056 橘皮中的酪氨酸酶抑制剂蜜橘黄素

074苦参中的酪氨酸酶抑制剂异戊二烯化黄酮类化合物

胆管癌EGFR信号通路与靶向治疗的关系

胆管癌早期诊断困难,预后差.表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的过表达在恶性肿瘤的演进中起重要作用.以EGFR为靶点进行靶向治疗已成为肿瘤治疗的热点,研究人员已开发出针对EGFR家族的一些抗体及抑制剂,并进行细胞学实验及临床试验,取得了初步效果.目前用于EGFR靶向性治疗肿瘤的药物主要分为两类:EGFR单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶拮抗剂.这些EGFR-向性治疗药物在胆管癌方面的研究,主要限于体外实验阶段,临床仅有极少量试验性报道.因此,综合阐述胆管癌EGFR信号通路、对其有效的靶向治疗方法及k-ras等基因的状况对于EGFR靶向治疗和胆管癌预后的影响,对于发展胆管癌治疗的新方向、深入胆管癌临床治疗的研究具有十分重要的意义.

表皮生长因子受体敏感突变阳性非小细胞肺癌耐药后的精准治疗

近年来，分子分型的研究进展使得晚期非小细胞肺癌（ NSCLC）成为精准医学时代抗肿瘤诊疗的典范和标杆。表皮生长因子受体酪氨酸酶抑制剂（ EGFR?TKI）使晚期NSCLC的治疗从标准含铂双药的化疗时代进入靶向治疗时代，以吉非替尼和厄洛替尼为代表的第一代EGFR?TKI已成为EGFR敏感突变阳性患者的一线首选治疗药物。然而耐药问题始终如影随形。从临床角度看，耐药后进展模式可分为快速进展、缓慢进展和局部进展3种模式。从分子机制上看，耐药机制包括EGFR 20外显子T790M突变、MET基因扩增、小细胞转化、上皮?间叶转化和PIK3CA突变等，其中以20外显子T790M突变为常见。文章就EGFR敏感突变阳性的晚期NSCLC EGFR?TKI耐药后的临床治疗方案选择、新型靶向药物研究进展作一论述。

天然多酚衍生物的合成、结构和酪氨酸酶抑制作用

以香草醛、茴香醛、染料木素和芦荟大黄素为原料合成一系列的衍生物,测定了衍生物(E)-1-(5-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯乙烯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)乙酮的晶体结构,并对这些化合物的酪氨酸酶抑制活性进行了测定.研究结果表明,香草醛、茴香醛、染料木素和芦荟大黄素的Ic50值分别为68 μM,49 pM,343 μM和160 μM.与标准对照品曲酸(IC<,50>=35 μM)相比,香草醛衍生物(E)-1-(5-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯乙烯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)乙酮和芦荟大黄素衍生物4,5-二甲氧基-9,10-二氢蒽醌-2-甲酸具有更好的酪氨酸酶抑制活性,其IC<,50>值分别为18 μM和21 μM.

手术治疗伊马替尼耐药后肿瘤局部进展胃肠道间质瘤患者的疗效观察

目的 评价手术治疗伊马替尼耐药后肿瘤局部进展胃肠道间质瘤患者的效果.方法 回顾性分析2006年1月-2017年9月本院收治的34例伊马替尼治疗耐药后肿瘤局部进展胃肠道间质瘤患者.其中24例接受手术联合伊马替尼治疗(联合组),10例患者单纯接受伊马替尼治疗(单药组),比较两组患者的治疗获益的情况,包括无进展生存期(progression-free survival,PFS)及总生存期(overall survival,OS),比较手术+药物与单纯药物治疗伊马替尼耐药后肿瘤局部进展的胃肠道间质瘤患者的疗效.结果 两组患者的性别,年龄、肿瘤的原发部位等均无统计学差异(P均＞0.05),联合组患者的PFS及OS均要优于单药组(PFS:17.8个月 vs 10.5个月,P=0.019;OS:48.9个月 vs 30.7个月;P=0.011).结论 手术联合药物治疗对伊马替尼耐药的局部肿瘤进展胃肠道间质瘤患者的临床效果要优于单纯药物治疗.

