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白血病干细胞分子生物学特性及其治疗策略研究进展
耐药与复发是白血病治疗失败两大主要原因,但其病因与确切分子机制迄今不详.近年来,已有越来越多的研究表明,白血病患者体内除了含有大量幼稚白血病细胞外,还存在着一群比例极少的白血病干细胞(LSCs).这些肿瘤性干细胞对目前常用的化疗药物无反应,被认为是白血病耐药和复发的主要根源,只有清除LSCs才有可能根治白血病.本文简要介绍白血病干细胞基本分子生物学特性及相应治疗策略研究进展.
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急性单核细胞白血病新抗原MLAA-34基因突变的检测及其与疗效相关性的研究
目的:研究MLAA-34全外显子突变与白血病疗效的相关性.方法:对AML-M5组(40例)及健康对照组(5例),应用RT-PCR方法检测MLAA-34基因的表达水平,研究其对化疗疗效的影响.对该基因全部12个外显子进行测序,研究MLAA-34突变对M5患者OS和PFS的影响;分析白血病重要的5个预后基因突变与MLAA-34基因突变的相关性.结果:M5组MLAA-34基因表达显著高于正常对照组,高表达的患者化疗疗效差.E2外显子第59号碱基存在多态性,C59T位点突变的患者具有更高的MLAA-34基因表达.MLAA-34基因C59T位点突变与重要的分子标志基因FLT-3和DNMT3A的突变显著相关.结论:MLAA-34基因C59T位点突变为白血病复发的高危因素,并可成为一个白血病治疗的候选靶点.
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中国儿童复发急性淋巴细胞白血病应用VDMP方案再诱导的安全性和有效性的评估——江苏小儿血液协作组报告
目的:观察VDMP方案诱导治疗儿童复发急性淋巴细胞白血病的疗效及安全性.方法:应用VDMP方案治疗41例急性淋巴细胞白血病骨髓复发患儿,分析其治疗效果及不良反应.结果:41例患儿中:男27例,女14例,年龄2.2岁-15.4岁,中位年龄7.9岁.极早期复发7例,早期复发11例,晚期复发23例.免疫分型显示,B淋巴细胞型38例,T淋巴细胞型3例.化疗中及化疗后发生感染40例,发生率97.6％,其中因严重感染死亡1例.所有患儿均出现4级中性粒细胞减少,39例(95.1％)出现3级或3级以上非血液学不良反应事件.41例中38例患儿完成VDMP化疗,其结果完全缓解34例,部分缓解1例,未缓解3例,缓解率89.5％.随访结果表明,38例完成化疗的患儿中共37例有完整随访资料,其中16例接受异基因造血干细胞移植,现存活13例,21例继续化疗,存活8例,移植患儿生存率高于未移植患儿(P＜0.05).结论:VDMP方案治疗儿童复发急性淋巴细胞白血病缓解率高,疗效确切,不良反应可控.达到再次缓解后的患儿应接受造血干细胞移植.
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浆样树突状细胞重建与单倍体相合造血干细胞移植的慢性移植物抗宿主病和复发关系研究
为了探讨浆样树突状细胞(PDC)在单倍体相合造血干细胞移植术后重建的特点及其与慢性移植物抗宿主病(cGVHD)和患者复发的关系,采用流式细胞术对19例白血病患者移植后外周血树突状细胞(DC)亚群晚期重建进行动态监测,并将其与患者cGVHD和复发的关系进行分析.结果显示:白血病患者髓样树突状细胞(MDC)、MDC1和DC百分比和绝对细胞数以及MDC/PDC比率均低于正常对照(P＜0.05),而髓样树突状细胞2(MDC2)、PDC百分数与对照组相比无统计学差异.患者移植后PDC比例于12月时达到正常(P=0.494),而PDC绝对值和其余各亚群比例及数量均于移植后9月时恢复到正常水平,与对照组相比无统计学差异(P＞0.05);MDC/PDC于移植后120天时已达到正常对照组水平(P=0.602).发生cGVHD患者移植后120天PDC比例高于未发生组;患者复发后MDC1比例及数值下降,而MDC2和PDC比例及数值略回升.结论:白血病患者单倍体相合造血干细胞移植前外周血DC比例、绝对数及MDC/PDC比率均减少;移植后MDC/PDC比率恢复较快;各亚群比例和数量在移植后9月后基本恢复正常;且恢复情况与慢性移植物抗宿主病发生和患者复发相关.
