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232213例新生儿苯丙酮尿症筛查结果分析
目的 分析陕西省宝鸡市232213例新生儿苯丙酮尿症筛查结果以及发展方向.方法 选择2012年1月至2017年12月在宝鸡妇幼保健院遗传优生实验室进行苯丙酮尿症筛查的232213例新生儿作为研究对象.采集新生儿4滴足跟血,用荧光测定法对其苯丙氨酸水平进行测量,筛查苯丙酮尿症.统计每年的苯丙氨酸阳性率以及苯丙酮尿症筛查阳性例数;观察新生儿苯丙酮尿症的治疗情况.结果 初次筛查有1102例为阳性,终确诊为73例苯丙酮尿症阳性病例,19例新生儿有苯丙酮尿症家族史,新生儿苯丙酮尿症发病率为1/3181.其中,轻度高苯丙氨酸血症36例,轻度苯丙酮尿症28例,经典型苯丙酮尿症8例,四氢生物蝶呤缺乏症1例.经过系统治疗的苯丙酮尿症患儿的智力发育以及体格发育均较好.结论 新生儿疾病筛查可以对苯丙酮尿症进行有效的早期诊断,通过早筛查、早诊断、早治疗,可以降低智障的发生率,提高宝鸡市儿童的保健水平,值得临床推广应用.
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四氢生物蝶呤缺乏症二例分析
为了减少四氢生物蝶呤缺乏症(BH4D)的误诊,江西省在开展新生儿苯丙酮尿症(PKU)筛查的基础上进行了BH4D的筛查.
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尿蝶呤分析在四氢生物蝶呤缺乏症筛查中的应用
目的通过尿蝶呤分析从高苯丙氨酸血症(HPA)患儿中筛检出四氢生物蝶呤(BH4)缺乏症.方法采用高效液相层析仪对96例HPA患儿进行尿新蝶呤和生物蝶呤分析,并对尿蝶呤异常者结合BH4负荷试验以辅助诊断.结果筛检出11例6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏所致的BH4缺乏症,患儿尿新蝶呤(N)与生物蝶呤(B)值之比极度增高(N/B:197±250),B百分率极低为(1.0±0.8)%.其中4例口服BH4后,血苯丙氨酸浓度由(720～1 200) μmol/L降至(120～240) μmol/L.结论 BH4缺乏症在HPA中发生率约12%,尿蝶呤分析是用于BH4缺乏症筛检的有效方法.
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HPLC法在小儿尿液新蝶呤和生物蝶呤检测中的应用
目的 建立HPLC法测定小儿高苯丙氨酸血症(HPA)患者尿液中新蝶呤(N)和生物蝶呤(B)含量的方法,以帮助临床对经典型苯丙酮尿症(PKU)和四氢生物蝶呤(BH4)缺乏症的诊断和鉴别诊断.方法 选用Cosmosil 5C18-AR-Ⅱ色谱柱(4.6 I.D.×250 mm),甲醇-水(8∶92)为流动相,用三维荧光检测器检测.结果 新蝶呤线性范围为1.60～40.0 ng/μl,生物蝶呤线性范围为1.73～43.2 ng/μl;小检测限为0.16 ng/μl和0.1728 ng/μl.样品测定的变异系数(CV)值分别为2.18%和1.70%;原尿样品前处理时氧化的佳时间为30 min;原尿样品不便于保存,氧化后可于室温或4℃冰箱保存3 d.结论 本方法准确、可靠、简便易行,灵敏度高,方法学实验结果满意,适用于临床HPA患儿的鉴别诊断.
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四氢生物蝶呤缺乏症的临床研究
目的:总结四氢生物蝶呤(BH4)缺乏症的临床表现、诊断及治疗.方法:对323例高苯丙氨酸血症患者做尿蝶呤分析;8例患者进行了BH4负荷试验;对14例BH4缺乏症患者做了治疗、随访.结果:14例诊断为6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏所致BH4缺乏症,生物蝶呤B%<10% 11例,10%～22% 3例.14例经BH4、左旋多巴和5-羟色氨酸治疗后神经系统症状改善.结论:对所有高苯丙氨酸血症患者进行BH4缺乏症的筛查可以降低误诊率.BH4缺乏症患者治疗越早,神经系统症状得到改善越早,预后越好.