伊马替尼的作用机制及临床应用

伊马替尼是治疗慢性粒细胞白血病(CML)的一线用药,但近年来发现伊马替尼治疗胃肠道间质瘤(GIST)有明确效果,2002年伊马替尼被美国食品药品管理局(FDA)批准为GIST治疗药物.

在基因检测指导下非小细胞肺癌患者接受表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗临床疗效比较

目的:探讨病理组织切片和外周血检测基因突变的一致性,不同EGFR敏感突变类型NSCLC患者一线接受EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)治疗的疗效和预后.方法:回顾性分析2016年1月-2017年2月收治的接受EGFR基因检测的晚期NSCLC患者62例的临床资料.比较应用病理组织片和外周血检测基因突变结果的一致性,比较EGFR基因突变组与野生组的临床特征及2种EGFR基因型突变患者EGFR-TKIs治疗的近期疗效和中位无进展生存时间(PFS).结果:病理组织切片和外周血检测EGFR基因的一致性达0.8(P<0.05).两组病理类型和吸烟史比较,差异均有统计学意义(P<0.05);而两组性别、年龄、TNM分期、体力评分(ECOG)比较,差异均无统计学意义(P>0.05).19del组和L858R组的客观有效率(ORR)和疾病控制率(DCR)比较,差异均无统计学意义(P>0.05);而19del组的中位PFS优于L858R组(P<0.05).10例患者进行基因捕获与高通量测序法(NGS)检测发现,3例EGFR-TKIs治疗无效的患者中,存在PIK3CA突变2例.结论:病理组织切片和外周血EGFR基因检测结果一致性较好,外周血基因检测可以成为临床无法取得病理组织标本患者的替代选择.EGFR-TKIs治疗EGFR突变,19del基因型患者预后可能好于L858R基因型,而下游基因如PIK3CA基因突变可能会引起EGFR-TKIs药物耐药,影响疗效.

基于谱效-构效关系筛选大黄中酪氨酸酶活性抑制成分的方法研究

目的 建立一种基于谱效-构效结合的高效天然化合物活性筛选体系,并采用该体系筛选大黄中酪氨酸酶抑制剂.方法 根据酪氨酸酶催化底物发生反应的原理,以大黄为例依次经过不同极性溶剂提取,分别检测各极性提取物对酪氨酸酶活性的抑制作用；针对活性组分通过UPLC-Q/TOF鉴定活性成分,采用计算机辅助药物设计评价构效关系,进一步筛选抑制剂分子,并结合酶学检测验证药效成分.结果 通过建立的谱效-构效结合筛选体系获得大黄中大黄素、藜芦酚-4'-O-β-D-葡萄糖苷等9种具有间二羟基苯酚、邻三羟基苯酚结构的化合物可能具有酪氨酸酶活性抑制作用.结论 大黄中大黄素和藜芦酚衍生物对酪氨酸酶活性具有明显的抑制作用；谱效-构效相结合的筛选模式为天然化合物活性筛选提供了便捷方法.

红花中酪氨酸酶抑制成分的快速筛选和分析

目的 通过红花中酪氨酸酶抑制剂的筛选,明确红花中酪氨酸酶抑制剂成分,为美白祛斑剂的研发提供实验依据.方法 采用索氏提取法依次提取红花石油醚、氯仿、醋酸乙酯、正丁醇和水5种提取物,分别检测其对酪氨酸酶的抑制作用;针对活性组分通过UPLC-Q/TOF鉴定活性成分,并结合分子对接和酶学检测验证药效成分.结果 初步筛选结果显示红花水层提取物具有较强的抑制作用,并进一步通过液相色谱分离,质谱检测,以及分子对接预测技术,推测其中9种成分可能具有酪氨酸酶抑制作用,选取代表性单体羟基红花黄色素A进行验证,确认其具有较强的抑制作用.结论 谱效结合构效的筛选模式为天然产物中美白祛斑成分的筛选提供了便捷方法；红花中羟基红花黄色素A对酪氨酸酶具有明显的抑制作用.

