首页 > 文献资料
-
肝选择性他汀类药物研究进展
他汀类药物是临床广泛应用的降脂药,在多种心血管疾病的治疗中发挥重要作用.但2001年西立伐他汀的撤市加重了人们对药物引发的肌病和横纹肌溶解症的关注.降脂药物作用的靶器官是肝脏,如何利用药物的亲脂/亲水性来提高肝选择性,从而降低不良反应发生率是新型他汀类药物的研究重点.本文从药物的结构特征和脂水分配系数出发,综述近年来肝选择性他汀类药物的研究进展,并介绍相应的药理评价模型,为新药开发提供帮助.
-
药物脂水分配系数测定的微乳液电动色谱新方法研究
目的 建立一种测定药物脂水分配系数的微乳液电动色谱(MEEKC)新方法,以避免测定时必须使用微乳相标记物,以及减小和评价测量误差.方法 以系列化合物在MEEKC中的迁移时间tm值与其脂水分配系数之间的关系,进行非线性拟合得出微乳相的虚拟迁移时间tme,再建立标准曲线以测定所选取药物的脂水分配系数;从理论上评价测定结果准确度与tm相关性,并以此评价测定结果的准确度.结果 所选取的4种药物脂水分配系数的MEEKC测定值与摇瓶法测定值基本吻合,其平均差值为0.15,其测定准确度与tm的相关性符合理论模型的分析.结论 无微乳相标记物的MEEKC新方法简单、快速、可靠、重现性好,测定脂水分配系数的准确度较高,可用作药物脂水分配系数的测定.
-
(S)-萘普生反酯衍生物在不同pH条件下脂水分配系数的测定
目的:萘普生属芳基丙酸类非甾体抗炎药,为降低其胃肠道不良反应,提高其生物利用度,将其改造为(S)-萘普生反酯前药.方法:因药物的吸收与药物本身的脂水分配系数等理化性质紧密相关,为预测(S)-萘普生反酯衍生物的吸收状况,本实验采用摇瓶法使其在不同pH缓冲体系中达到平衡,紫外分光光度法测定并计算(S)-萘普生反酯衍生物在不同pH环境下的表观脂水分配系数,探讨药物分子结构与介质pH值对其表观脂水分配系数的影响.结果:引入基团不同,(S)-萘普生反酯衍生物的吸光度(A)与lgP大小均不同；同一衍生物于不同pH环境中,lgP大小也有差异,且各(JS)-萘普生反酯衍生物均在pH弱酸性条件下达到lgP大值.结论:(S)-萘普生反酯衍生物的脂水分配系数与其自身分子结构紧密相关,与介质的pH环境等影响因素有关.
关键词： (S)-萘普生反酯衍生物 脂水分配系数 酸碱度 分子结构 -
HPLC法测定双乙酰左旋多巴甲酯布洛芬的含量及其脂水分配系数
目的 建立双乙酰左旋多巴甲酯布洛芬的含量测定方法以及测定其脂水分配系数(LogP).方法 采用HPLC法和摇瓶法(正辛醇/水体系),Synergi Fusion-RP-C18色谱柱(4.6 mm×250 mm,4μm);流动相为水-甲醇(25∶75,V:V);流速0.8 mL/min,检测波长226 nm,柱温40℃,进样量为20 μL.结果 双乙酰左旋多巴甲酯布洛芬质量浓度在8.5～340 μg/mL范围内与峰面积线性关系良好,r=0.9999,平均回收率为99.81％,RSD为0.36％(n=6).样品平均含量为98.26％,其LogP约为1.4.结论 该检测方法准确、简便,精密度高,可用于双乙酰左旋多巴甲酯布洛芬酯的含量测定.
关键词： 高效液相色谱法 双乙酰左旋多巴甲酯布洛芬酯 脂水分配系数 含量测定 -
三白草酮及衍生物的溶解性和保肝活性研究
目的 考察三白草酮及衍生物的溶解性和保肝活性.方法 采用HPLC测定三白草酮及衍生物在常用溶剂中的溶解度和正辛醇-水/缓冲液体系中的表观脂水分配系数(P);采用CC14小鼠肝损伤模型考察其保肝活性.结果25 ℃时三白草酮及衍生物A、B、C在水中的溶解度分别为(0.161±0.007),(12.4±0.57),(0.145 ±0.006),(0.667 ±0.031) mg/L;在正辛醇/水中的lgP分别为(3.32±0.13),(2.63±0.08),(3.28±0.08),(2.76±0.09);衍生物A的保肝降酶活性较三白草酮有所提高,衍生物B与三白草酮相当,衍生物C有肝损伤作用.结论 衍生物A的lgP比三白草酮降低较多,可能会通过改善体内吸收提高药效;衍生物C的lgP虽有下降,但三白草酮中一个次甲二氧基被破坏,显示出肝损伤作用.