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1例误服过量四氢生物蝶呤中毒的护理
四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)与左旋多巴(L-Dopa)及5-羟色氨酸(5-hydroxy tryptamine,5-htp)联合服用,用于治疗四氢生物蝶呤缺乏症(tetrahydrobiopterin deficiency,BH4D).BH4D属罕见的常染色体遗传性疾病,发病率极低,临床上可通过检测患儿血液中苯丙氨酸的含量来协助诊断,本病早期治疗可使预后大为改观.因此,临床上提倡早期发现、早期预防、早期治疗、定期复查.
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红细胞二氢蝶啶还原酶活性测定方法的建立和应用
目的建立红细胞二氢蝶啶还原酶(DHPR)活性测定方法,对高苯丙氨酸血症(HPA)者进行DHPR缺乏型四氢生物蝶呤(BH4)缺乏症筛查.方法采用UV-2450型双光束分光光度仪、1 mmol/L细胞色素C及20 mmol/L 6-甲基四氢蝶呤等试剂测定外周干滤纸血片中DHPR活性.结果DHPR活性与年龄无关,该实验室儿童DHPR活性参考值为(2.2±0.7)nmoL/(min·5 mmdisc)[(1.02～3.35)nmol/(min·5 mmdisc)];实验批内变异系数(CV)为9.1%,批间CV为11.5%,实验好在37℃恒温下进行;30例HPA患儿DHPR活性测定结果为(2.4±0.8)nmol/(min·5 mmdisc),未发现DHPR缺乏者.结论干滤纸血片中红细胞DHPR活性测定是DHPR缺乏症有效、可靠且易行的诊断方法.
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重视母源性苯丙酮尿症的防治
我国自1981年起,逐步开展了高苯丙氨酸血症(HPA)的新生儿筛查,许多苯丙酮尿症(PKU)患儿生长发育良好,一些患儿已步入婚育阶段.女性患者孕期血苯丙氨酸(Phe)浓度持续增高,可导致胎儿脑发育障碍及各种畸形发生,即母源性PKU综合征.现从母源性PKU的发生机制、预防、四氢生物蝶呤的支持治疗及成年女性PKU患者的综合管理等各个方面,综述国际上的新进展,以期对于女性PKU患者顺利度过孕产期,保证胎儿的健康成长,防止母源性PKU的发生提供一些借鉴.
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高苯丙氨酸血症分型和代谢谱分析
目的 探讨高苯丙氨酸血症(HPA)各种类型发病特点和血液、尿液代谢指标谱差异及其相互关系.方法 选择2014年1月至2017年6月在广州医科大学附属广东省妇儿医院儿童遗传代谢与内分泌科确诊的137例HPA患儿,通过血液串联质谱(MS/MS)、尿液气相色谱质谱(GC-MS)和高效液相色谱(HPLC)对患儿血液、尿液代谢物浓度分析,同时根据四氢生物蝶呤(BH4)药物负荷试验、红细胞二氢生物蝶啶还原酶活性进行分组,根据各组HPA代谢物浓度运用统计学进行差异性分析及相关性分析.结果 137例HPA患儿中,苯丙氨酸(Phe)羟化酶(PAH)缺乏症101例(73.7％),其中经典型苯丙酮尿症(PKU) 21例(15.3％),轻度PKU 37例(27.0％),轻度HPA 43例(31.4％);BH4反应型22例(16.1％),BH4无反应型79例(57.7％);四氢生物蝶呤缺乏(BH4D)36例(26.3％),其中6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶(PTPS)缺乏症34例(24.8％),二氢生物蝶啶还原酶(DHPR)缺乏症2例(1.5％).各型血Phe水平与尿苯乙酸(r=0.673,P＜0.01)、苯乳酸(r=0.736,P＜0.01)、苯丙酮酸(r=0.642,P＜0.01)显著相关,与新蝶呤(N)(r=0.442,P ＜0.01)、生物蝶呤(B)(r =0.398,P ＜0.01)低度相关;尿苯乙酸、苯乳酸、苯丙酮酸与尿蝶呤无相关性.尿蝶呤谱PTPS缺乏组、BH4反应型、BH4无反应型比较差异均有统计学意义(均P＜0.05),BH4反应型与BH4无反应型组差异无统计学意义(P＞0.05).结论 通过分析不同类型的HPA代谢谱,掌握本地区发病情况和特征,HPA患儿血Phe一定浓度区间内尿苯乙酸、苯乳酸、苯丙酮酸可呈阴性,不宜单独使用GC-MS筛查HPA.尿蝶呤谱分析对BH4D分型及鉴别BH4反应型、BH4无反应型PKU有辅助作用,掌握各型HPA代谢指标浓度及相关性,可为HPA早期诊断、精确治疗、随访提供依据.
