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过氧化物酶体增殖物激活型受体γ激动剂改善糖尿病合并冠心病患者动脉硬化程度的研究
目的:通过观察马来酸罗格列酮(罗格列酮)对2型糖尿病合并冠心病患者代谢指标(血脂、血糖、胰岛素、糖化血红蛋白)、高敏C反应蛋白(hsCRP)、动脉硬化的影响,明确过氧化物酶体增殖物激活型γ(PPAR-γ)激动剂能否改善大动脉脉搏波速度,降低动脉硬化程度,并探讨其潜在机制.方法:共46例患者被随机分为两组;治疗组26例,服用罗格列酮(4 mg/d)治疗12周;对照组20例,不改变合并用药.分别在0周(基线)、12周测定血脂、血糖、胰岛素抵抗指数、hsCRP等;并应用COLIN-VP1000动脉硬化测定仪测量研究对象的脉搏波速度以评价对动脉硬化的影响.结果:罗格列酮4 mg/d治疗12周后,与基线水平及对照组相比,显著降低空腹血糖、改善胰岛素抵抗;此外,治疗组的脉搏波速度也显著低于对照组[(1 438±217.3)cm/s与(1 696±184.1)cm/s,t=4.26,P＜0.01].相关性分析显示,马来酸罗格列酮治疗前后hsCRP的降低与胰岛素抵抗的改善程度相关(r=0.48,P＜0.05).结论:PPAR-γ激动剂可能通过改善代谢、降低胰岛素抵抗、抗炎症等机制降低2型糖尿病合并冠心病患者的大动脉脉搏波速度,从而降低动脉硬化程度.
关键词： 动脉硬化 脉搏波速度 过氧化物酶体增殖物激活型受体γ 糖尿病 -
PPARγ激活物对体外肥大心肌细胞的影响
目的:探讨PPARγ激活物吡格列酮和15脱氧前列腺素J2(15d-PGJ2)对体外肥大心肌细胞的影响.方法:新生大鼠的原代培养心肌细胞,以血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)刺激建立体外肥大心肌细胞模型,并用不同浓度的吡格列酮和15d-PGJ2作用于上述细胞.采用RT-PCR法检测肥大心肌细胞特征性基因心钠肽(ANP)和脑钠肽(BNP)的mRNA表达,以3H-亮氨酸掺入实验检测心肌细胞蛋白合成速率,并分析心肌细胞表面积.结果:所建立的肥大心肌细胞模型呈现心肌细胞表面积、ANP和BNP的mRNA表达以及蛋白合成速率均为增加;而吡格列酮和15d-PGJ2可以逆转这些变化,并呈一定的剂量依赖性.结论:PPARγ激活物吡格列酮和15d-PGJ2对体外心肌细胞肥大有抑制作用,提示PPARγ途径介入了心肌肥大的发生发展过程.
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过氧化物酶体增殖物激活型受体γ与妊娠
过氧化物酶体增殖物激活型受体γ(peroxisome proliferator activated receptorγ,PPARγ)属配体依赖的核激素受体超家族成员,广泛存在于各种组织中,PPARγ处于多种信号转录途径的交叉点,被配体激活后在转录水平上抑制多种细胞的增殖、侵袭、分化和凋亡.随着研究的深入,PPARγ与妊娠的关系受到重视,PPARγ不仅在胎盘发育、胎盘脂肪酸代谢等过程中发挥重要作用,而且亦参与了分娩发动、早产、子痫前期、妊娠期糖尿病、滋养细胞疾病等生理及病理过程.但由于PPARγ作用的复杂性,现在仍然有很多未知领域,与生理及病理妊娠的确切关系有待深入大量研究.