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Id4基因启动子甲基化在髓系白血病完全缓解期监测中的意义
本研究探讨id4基因甲基化在完全缓解急性髓系白血病(AML)病情监测中的意义.采用甲基化特异性PCR(MS.PCR)对经诱导缓解和巩固强化4-5疗程后持续完全缓解的AML患者进行id4基因启动子区甲基化状况分析,并随访.结果表明:id4基因在32例AML中有15例id4基因甲基化,其中7例在随访期间出现复发或复发倾向.17例id4基因非甲基化的患者在随访期间完全缓解.结论:在完全缓解的AML患者中进行id4基因启动子区甲基化检测可在一定程度上预测白血病的复发.
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白血病复发的机制:老问题,新视角
复发是根治白血病的瓶颈,困扰了几代血液学工作者.21世纪初人类微生物基因组计划(Human Microbiome Project,HMP)的研究进展表明,人体是以人类细胞为核心与共生微生物共同构成的超有机体;对内源性逆转录病毒和朊病毒蛋白(prion protein,PrP)的逐步阐明提示了共进化微生物对人类健康的可能影响;近年来对隧道纳米管道(tunneling nanotubes,TNT)在细胞间通讯和物质传递中作用的初步阐明提示了癌基因、癌蛋白在细胞间传播的新途径;以及对体内细胞融合作用和意义的深入探讨及供体细胞白血病的报道等多方面的研究进展,为白血病复发机制的研究提供了新的视角.作者结合多年来的工作从新的视角探讨影响白血病复发的可能机制,提出存在微小残留病和细胞间致癌因子传递两类复发机制的假设.
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AML骨髓“前ALIP”样结构数量及其与骨小梁距离对白血病复发的影响
本研究通过急性髓系白血病(AML)患者完全缓解(CR)期骨髓“前ALIP”样结构定位、定量异常的检测,探讨其与AML复发的相关性.对62例骨髓涂片示CR的患者骨髓活检塑料切片进行回顾性分析及预后随访,依据预后将其分为复发前组及未复发组.计算骨髓塑料切片每平方毫米内单个、两个聚集前体细胞数量及二者的总和,结合计算机图像分割法测量其与骨小梁间的精确距离,明确“前ALIP”样结构定位、定量异常与复发的相关性.结果表明:复发前组及未复发组骨髓“前ALIP”样结构数量分别为11±11.71和8.33±9.17个/mm2,均明显高于正常对照组(5.29±4.00)(P＜0.01).在“前ALIP”数量≥11个/mm2的17例患者中,复发前组12例,占70.6％,明显高于未复发组(29.4％,P＜0.05)；而复发前组“前ALIP”与骨小梁的相对距离为(341.31±266.16)μm,明显远于未复发组(242.41±174.65)μm (P ＜0.01),有向骨小梁间区迁移的趋势.在前“ALIP”与骨小梁之间平均距离≥341 μm的18名患者中,复发前组14例,占77.8％,明显高于未复发组(P＜0.01).结论:AML患者CR期骨髓切片中“前ALIP”样结构平均数量超过11个/mm2或其与骨小梁间的平均距离超过341 μm,预示AML可能早期复发,应及时进行再诱导缓解治疗.
