h.

氢溴酸加兰他敏缓释片在Beagle犬体内的药动学

建立了高效液相色谱-荧光检测法测定Beagle犬血浆中的氢溴酸加兰他敏,并考察其缓释片在Beagle犬体内的药动学.采用Venusil XBP-C18色谱柱,以甲醇-25 mmol/L磷酸二氢钠溶液(含0.2%三乙胺,用磷酸调至pH 3.5)(84∶16)为流动相,激发波长290 nm,发射波长320 nm.加兰他敏在1～300 ng/ml范围内线性关系良好.提取回收率分别为(75.56±2.44)%、(86.63±5.14)%和(88.22±1.13)%.采用单剂量双周期交叉试验,6只Beagle犬分别口服给予氢溴酸加兰他敏缓释片和氢溴酸加兰他敏普通片,主要药动学参数分别为:t1/2(25.20±5.46)h和(12.52±8.38)h,tmax(1.17±0.41)和(0.63±0.14)h,Cmax(39.03±11.13)和(94.91±15.75)ng/ml,MRT0→t(20.63±1.27)和(10.11±4.06)h.可见氢溴酸加兰他敏缓释片在Beagle犬体内具有明显的缓释特征.

氢溴酸加兰他敏治疗阿尔海默病的疗效观察

目的观察氢溴酸加兰他敏胶囊(GAL)治疗轻、中度阿尔茨海默病(AD)的疗效和不良反应，并与哈伯因片剂相比较。方法 128例AD病人随机分2组，治疗组64例用GAL5mg qid，3d后改为10mg qid，共8周，对照组64例用哈伯因片剂50μg qid，3d后改为1μg qid，共8周。结果治疗组显效率26.56％，有效率75.00％，对照组显效率28.13％，有效率76.56％，2组比较无显著性差异(P＞0.05)；2组副作用发生率分别为39.10％，32.80％，亦无显著性差异(P＞0.05)。结论 GAL治疗轻、中度AD有效。

氢溴酸加兰他敏缓释片的研制

目的 研制氢溴酸加兰他敏缓释片并建立释放度测定方法 . 方法 用正交设计优选处方,以单硬脂酸甘油酯、Eudragit L100-55为主要缓释材料,考察其用量及滑石粉用量对缓释片的影响.用紫外-可见分光光度法测定主药含量,并根据<中国药典>2005年版释放度测定方法 ,建立了体外释放度测定方法 .结果 氢溴酸加兰他敏缓释片在24 h内呈现良好的缓释特征,释药行为符合Higuchi方程,制备工艺及释放度测定方法 简单易行.结论 该氢溴酸加兰他敏缓释片处方设计合理,可进一步研究开发.

LC-MS/MS法测定健康人体中氢溴酸加兰他敏的浓度及其制剂的生物等效性研究

目的:建立专属灵敏的LC-MS/MS法测定健康人体血浆中氢溴酸加兰他敏,并进行药动学及生物等效性研究.方法:对20名健康受试者采用随机双交叉试验设计,分别单剂量口服氢溴酸加兰他敏受试和参比制剂10 mg,采用LC-MS/MS法测定受试者血浆中氢溴酸加兰他敏浓度,用DAS 2.0软件计算相关药动学参数,评价两制剂的生物等效性.血浆样品经液-液萃取后,以甲醇-醋酸盐缓冲液(50:50)为流动相,Lichrospher C6H6柱(250 mm×4.6 mm,5 μm)分离;样品经电喷雾离子源正离子化后,通过三重四极杆串联质谱仪,在多反应监测模式下对加兰他敏(m/z 287.9→m/z 212.9)和内标盐酸克伦特罗(m/z 277→m/z 202.7)的浓度进行测定.结果:氢溴酸加兰他敏受试和参比制剂的主要药动学参数为:Cmax分别为(66.19±16.7) 和(59.29±16.9) μg/L,Tmax分别为(0.59±0.28)和(0.81±0.56) h;t1/2分别为(7.11±0.91) 和(7.04±0.84) h,平均驻留时间分别为(9.80±1.35)和(9.87±1.18) h,AUC0-36分别为(453.47±132.77)和(445.62±87.79)μg·h/L,AUC0-∞分别为(469.05±140.30)和(460.49±92.20) μg·h/L,V/F分别为(180.10±77.71)和(201.10±74.95) L,CL/F分别为(23.99±6.20) 和(24.21±5.13)L/h.以AUC0-36计算,受试制剂的相对生物利用度为(101.5 ± 19.1)%.结论:本试验测得氢溴酸加兰他敏受试和参比制剂主要药动学参数与国内外文献报道基本一致.数据分析结果表明,两制剂生物等效.本试验方法专属性好,灵敏度高,快速简便.