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冠心康对ApoE-/-动脉粥样硬化小鼠PPARγ-LXRα-ABCA1信号通路的影响
目的:观察中药复方冠心康对载脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)基因敲除(ApoE-/-)动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)小鼠三磷酸腺苷结合盒转运体A1 (ATP-binding cassettetransporter Al,ABCAl)通路的影响.方法:70只ApoE-/-小鼠用高脂饲料喂养建立小鼠AS模型.14只C57BL/6 J小鼠为正常对照组,给予普通饲料.70只ApoE-/-小鼠造模成功后随机分为5组,即模型组、高剂量冠心康组(生药浓度为3.456 g/mL)、中剂量冠心康组(1.728 g/mL)、低剂量冠心康组(0.864 g/mL)和西药辛伐他汀组[3mg/(kg·d)].每只小鼠灌胃0.5 mL,每天1次.连续灌胃8周后取材,分离肝脏及主动脉.运用蛋白质印迹法检测各组小鼠过氧化物酶体增殖物激活型受体Υ(peroxisome proliferator-aetivated receptor Υ,PPARΥ)、肝X受体α(liver X receptor α,LXRα)和ABCA1蛋白的表达,实时荧光定量聚合酶链反应法检测各组小鼠主动脉、肝脏PPARΥ、LXRα和ABCAl mRNA的表达.结果:与C57BL/6 J小鼠比较,ApoE-/-小鼠的主动脉、肝脏的PPARΥ、LXRα、ABCAl mRNA的表达明显增高；与模型组小鼠比较,高、中剂量冠心康与辛伐他汀在不同程度上下调了主动脉、肝脏的PPARΥ、LXRα、ABCAl mRNA的表达(P<0.05),而以高剂量冠心康的作用为突出.低剂量组无明显改变(P＞0.05).与C57BL/6 J小鼠比较,ApoE-/-小鼠的主动脉、肝脏的PPARΥ、LXRα、ABCA1蛋白的表达明显增高；与模型组小鼠比较,各用药组主动脉、肝脏的PPARΥ、LXRα、ABCA1蛋白的表达量下降(P<0.05),而以冠心康高剂量组作用为突出.结论:PPARΥ-LXRα-ABCA1通路在ApoE-/-小鼠脂质代谢紊乱、炎症反应方面扮演重要角色.复方冠心康能改善ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化过程中的脂质代谢紊乱,抑制炎症反应的进展,可能与调控ApoE-/-小鼠的主动脉、肝脏PPARΥ、LXRα、ABCAl mRNA及蛋白的表达有关.
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发酵乳酪乳清中生物活性肽对3T3-L1小鼠脂肪细胞PPARγ mRNA表达及NF-κB活性的影响
探讨新疆传统发酵乳酪乳清中生物活性肽(简称乳清活性肽)对炎症状态下3T3-1小鼠脂肪细胞PPARy mRNA表达及NF-κB活性的影响,并探讨其可能的作用机制.体外培养小鼠胚胎成纤维细胞3T3-L1,经0.15 mmol/L 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤、0.125 μmol/L地塞米松和10 mg/L胰岛素诱导成为成熟的脂肪细胞后,给予脂多糖(LPS)刺激使脂肪细胞成炎症模型,再给予乳清活性肽(1,10,20,50 mg/L),以及阳性对照药高密度脂蛋白(10,50,100 mg/L),测定脂肪细胞中PPARγmRNA表达及NF-κB的活性.PPAR-γ在分化成熟的脂肪细胞有较高水平的表达,LPS诱导后表达下降,PPARγ的表达在HDL和乳清活性肽干预后明显升高,并且乳清活性肽20,50 mg/L组、HDL 50,100 mg/L组与LPS致炎组相比有统计学差异；NF-κB活性在LPS致炎后升高,与正常组相比有统计学意义(P＜0.05),HDL和乳清活性肽干预组中NF-κB活性明显减低,并且乳清活性肽20,50 mg/L浓度组,HDL 50,100 mg/L组与LPS致炎组相比有统计学意义(P＜0.05).乳清活性肽可能是通过上调PPARγmRNA的表达以及降低NF-κB活性来发挥抗动脉粥样硬化的作用.
关键词： 乳清活性肽 脂肪细胞 过氧化物酶体增殖物激活型受体γ 核因子κB -
罗格列酮对人肥大细胞株HMC-1细胞迁移的影响及机制研究
目的:观察过氧化物酶体增殖物激活型受体γ(PPARγ)激动剂罗格列酮(RG)对干细胞因子(SCF)诱导的人肥大细胞迁移的影响,并探讨其机制.方法:体外培养人肥大细胞株(HMC-1),逆转录PCR方法检测HMC-1细胞上PPARγ的表达.MTT法和流式细胞术检测RG和GW9662对HMC-1细胞的细胞毒性.将HMC-1细胞分为空白对照组、SCF组、SCF+1μmol/LRG组、SCF+3μmol/L RG组、SCF+10 μmol/LRG组,采用Transwell Chamber检测细胞迁移.另取HMC-1细胞分为空白对照组、SCF组、SCF+10 μmol/L RG组、SCF+10 μmol/L RG+0.1 μmol/L GW9662组、SCF+10 μmol/L RG+0.3 μmol/L GW9662组、SCF+10 μmol/L RG+1μmol/L GW9662组,采用Transwell Chamber检测细胞迁移.结果:HMC-1细胞株表达PPARγ,RG和GW9662对HMC-1细胞没有毒性.RG呈浓度依赖性抑制SCF诱导的HMC-1细胞的迁移.PPARγ 阻断剂 GW9662(0.3μmol/L 及1 μmol/L)可以阻断RG对HMC-1细胞迁移的抑制作用.结论:PPARγ激动剂罗格列酮通过PPARγ途径抑制SCF诱导的HMC-1细胞的迁移.