关键词： 高苯丙氨酸血症 代谢指标 苯丙氨酸羟化酶缺乏症 四氢生物蝶呤缺乏症 -
高苯丙氨酸血症尿液生物标志物特征
目的 探讨高苯丙氨酸血症(HPA)尿液特异性生物标志物及其相互关系.方法 选取2014年1月至2017年6月期间本院正常健康儿童132例为正常对照组,另选经广东省新生儿疾病筛查中心确诊及分型137例HPA患儿为研究组,利用气相色谱质谱技术对患儿尿液有机酸分析,根据各型HPA尿液有机酸浓度水平,运用统计学进行差异性分析及相关性分析.结果 HPA患儿尿液有机酸中,苯乙酸、苯乳酸、苯丙酮酸、3-羟基苯乙酸、4-羟基苯乙酸、4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸、高香草酸、香草扁桃酸明显高于正常对照组,差异有统计学意义(P＜0.05),联合诊断敏感度、特异度分别为61.3％、83.3％.生物标志物之间存在相关性,尿苯丙酮酸与尿苯乙酸、尿苯乳酸及尿4-羟基苯丙酮酸呈显著正相关(r=0.56、0.80、0.67,P＜0.05);尿苯乳酸与尿4-羟基苯乳酸呈显著正相关(r=0.89,P＜0.05).结论 HPA患儿尿液苯丙酮酸、尿苯乳酸、尿苯乙酸具有较高的特异度,联合多项生物标志物可有效提高HPA确诊率,为疾病确诊、分型提供参考依据.
关键词： 高苯丙氨酸血症 苯丙氨酸羟化酶缺乏症 四氢生物蝶呤缺乏症 有机酸 -
四氢生物蝶呤反应性苯丙氨酸羟化酶缺乏症在我国南北地区差异的临床初步研究
目的 通过对不同类型高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia,HPA)临床特点的分析,探讨我国南、北方四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin, BH4)反应性苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase, PAH)缺乏症患者对BH4 的反应性.方法 (1)108例HPA患儿,男63例、女45例,平均年龄7.05个月.所有患者都进行口服BH4负荷试验,同时进行尿蝶呤谱分析、红细胞二氢蝶啶还原酶测定.对其中血苯丙氨酸(phenylalanine, Phe)浓度＜600 μmol/L者给予口服Phe-BH4联合负荷试验.(2)根据患儿父母双方祖籍,以长江为界将诊断为BH4反应性PAH缺乏症的患儿分为南、北两组.比较南、北方组BH4反应性PAH缺乏症患儿在BH4负荷试验中血Phe浓度的变化.结果 (1)HPA中诊断BH4反应性PAH缺乏症36人(33.3%),BH4无反应性苯丙酮尿症(phenlketonuria, PKU)49人(45.4%),四氢生物蝶呤缺乏症(BH4D)23人(21.3%).BH4反应性PAH缺乏症血Phe浓度8 h、24 h时分别平均下降了49.24%和65.35%.(2)36例BH4反应性患者分为南方组23人、北方组13人.南、北方组BH4反应性患儿服药后24 h时血Phe浓度均值分别为(217.02±189.03) μmol/L和(458.75±342.54) μmol/L(P＜0.05),而两者在服药后2 h、4 h、8 h、24 h时血Phe浓度下降的百分数差异均无统计学意义(P＞0.05).结论 部分因PAH缺乏引起的PKU患儿口服BH4 20 mg/kg后24 h,血Phe浓度较服药前下降30%以上,其中绝大多数为轻、中度HPA(血Phe 120～1200 μmol/L),少数为经典型PKU(血Phe＞1200 μmol/L).本研究中我国南方组BH4反应性PAH缺乏症服药24 h时血Phe浓度较北方组低,但是南、北方患者对药物的总体反应性差异无统计学意义.