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自体外周血造血干细胞移植后序贯CIK细胞治疗急性髓系白血病
背景：细胞因子诱导的杀伤细胞作为一种有效的过继免疫治疗方法，成为治疗急性髓系白血病的一种新的手段，目前关于急性髓系白血病自体移植后序贯细胞因子诱导的杀伤细胞治疗的报道尚少，值得进一步研究。
目的：观察急性髓系白血病 M2患者自体外周血造血干细胞移植后序贯细胞因子诱导的杀伤细胞治疗的临床疗效和不良反应。
方法：入选45例低、中危急性髓系白血病M2患者，其中19例在自体外周血造血干细胞移植后序贯了细胞因子诱导的杀伤细胞治疗，另26例未序贯细胞因子诱导的杀伤细胞治疗，比较两组患者的复发率、无病生存率、总生存率，观察细胞因子诱导的杀伤细胞治疗的安全性。
结果与结论：①序贯细胞因子诱导的杀伤细胞治疗组的复发率低于未序贯细胞因子诱导的杀伤细胞治疗组(21.05%，38.46%，P<0.05)；序贯细胞因子诱导的杀伤细胞治疗组患者的2年无病生存率和2年总生存率均高于未序贯细胞因子诱导的杀伤细胞治疗组，差异均有显著性意义(P<0.05)。②19例接受细胞因子诱导的杀伤细胞治疗的患者均顺利完成治疗方案，治疗过程中除4例出现寒战、发热外，无其他不良反应。结果显示低、中危急性髓系白血病 M2患者自体外周血造血干细胞移植后序贯细胞因子诱导的杀伤细胞治疗可降低原发病的复发率，提高患者的无病生存率及总生存率，且无明显不良反应，是一种安全、有效、可行的治疗方法。 -
供者CD4+CD25+CD127-调节性T细胞与儿童异基因造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病相关研究
目的:探讨供体移植物CD4+CD25+CD127-调节性T细胞(Treg细胞)表达水平对儿童异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后急性移植物抗宿主病(aGVHD)的影响.方法:采用流式细胞术检测供体淋巴细胞中CD4+CD25+CD 127-Treg细胞比例,回顾性分析83例allo-HSCT患儿移植物Treg细胞与移植后aGVHD,其中50例恶性疾病,33例良性疾病.结果:83例患儿allo-HSCT均获造血重建,其中51例发生0～Ⅰ度aGVHD,32例发生Ⅱ～Ⅳ度aGVHD.发生0～Ⅰ度aGVHD与Ⅱ～Ⅳ度aGVHD患儿移植物Treg细胞比例有统计学差异(3.0％±0.8％比2.5％±1.0％,P=0.030).中位随访时间286(69～496)d,50例恶性疾病患儿中8例复发,复发与非复发患儿移植物Treg细胞无显著差异(3.2％±0.8％比2.8％±0.8％,P=0.549).结论:高水平供体移植物Treg细胞有助于降低儿童allo-HSCT后aGVHD发生率,且未增加移植后复发风险;移植物Treg细胞表达量对预测aGVHD有一定意义.
关键词： 调节性T细胞 儿童 异基因造血干细胞移植 移植物抗宿主病 白血病复发 -
急性淋巴细胞白血病长期生存17年后复发一例
患者,男,53岁.1989年1月起反复发热、咳嗽,于1989年1月17日入院.入院查体:T37.8℃,BP16/10 kPa,贫血貌,颈部、腋下、腹股沟区多发淋巴结肿大,胸骨压痛(+),心肺(-),腹软,肝肋下2 cm,脾肋下未及.入院后查血常规:WBC11.8×109/L,幼稚淋巴细胞20%,HB91g/L,P1t40×109/L.骨髓检查:骨髓增生明显活跃,
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输注淋巴细胞防治造血干细胞移植后白血病复发的观察
目前能治愈白血病的有效方法仍然是异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT),但对于移植后复发的病例,过去只能采用二次移植,其疗效多数都不理想.自从1995年Kolb[1]等报道了异基因骨髓移植(all-BMT)治疗慢性粒细胞白血病患者复发,经过供者淋巴细胞输注(DLI)后再次获得血液学和细胞遗传学缓解以来,许多研究报告已经肯定DLI对治疗和预防各类白血病Allo-HSCT后复发有很好的疗效.我院于2004年3月至2007年1月应用DLI治疗10例Allo-HSCT后患者,现报道如下.