关键词： 过氧化物酶体增殖物激活型受体γ 罗格列酮 肥大细胞 迁移 -
HDL和ApoA-Ⅰ模拟肽对3T3-L1脂肪细胞脂联素表达的影响
目的 观察高密度脂蛋白(HDL)和载脂蛋白A-Ⅰ(ApoA-Ⅰ)模拟肽对炎症状态下3T3-L1脂肪细胞脂联素的分泌和mRNA表达的影响,并探讨其可能的作用机制.方法 3T3-L1脂肪细胞促分化成熟后,脂多糖(LPS)刺激脂肪细胞处于炎症状态,给予不同浓度的HDL(10～100 mg·L-1)和ApoA-Ⅰ模拟肽(1～50 mg·L-1)干预,收集细胞和培养上清液,测定细胞上清液脂联素浓度,脂肪细胞脂联素和PPARγ mRNA表达水平,及核因子-κB(NF-κB)活性.结果 LPS刺激使上清液中脂联素浓度由0.25±0.03 μg·L-1降低至0.14±0.02 μg·L-1(P＜0.05).HDL和ApoA-Ⅰ模拟肽呈剂量依赖性增加炎症状态下脂肪细胞脂联素分泌和mRNA表达.与LPS刺激组(0.36±0.05)比较,10、50、100 mg·L-1 HDL分别使脂联素mRNA表达升高2、2.9和4.2倍,而1、10、50 mg·L-1 ApoA-Ⅰ模拟肽分别使脂联素mRNA表达升高2.2、3.9和4.4倍(P均＜0.05).PPARγ在分化成熟的3T3-L1脂肪细胞有较高水平的表达,与炎症状态下比较,PPARγ表达在HDL和ApoA-Ⅰ模拟肽干预后明显升高(2.85±0.69 vs 0.38±0.19,2.92±0.96 vs 0.38±0.19;P＜0.05);而NF-κB活性在HDL和ApoA-Ⅰ模拟肽干预后明显减低(0.48±0.09 vs 1.93±0.59,0.43±0.08 vs 1.93±0.59;P＜0.05).结论 HDL和ApoA-Ⅰ模拟肽能上调炎症状态下脂肪细胞脂联素的表达和分泌,其作用机制可能与PPARγ和NF-κB途径有关.
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PPARγ在糖尿病心肌纤维化大鼠心肌细胞及微血管内皮中的表达
目的 通过观察过氧化物酶体增殖物激活型受体γ(PPARγ)与血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)在糖尿病心肌纤维化模型大鼠心肌细胞及微血管中表达情况,初步探讨PPARγ在糖尿病心肌纤维化中的作用.方法 雄性Wistar大鼠27只.随机分为①糖尿病组(n=15),给予大鼠腹腔内注射链佐菌素(STZ)65 mg/ks以制备糖尿病心肌纤维化大鼠模型;②正常对照组(n=12).均给与标准饲料喂养5个月,糖尿病组大鼠成功建模并终存活11只.采用放射免疫法测定各组血浆angⅡ水平;心肌组织既染色及Masson染色观察心肌细胞、胶原分布形态,测定胶原容量及微血管密度;采用免疫组织化学法测定AngⅡ及PPARγ在心肌细胞及微血管中表达.结果 糖尿病组大鼠血浆AngⅡ水平明显高于正常对照组(P<0.05);糖尿病组心肌内胶原组织明显增多,微血管密度降低,胶原容量明显高于对照组(P均<0.05);镜下可见,糖尿病组心肌组织微血管内皮细胞及心肌细胞中PPARγ的大量表达,均明显高于正常对照组(P<0.05);AngⅡ在糖尿病组心肌细胞中的表达明显增高(P<0.05),而两组内皮细胞中的表达无差异(P>0.05).结论 糖尿病心肌纤维化大鼠心肌细胞和微血管内皮细胞中PPAR 表达均明显增强,提示PPARγ可能在糖尿病心肌纤维化中发挥重要作用.
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黄芪多糖对3T3-L1脂肪细胞脂联素表达的影响
目的 探讨黄芪多糖对3T3-L1脂肪细胞脂联素的分泌及其mRNA表达的影响.方法 313-L1脂肪细胞促分化成熟后,给予不同质量浓度的黄芪多糖(APS)(0.001、0.010、0.100、1.000 g/L)干预48 h,收集其细胞和培养上清液,采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测细胞上清液脂联索水平,半定量反转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测脂肪细胞脂联素和过氧化物酶体增殖物激活型受体γ(PPARγ)mRNA表达水平.采用SPSS 13.0软件进行统计学分析.结果 体外培养的3T3-L1脂肪细胞在地塞米松、胰岛素和三碘甲腺原氨酸的作用下能成功分化为成熟的脂肪细胞.与对照组比较,0.100 g/L黄芪多糖组可使脂联素分泌及其mRNA表达显著增加(P＜0.001),而0.001 g/L黄蓖多糖则降低脂联素的分泌(P＜0.001).0.100 g/L黄芪多糖组PPARγ mRNA表达亦显著增加(P＜0.01),1.000 g/L黄芪多糖使3T3-L1脂肪细胞脂联素分泌及其mRNA表达显著减少(P＜0.01),PPARγ mRNA表达无明显改变(P＞0.05).结论 黄芪多糖可促进3T3-L1脂肪细胞脂联素分泌及其mRNA表达,活化PPARγ mRNA的表达,这可能是体内黄芪多糖改善胰岛素抵抗的途径之一.