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中国北方人群四氢生物蝶呤缺乏症的研究
目的探讨中国北方人群四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)缺乏症的筛查、治疗和长期预后.方法自1992年到2005年,我院共诊治主要来自中国北方地区的高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia, HPA)患者618例.采用尿蝶呤谱分析,红细胞二氢蝶啶还原酶(dihydropteridine reductase,DHPR)活性测定及四氢生物蝶呤负荷试验,对这些患者进行BH4缺乏症的鉴别诊断;确诊患者立即进行BH4、左旋多巴和5-羟色胺三药联合治疗.定期随诊患者的精神运动和智能发育情况.结果 (1)在618例HPA患者中,共鉴别出38例BH4缺乏症,而且皆表现为尿生物蝶呤显著降低,新蝶呤显著增加,红细胞DHPR活性正常,血苯丙氨酸浓度在BH4负荷后4～8小时内降至正常,即全部是6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶(6-pyruvoyl-tetrahydropterin synthase,PTPS)缺乏型, 被确诊时的年龄为2岁零1个月～13岁;(2)其中,只有27例患儿接受规律治疗并定期随诊.在经过3个月～10年的治疗后,患者的发育商或智商(development or intelligence quotient, DQ/IQ)明显提高(治疗前后分别为52±16,79±15),但智能发育各个方面并不平行;(3)通过对患儿目前DQ/IQ与治疗开始时间进行Pearson相关分析发现,二者呈明显负相关(r=-0.714, P<0.01). 结论对所有HPA患者都必须早期进行BH4缺乏症的鉴别诊断;PTPS缺乏症是中国北方导致BH4缺乏症的主要原因;PTPS缺乏症患者必须进行BH4、左旋多巴和5-羟色胺三药联合治疗,而且治疗越早,效果越好.
关键词： 高苯丙氨酸血症 四氢生物蝶呤缺乏症 6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶 预后 -
中国南方四氢生物蝶呤缺乏症筛查、临床及基因突变的系列研究
目的得出我国南方高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia,HPA)者四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin, BH4)缺乏症的发病率，总结BH4缺乏症者基因突变和临床转归的研究。方法对87例HPA者做尿新蝶呤(N)和生物蝶呤(B)分析；对BH4缺乏症者进行基因突变检测及治疗随访。结果11例诊断为6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶(PTPS)缺乏所致BH4缺乏症，其尿N/B＞38，B%＜5%，在HPA中其发病率为12%。5例中发现4种PTPS基因突变类型，即P87S、N52S、D96N及G144R(新突变类型)。5例经BH4、L-DOPA及5-羟色氨酸治疗后体格发育良好，4例智商(IQ)70～80分。结论对所有HPA者需进行BH4缺乏症的筛查，以降低误诊率。
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55例6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏症基因突变分析
目的 了解中国大陆6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏症(6-pyruvoyltetrahydrobiopterinsynthesis deficiency,PTPSD)基因突变谱.方法 采用PCR-限制性长度多态性及常规基因测序法,对55例PTPSD进行6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶基因(6-pyruvoyltetrahydrobiopterin syntheie gene,PTS)检测以得出基因突变类型和频率.寻找热点突变;分析基因型与临床表型的关系.结果 PTS基因突变检出率95.28%,检出18种突变类型.P87S(40.57 0A)、N52S(13.21%)、D96N(12.26%)及IVSInt-291A>G(10.38%)为热点突变,前3种突变导致严重型PTPSD.P87L为国内首次报道,发现5种新突变(Q13X、M80T,IVS4nt-2A>G、L93M、K131N).结论 N52S、P87S、D96N及IVSInt-291A>G为中国人PTS的热点突变,PCR-限制性长度多态性方法进行热点突变筛检可提高基因诊断效率.
关键词： 高苯丙氨酸血症 四氢生物蝶呤缺乏症 6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶基因 突变 -
酶切法检测6-丙酮酰基四氢蝶呤合成酶基因常见突变
目的 建立一种快速、特异的限制性内切酶酶切分析法检测中国人6-丙酮酰基四氢蝶呤合成酶(6-pyruvoyl-tetrahydropterin synthase, PTPS)基因的常见突变.方法 应用人工构建的酶切位点,对4例四氢生物喋呤缺乏症(tetrahydrobiopterin deficiency, BH4D)患儿及其父母进行限制性片段长度多态性(restriction fragment length polymorphism, RFLP)分析,检测中国人常见的3种PTPS基因突变:N52S、 P87S和 D96N;同时采用测序的方法验证PCR-RFLP的结果.结果 4例BH4D患儿的PTPS突变基因型为:N52S/-、P87S/D96N、N52S/D96N和D96N/-;PCR-RFLP分析与DNA测序结果一致.结论 (1)人工引入酶切位点的酶切方法操作简便、特异性好,适于PTPS基因常见突变的临床检测;⑵高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia, HPA)患儿有必要进一步分析PTPS基因,以便早期鉴别BH4D,选择正确的治疗方案.