-
去油制霜对美洲大蠊减毒增效的影响
目的 研究去油制霜对美洲大蠊减毒增效的影响.方法 美洲大蠊原粉和炮制品的95％乙醇提取物用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、水萃取,TLC法比较各部位成分变化,GC-MS法分析炮制前后脂溶性成分种类及含有量,摇瓶法结合紫外分光光度法测定小分子多肽在正辛醇-水及不同pH (2.23、3.28、4.22、5.23、6.12、7.24、8.23、9.10、10.15、纯水)缓冲液中的Papp.结果 石油醚部位炮制后,TLC斑点颜色明显变浅,并随着炮制时间延长和压力增大,其变化更为显著;正丁醇、水部位TLC斑点清晰,无明显变化;乙酸乙酯部位无TLC斑点.脂溶性成分的种类在炮制前后相同,但炮制后其绝对含有量均有所降低.与原粉比较,各炮制品中小分子多肽Papp在不同pH下均有显著差异(P＜0.05,P＜0.01),在同一pH下也有一定差异.结论 去油制霜可影响美洲大蠊脂溶性成分含有量及小分子多肽Papp,可能是其减毒增效的机制.
-
化合物脂水分配系数计算软件及比较研究
目的:介绍几种常用的化合物脂水分配系数计算软件,并比较它们的准确度和适用范围等.方法:从分子结构出发,运用CLOGP、ACD/LogP、Pallas和Molinspiration4种计算软件获得log P值,比较其计算准确度.结果:本文选择的4种计算软件均能比较准确的计算出化合物的log P值.结论:运用软件计算的方法得到大批量化合物的log P值,有助于计算机辅助药物设计.
-
丹参新酮C环酚酯衍生物的设计合成及抗肿瘤活性研究
目的 通过对丹参新酮C环邻醌位点的结构修饰,改变其脂水分配系数,获得系列丹参新酮酚酯衍生物,进而评价其抗肿瘤活性.方法 采用氢化还原、酰化、脱保护基等方法对丹参新酮的邻醌位点进行修饰,通过引入不同酸酐、氨基酸取代基,得到丹参新酮C环酚酯衍生物,在此基础上以前列腺癌Lncap和Du145细胞株对部分化合物进行抗肿瘤活性评价.结果 共合成了9个新的丹参新酮酚酯衍生物,其中1个化合物表现出较好的抗肿瘤活性.结论 脂水分配系数对丹参新酮衍生物抗肿瘤活性影响很大,适当提高水溶性,有助于增强其抗肿瘤活性,改善成药性.
-
银杏内酯B前体药物的脑靶向性研究
目的：考察银杏内酯 B 前体药物（PGB）的脑靶向性，并探究其靶向机制。方法采用 LC-MS ／MS 考察大鼠尾静脉注射 PGB 后的脑部药动学规律并评价其脑靶向性；采用伊文斯蓝法观察 PGB 对不完全性脑缺血小鼠脑毛细血管通透性的影响；HPLC 法测定 PGB 在正辛醇-水体系的分配系数（logP）；MVD 分子对接软件计算 PGB 与 P-糖蛋白（P-gp）的体外结合力；定磷法检测 PGB 对人 P-gp 膜 ATP 酶活性的影响。结果以治疗有效性和靶向指数评价 PGB 的脑靶向效率达6.87和4.14；PGB 预防给药可有效降低不完全性脑缺血小鼠的脑毛细血管通透性（P ＜0.05）；PGB 的 logP 为1.03，高于 GB 的0.61；分子对接计算表明 PGB 与 P-gp 结合力大于 GB，其 MolDockScore 分别为－143.36、－116.40 KJ ·mol －1；ATP 酶活性分析提示 PGB、GB 均能提高 P-gp ATP酶活性，其 Km 值分别为237.75、841.24μmol·L －1，PGB 与P-gp 亲和力高于 GB。结论PGB 具有脑靶向性，其靶向性提高一方面得益于其脂溶性提高，PGB 在脑部渗透量增加；另一方面可能为 PGB 明显提高 P-gp ATP 酶活性，从而抑制P-gp 对 GB 的外排作用。
-
银杏内酯B及其前药脂水分配系数的测定
目的 建立银杏内酯B及其前药脂水分配系数的测定方法,为后续脑靶向研究提供参考.方法 采用摇瓶法和高效液相色谱法测定两者在正辛醇-水体系中的脂水分配系数,并考察影响因素.结果 25℃下,银杏内酯B及其前药的脂水分配系数分别为0.59和1.05.正辛醇与二次蒸馏水配比,脂相稀释溶剂及稀释比例对脂水分配系数的测定有一定影响.结论 与银杏内酯B相比,前药脂水分配系数有所提高,证明前药具有更高的脂溶性,推测其应有良好的血脑屏障通透性.