关键词： 黄芪多糖 脂联素 过氧化物酶体增殖物激活型受体γ 脂肪细胞 -
过氧化酶体增殖物激活型受体γ对单核或巨噬细胞中抑制蛋白及基质金属蛋白酶-1表达的调控
目的:研究过氧化酶体增殖物激活型受体(PPAR)γ对人类单核或巨噬细胞核因子抑制蛋白(IkBα)和基质金属蛋白酶-1(MMP-1)表达的调控影响,探讨PPARγ在抑制炎症反应和稳定动脉粥样斑块中的作用.方法:PPARγ配体(15-脱氧前列腺素J2和环格列酮)干预体外培养的U937细胞,用四唑盐(MTT)法检测细胞活力,细胞免疫组化法和流式细胞法检测细胞IkBα和MMP1的表达程度.结果:PPARγ配体在低浓度时不会影响细胞活力(存活率》80%);在1、3、24 h,PPARγ激活后均能增加IkBα在细胞内的表达,但是随着时间推移,这种作用逐渐减弱,与佛波醇肉豆蔻酸乙酸酯阳性组相比,PPARγ配体组MMP1的表达水平下降(P《0.01).结论:PPARγ可能通过快速增加IkBα的表达而抑制核因子(NF-kB)的活性,同时PPARγ可通过或不通过NF-kB而抑制MMP1的表达,从而发挥抑制炎症和增强斑块稳定作用.
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吡格列酮对缺氧复氧心肌细胞损伤的保护作用及对蛋白激酶C表达的影响
目的 观察吡格列酮对缺氧复氧后新生大鼠心肌细胞的保护作用及对蛋白激酶C(PKC)表达的影响.方法 原代培养新生SD大鼠心肌细胞,予吡格列酮、GW9662等预处理24 h后建立缺氧复氧模型.Hoechst33258染色法检测心肌细胞凋亡,免疫印迹方法检测PKC表达.结果 缺氧复氧后心肌细胞早期凋亡率升高(由溶媒对照组的(0.20±0.03)％增加至(12.22±1.45)％,P＜0.05)；吡格列酮减少心肌细胞凋亡(8.32±0.89)％,而吡格列酮抗心肌细胞凋亡的作用可以被GW9662阻断(12.46±1.62)％,P＜0.05；与单纯缺氧复氧组相比,吡格列酮不增加PKC(1.033±0.026,P＞0.05)表达.结论 吡格列酮预处理减轻心肌细胞缺氧复氧后损伤,这种作用部分通过激活PPARγ途径实现；吡格列酮预处理不增加PKC表达.
关键词： 过氧化物酶体增殖物激活型受体γ 缺血再灌注损伤 缺血预适应 -
吡格列酮对缺氧/复氧后新生大鼠心肌细胞线粒体膜电位的影响
目的 观察过氧化物酶体增殖物激活型受体γ(PPARγ)受体激动剂吡格列酮对缺氧/复氧后的大鼠心肌细胞线粒体膜电位的影响,探讨其可能的机制.方法 原代培养的新生SD大鼠心肌细胞,经DMSO溶媒、不同浓度吡格列酮单独或联合PPARγ受体抑制剂GW9662及蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)抑制剂Chelerythrine等预处理24 h后,各组同时建立缺氧/复氧模型,经JC-1染色后用激光共聚焦显微镜检测线粒体膜电位(ψm).结果 与未经缺氧处理的对照组相比,缺氧/复氧模型组心肌细胞红/绿荧光比率下降,差异有统计学意义(P＜0.01);吡格列酮处理组与对照组相比,吡格列酮0.1 μmol/L、1 μmol/L和2 μmol/L组红/绿荧光比率均下降,差异有统计学意义(P＜0.01);与吡格列酮2 μmol/L组相比,吡格列酮+GW9662组和吡格列酮+Chelerythrine组红/绿荧光比率下降,差异均有统计学意义(P＜0.01).结论 心肌细胞缺氧/复氧后,细胞线粒体膜电位下降,吡格列酮具有对抗膜电位下降的作用,这种细胞保护作用可能通过激活PPARγ来实现,同时也可能与PKC途径有关.