桂木属植物Artocarpus gomezianus中的酪氨酸酶抑制剂/甲基丁子香酚对离体豚鼠回肠的松弛和抗痉挛作用

酪氨酸激酶抑制剂治疗胃肠道间质瘤的疗效观察

目的:评价酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼辅助治疗胃肠道间质瘤的临床疗效及安全性.方法:回顾分析36例病理诊断为胃肠道间质瘤临床应用甲磺酸伊马替尼辅助治疗患者的病例资料.结果:36例胃肠道间质瘤有效30例,无效6例.结论:甲磺酸伊马替尼是目前治疗胃肠道间质瘤的首先辅助治疗药物,其疗效安全,可为患者带来延长生存期的疗效.

熊果苷和甘草黄酮对B16黑素瘤细胞株黑素合成的影响

目的 比较观察甘草黄酮、熊果苷对体外培养的B16鼠黑素瘤细胞黑素合成的影响.方法 选择系列浓度梯度的药物作用于B16黑素瘤细胞株,测定细胞酪氨酸酶活性、黑素含量和细胞增殖率变化.结果 在实验浓度时,甘草黄酮具有浓度依赖性黑素合成抑制作用,与熊果苷比较,差异有统计学意义(P<0.05).结论 两种化合物均显示有抑制黑素生成的作用,存在一定细胞毒性.

格列卫联合异基因造血干细胞移植治疗Ph+白血病6例疗效分析

目的:观察格列卫(STI571)联合异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)治疗Ph+白血病疗效.方法:采用STI571联合allo-HSCT治疗5例Ph+慢性髓细胞性白血病(CML)急变期(BP)及1例Ph+难治性急性淋巴细胞白血病(ALL)患者.结果:5例Ph+CML-BP患者及1例Ph+ALL患者均获临床血液学缓解,并且顺利进行了allo-HSCT.结论:STI571对Ph+白血病患者有显著疗效.STI571联合allo-HSCT避免了直接进行移植引起的严重并发症,且复发率低.

肺岩宁方联合吉非替尼抑制肺癌裸鼠移植瘤细胞H1975生长及其作用机制

目的 观察肺岩宁方联合吉非替尼对肺腺癌裸鼠移植瘤细胞H1975生长的影响并探讨其可能的作用机制.方法 成功建立H1975细胞裸鼠皮下移植瘤模型后,随机分为模型组、吉非替尼组、肺岩宁方组及联合用药组,每组10只,分别用相应药物干预4周,检测肿瘤体积、瘤重、体重等,绘制肿瘤生长曲线,计算肿瘤抑制率;应用TNUEL法检测移植瘤细胞凋亡;应用Westernblot法检测EGFR-PI3K/AKT信号通路相关蛋白表达.结果 各组的抑瘤率模型组为0,吉非替尼组21.91％,肺岩宁方组25.11％,联合用药组53.28％;各组移植瘤组织中肿瘤细胞的凋亡率分别为模型组(15.11±1.6)％,吉非替尼组(26.64±0.69)％,肺岩宁方组(28.88±1.61)％,联合用药组(55.06±2.39)％.联合用药组与模型组及单用吉非替尼、肺岩宁方相比差异有统计学意义(P＜0.01).Western blot结果显示肺岩宁方联合吉非替尼在不影响EGFR、AKT、mTOR总蛋白表达的情况下,可显著下调p-EGFR、p-AKT、p-mTOR水平.结论 肺岩宁方联合吉非替尼可显著抑制H1975肺癌裸鼠移植瘤的生长,促进肿瘤细胞凋亡,其作用机制可能与阻断EGFR-PI3K/AKT信号通路有关.