关键词： 淋巴细胞输注 异基因造血干细胞移植 白血病复发 -
Cx43修饰人脐血源基质细胞输注阻抑白血病MRD小鼠造血干细胞移植后复发
目的 观察间隙连接蛋白43(connexin 43,Cx43)修饰人脐血源基质细胞(human umbilical cord blood-derived stromal cells,hUCBDSCs)体外对L615小鼠白血病细胞株凋亡以及在体对白血病微小残留病(minimal residual disease,MRD)小鼠疾病进展的影响.方法 通过Cx43过表达腺病毒(Ad-Cx43-GFP)上调hUCBDSCs中Cx43表达,体外构建L615+Cx43+hUCBDSCs共培养模型,检测其对L615细胞凋亡的影响.建立L615细胞低瘤负荷的MRD小鼠模型,分为骨髓(bone marrow,BM)移植组和Cx43+hUCBDSCs+ BM移植组进行移植,以正常L615小鼠作为对照,检测移植后外周血象、骨髓涂片、组织病理及骨髓Cx43表达变化等.结果 Ad-Cx43-GFP能够在mRNA和蛋白水平显著上调hUCBDSCs中Cx43表达.L615+Cx43+hUCBDSCs移植组L615细胞凋亡比例较对照组显著升高[(8.93±1.24)％ vs(3.53±0.13)％,P＜0.01].对MRD小鼠移植后,Cx43+hUCBDSCs+BM移植组外周血WBC和PLT恢复更快,17d时接近正常水平,而BM移植组外周血WBC和PLT恢复延迟,17 d时低于正常水平;17 d时,Cx43+hUCBDSCs+BM移植组骨髓涂片原始细胞比例较BM移植组显著降低[(7.67±1.25)％ vs (56.33±1.25)％,P＜0.01];与BM移植组比较,Cx43+hUCBDSCs+BM移植组肝、脾、骨髓的白血病浸润程度较低,同时骨髓中Cx43蛋白表达增加.结论 上调hUCBDSCs中Cx43表达能在体外促进L615细胞凋亡,Cx43+hUCBDSCs+BM联合移植能够促进MRD小鼠外周血WBC和PLT恢复,阻抑MRD小鼠移植后复发.
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流式细胞术用于白血病外周血细胞检测对急性白血病复发判断的意义
目的 探究将流式细胞术应用于白血病外周血细胞检测对急性白血病患者复发状况的判断效果.方法 回顾性分析我院中2017年1月-2018年4月间收治的所有白血病患者的一般资料,根据实验要求纳入89例白血病患者到本次实验中作为实验对象.所有患者中包括50例急性髓系白血病患者和39例急性淋巴白血病患者.对所有实验对象采用流式细胞术进行外周血标本检测,并做好相应的骨髓细胞形态学实验.分析流式细胞术对急性髓系白血病和急性淋巴白血病检验中的特异性和敏感性.结果 流式细胞术对急性髓系白血病患者的诊断敏感性为96.00%,特异性为36.00%;流式细胞术对急性淋巴白血病检验的敏感性为79.49%,特异性为41.03%.所有患者中诊断结果中包括63例阳性和26例阴性患者,阳性复发率为82.54%,阴性复发率为23.08%,结果中可见阳性患者的复发率较阴性患者明显更高,差异显著(P＜0.05).结论 将流式细胞术应用于白血病患者外周血细胞检测中,对于急性白血病患者的诊断有较好的敏感性,并且对于患者的复发率进行评估具有积极意义,是一种有效的评估方案,值得在临床上推广使用.