光纤传感快速分析氢溴酸加兰他敏注射液

目的 建立一种光纤传感快速测定氢溴酸加兰他敏注射液光谱和含量的方法 .方法 采用光纤传感过程分析系统,探测端浸入稀释后的注射剂溶液,输入样品相关信息及稀释倍数,计算机可显示扫描的图谱,并给出药物含量,同时比较该法与药典含量测定方法 的一致性结果 本法可瞬间获得注射剂的特征图谱,提取相关参数;含量测定结果 与药典方法 进行比较,2种测定方法 无显著性差异(P＞0.05).结论 光纤传感分析法可用于快速分析氢溴酸加兰他敏注射液.

氢溴酸加兰他敏口腔崩解片的研制

目的 探讨氢溴酸加兰他敏口腔崩解片的处方及制剂工艺.方法 通过考察处方中主要辅料不同种类对制剂崩解时限的影响,筛选出优处方,并对筛选处方进行溶出度测定.结果 优选处方中崩解荆MCC-交联PVP的质量比为2:3,填充剂为甘露醇.片剂在体内、体外的崩解时限均小于30 S,硬度达到30～50 N,溶出度可达100%.结论 氢溴酸加兰他敏口腔崩解片处方及制剂工艺简单,在口腔中崩解和溶出迅速,口感好,且达到了普通片剂的硬度.

氢溴酸加兰他敏缓释片的人体药代动力学及缓释特性评价

目的 研究氢溴酸加兰他敏缓释片和普通片单剂量和多剂量给药后在健康受试者体内的药代动力学特征,并评价缓释片的缓释特性.方法 建立以纳洛酮(naloxone)为内标的LC-MS测定方法,测定20名健康男性受试者按双交叉试验单剂量和多剂量服用氢溴酸加兰他敏缓释片与普通片后血浆中加兰他敏的浓度,并计算药代动力学参数和生物利用度,并评价缓释片的缓释特性.结果 单剂量给药后,缓释片与普通片的HVD(1)/(2)Cmax分别为(15.4±1.7) h和(5.4±2.5) h;与普通片相比缓释片的延迟商R△为3.4±1.4;缓释片与普通片的Tmax分别为(4.4±1.5) h和(1.3±1.2) h;Cmax分别为(27.5±2.9) μg·L-1和(53.7±12.7) μg·L-1;缓释片的缓释特征明显.缓释片的相对生物利用度为(95.9±14.2) %.多剂量给药后,缓释片与普通片的CSSmax分别为(58.8±9.4) μg·L-1和(52.0±6.9) μg·L-1,CSSmin分别为(16.2±4.0) μg·L-1和(22.5±5.0) μg·L-1,Cav分别为(39.0±3.9) μg·L-1和(37.1±5.0) μg·L-1,DF分别为1.1±0.3和0.8±0.1;双单侧t检验结果表明两制剂的AUCss、CSSmax、Cav生物等效.结论 缓释片与普通片吸收程度生物等效,该缓释片显示出明显的缓释特征.

利培酮联合氢溴酸加兰他敏对精神分裂症患者认知功能的影响

目的 探讨利培酮联合氢溴酸加兰他敏对精神分裂症认知功能的影响.方法 将60例精神分裂症患者随机分为两组,每组30例,两组均口服利培酮治疗,研究组联合氢溴酸加兰他敏治疗,对照组联合安慰剂治疗,观察12周.于治疗前及治疗第6周、12周末采用阳性与阴性症状量表评定临床疗效,采用威斯康星卡片分类测验、沟槽钉板测验、连线测验A、韦氏智力量表中的数字符号、数字广度测验、韦氏记忆量表中的视觉再生测验评定两组患者的认知功能,采用副反应量表评定不良反应.结果 治疗后两组阳性与阴性症状量表评分均较治疗前显著下降(P＜0.01),同期两组间比较差异均无显著性(P＞0.05).治疗12周末两组威斯康星卡片分类测验完成分类数和持续错误数、连线测验A、数字符号、数字广度、视觉再生测验和沟槽钉板测验均较治疗前明显改善(P＜0.05或0.01);研究组数字广度和视觉再生测验变化值显著高于对照组(P＜0.05或0.01).两组不良反应均轻微,研究组不良反应发生率为63.3%,对照组为53.3%,两组差异无显著性(χ2=0.48,P＞0.05).结论利培酮联合氢溴酸加兰他敏治疗能更好地改善精神分裂症的记忆功能.