血小板源生长因子及其在胶质瘤靶向治疗中的研究现状

在神经发育过程中血小板源生长因子(platelet-derived growth factor,PDGF)家族调节细胞增殖、分化和迁移,且有神经保护作用.不同恶性程度的胶质瘤均有PDGF家族的过度表达,表达水平越高,肿瘤恶性程度越高.PDGF与PDGF受体(PDGF receptoi,PDGFR)结合,激活一系列细胞内信号转导通路发挥多种细胞效应.利用逆转录病毒模型,介导PDGF过度表达能诱导恶性胶质瘸形成.PDGF调节肿瘤微环境,增加胶质瘤血管形成.阻断PDGF信号通路可抑制胶质瘤细胞生长,以PDGFR为作用靶点的抗胶质瘤药物为胶质瘤的治疗开辟新的途径.

ABL激酶区突变的检测与伊马替尼耐药

目的 研究慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia,CML)患者ABL酪氨酸激酶区突变及伊马替尼耐药.方法 用巢式RT-PCR对35例CML患者骨髓液BCR-ABL mRNA内ABL激酶区序列进行逆转录、扩增,测序和同源性比较分析ABL激酶区突变,并分析其伊马替尼耐药.结果 35例患者检出突变16例,阳性率45.71％.CML慢性期、加速期、急变期患者突变率分别为47.83％(11/23)、50％(1/2)和40％(4/10),其差异无显著性(P=0.858)；16例突变患者中,共检出26种点突变,包括Y253H、T315I、F317L、M351T、L387F、A380D、H396R、G398R、D455G、E459K和1例185 bp碱基缺失突变等.其中A269V、D274G、S286G、V299M、C305Y、R307W、G312R、I314V、L324Q、K356E、D381G、K403E、K419E、L471P、A474T和S485P突变暂未见文献报道,可能为新的突变.在这些新发现的突变中,D274G、S286G、C305Y和K356E等突变可能与伊马替尼(imatinib,IM)治疗抗性有关.结论 约半数患者存在ABL激酶区突变,突变位点广泛,性质多样,既存在单一位点突变,也可多位点同时存在,突变的发生与年龄、性别无关,部分突变与伊马替尼耐药有关.ABL基因激酶区突变检测有助于酪氨酸激酶抑制剂疗效的评估、治疗方案的调整.

黑色素生物合成与酪氨酸酶抑制剂的研究进展

黑色素(melanin)主要由人体皮肤表皮基底层的黑色素细胞(melanocyte)产生,它能减少紫外线对皮肤的伤害.黑色素的含量及分布决定了皮肤的颜色.然而,黑色素在基底层的异常蓄积会造成色素沉着过度引起黑斑病、雀斑、老年斑等,影响人们的生活质量[1].随着对黑色素生物合成研究的不断深入,研究者发现酪氨酸酶在黑色素生物合成中扮演重要角色,它是酪氨酸和多巴向黑色素转变过程中的主要限速酶,它的过量表达是导致色素沉着过度的主要原因.

酪氨酸酶抑制剂的研究进展

酪氨酸酶在黑色素的生物合成过程中起着关键性的作用,是皮肤黑色素合成反应的限速酶,参与决定了哺乳动物皮肤、头发的颜色.部分色素沉着性皮肤病,如黄褐斑、雀斑等,就是由于过量水平的黑色素在表皮沉积形成.因此,可以选择应用酪氨酸酶抑制剂通过抑制酪氨酸酶的活性,阻断黑色素的合成反应链,减少其在皮肤内的生成从而达到祛斑增白的效果.近年来,由于在化妆品领域的广泛应用,使得不断有更新更有效的酪氨酸酶抑制剂得到研究并开发.本文从分类学角度入手,根据其作用机制的不同,对目前酪氨酸酶抑制剂的研究进展及其研究前景予以综述.

TKI时代造血干细胞移植在慢性粒细胞白血病治疗中的地位

近年来,以甲磺酸伊马替尼为代表的酪氨酸酶抑制剂(TKI)的临床应用标志着慢性粒细胞白血病(CML)的治疗进入了分子靶向时代,现就造血干细胞移植在TKI时代CML治疗中的地位做一综述.