-
小分子脂水分配系数优值的计算机模拟
首先建立了药物小分子进入体内到达细胞内受体表面的数学模型,然后通过计算机模拟,计算药物小分子达到受体表面的浓度,后比较了不同脂水分配系数下的情况.结果表明,拥有优脂水分配系数的药物小分子,才能更多的到达受体表面.
-
氟尿嘧啶的脂水分配系数与鼻腔吸收速率常数的相关性研究
目的:考察氟尿嘧啶(5-FU)的脂水分配系数与鼻腔吸收速率常数的关系.方法:测定不同pH值条件下(4、6、7、8、10)5-FU在正辛醇-水中的脂水分配系数;采用大鼠鼻腔在体重循环方法测定不同pH值条件下5-FU鼻腔吸收速率常数,并将2种结果数据进行回归.结果:随着pH值的升高5-FU脂水分配系数及鼻腔吸收速率常数均增大,且二者呈正相关(r=0.983 8).结论:药物鼻腔吸收速度常数与脂水分配系数之间有良好的线性关系.
-
HPLC测定盐酸美金刚胺及其前药的脂水分配系数
目的 测定盐酸美金刚胺(MH)及其前药(PMH)的脂水分配系数.方法 用HPLC法测定脂水两相药物的浓度,采用恒温摇瓶法测定脂水分配系数;色谱柱为Luna C18,流动相为甲醇-水-三乙胺(70:30:0.5,磷酸调pH7),检测波长为225nm,流速1.0 ml·min-1.结果 MH及PMH脂水分配系数分别为2.09、227.05.结论 PMH的脂水分配系数显著大于MH,证明PMH比MH具有更高的脂溶性,推测其具有良好的血脑屏障通透性.
-
芒果苷的离解常数和脂水分配系数的测定方法研究
目的 建立芒果苷离解常数和脂水分配系数的测定方法.方法 采用紫外分光光度法和pH-HPLC色谱法测定了芒果苷离解常数,并对两种方法进行比较;用摇瓶法—高效液相色谱(HPLC)法测定了芒果苷在正辛醇-不同pH缓冲溶液中的脂水分配系数.结果 通过高效液相色谱(HPLC)法和紫外分光光度法对芒果苷离解常数进行测定方法研究.紫外分光光度法中,测定了芒果苷的离解常数为6.52,在高效液相色谱法中,测定了芒果苷的离解常数为6.1.采用摇瓶法—HPLC法测定了芒果苷在正辛醇-不同pH缓冲溶液中的脂水分配系数.当pH2.0～5.0时,芒果苷在正辛醇—缓冲溶液中的脂水分配系数受溶液的pH值影响不大,当pH6.70～8.18时,芒果苷的脂水分配系数大幅度减小,说明在酸性条件下,芒果苷的脂溶性增加,水溶性下降,而在碱性条件下,芒果苷的脂溶性下降,水溶性增加.结论 用所建立的方法分别测定了芒果苷的离解常数和脂水分配系数,HPLC法准确度高,重现性好,方便简单,分析快速、准确.
-
高效液相色谱法对新型大豆异黄酮磺酸酯的前药研究
目的:研究大豆异黄酮磺酸酯化学修饰物的理化性质,并预测其药代动力学性质.方法:建立高效液相色谱法进行药物的理化性质测试和体外水解动力学试验.结果:大豆苷元-7,4'-二苯磺酸酯(DBSI)和大豆苷元-7-苯磺酸酯(DBS2)的脂溶性与水溶性相对于原药大豆苷元(DZ)均有显著的提高,脂水分配系数分别为:3.57±0.75和1.97±0.45;水解反应半衰期分别为2.14 h和19.25 h.DBSI的水解反应中4'-的磺酸酯基更易断裂.结论:化合物DBSI和DBS2的脂溶性、水溶性、脂水分配系数、熔点、极性表面积等影响药物药代动力学的一些主要性质得以优化,预示这2个化合物可能有相对较好的过膜吸收性与转运分布特性,以及良好的口服生物利用度.
-
测定药物脂水分配系数的脂质体毛细管电泳方法研究
目的:建立基于脂质体毛细管电泳(LCE)的一种快速测定脂水分配系数(P)的方法,将其测定结果与摇瓶法测得值进行比较,验证方法的可靠性和适用性.方法:根据已知P值的标准化合物在脂质体中的迁移时间t_m,以其logP的非线性关系.再通过待测药物的t_(lip),求得药物的脂水分配系数.结果:不同批次的脂质体测得的药物的logP值的重现性较好,RSD为5.7%,用LCE法测得的6种药物的logP值与文献值吻合,平均差值为0.30.结论:LCE法简单、快速,重现性较好,从已测定的6种药物的logP值来看,准确度较高,为药物脂水分配系数的测定提供了一种新的方法.