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四氢生物蝶呤负荷试验在高苯丙氨酸血症鉴别诊断中的价值
目的对高苯丙氨酸血症患者进行口服四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)负荷试验,了解该方法在高苯丙氨酸血症中的鉴别诊断价值.方法新生儿筛查阳性以及临床诊断的高苯丙氨酸血症患儿73例(男47例、女26例),中位数年龄1.93月,进行口服BH4负荷试验(20 mg/kg).对其中血苯丙氨酸(phenylalanine Phe)浓度＜600 μmol/L者给予口服Phe-BH4联合负荷试验,同时进行尿蝶呤谱分析,红细胞二氢生物蝶啶还原酶测定.结果在BH4负荷试验或Phe-BH4联合负荷试验中,经典型苯丙酮尿症(phenylketonuria, PKU)的血Phe对BH4无反应;苯丙氨酸羟化酶缺乏引起的中度PKU的血Phe 24 h下降32.8%;BH4缺乏症患者服BH4后血Phe表现出特征性的快速下降,4 h降至正常水平,并且维持至24 h.结合其他检测结果,22例诊断为经典型PKU,39例中度PKU,12例BH4缺乏症.结论高苯丙氨酸血症是由苯丙氨酸羟化酶缺乏或者BH4缺乏所引起,早期鉴别诊断十分重要.BH4负荷试验是快速、简便的体内诊断试验,安全可靠,有较高的鉴别诊断价值.
关键词： 四氢生物蝶呤负荷试验 高苯丙氨酸血症 四氢生物蝶呤缺乏症 苯丙酮尿症 -
山东省高苯丙氨酸血症分型及治疗效果评价与基因分析
[目的]了解本省高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia,HPA)的分型、不同类型治疗效果、影响因素及四氢生物蝶呤缺乏症(tetrahydrobiopterin deficiency,BH4D)基因分析情况. [方法]对在济南市新生儿疾病筛查中心确诊的396例HPA患儿根据BH4负荷试验及尿蝶呤谱分析结果判断患儿的临床分型(苯丙氨酸羟化酶缺乏症及BH4D).根据不同类型对症治疗,并定期监测血苯丙氨酸浓度及生长发育评价,对BH4D患儿进行基因分析. [结果]396例HPA患儿中356例为苯丙氨酸羟化酶缺乏,40例BH4D,128例BH4反应性苯丙氨酸羟化酶缺乏症.155例随访患儿,末次随访6月～15岁,平均年龄6.5岁.治疗后HPA患儿体格发育与同年龄组正常儿童相比差异无统计学意义.155例HPA患儿智商正常132例(占85.2％).经典型PKU患儿智商与血Phe浓度相关分析显示二者呈负相关(r=-0.416,P＜0.01).BH4D患儿智商水平与开始治疗时有无神经系统症状密切相关.11例BH4D携带6种基因突变,259C＞T占42.1％. [结论]不同临床表型和生化表型的HPA患儿经早期诊断治疗体格发均在正常范围,85％的患儿智力正常.经典型PKU患儿智力发育水平与血Phe浓度负相关,浓度的升高或波动较大均能严重影响患儿智力水平.BH4D患儿治疗效果与开始治疗的时间密切相关.本地区BH4D患儿较为集中的基因突变位点是259C＞T.
关键词： 高苯丙氨酸血症 苯丙氨酸羟化酶缺乏症 四氢生物蝶呤缺乏症 -
四氢生物蝶呤缺乏症7例早期临床诊断及治疗
[目的]总结四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)缺乏症的临床表现、诊断及治疗,以期为BH4缺乏症的早期诊断及治疗提供依据.[方法]对青岛市1998～2002年经新生儿疾病筛查诊断为高苯丙氨酸血症,以后临床高度可疑并进一步确诊的7例BH4缺乏症患儿进行分析.[结果]7例临床高度可疑患儿经尿蝶呤分析及BH4负荷试验均确诊为6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏所致BH4缺乏症,生物蝶呤B%＜10%,经BH4、左旋多巴和5-羟色氨酸治疗后神经系统症状改善.[结论]对所有高苯丙氨酸血症患者应进行BH4缺乏症的筛查,无条件筛查时,应密切观察神经系统症状,尽早确诊,以免延误治疗时机.
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四氢生物蝶呤负荷试验的临床应用
[目的]探讨四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)负荷试验,在鉴别诊断高苯丙氨酸血症(hyper-phenylalaninemia,HPA)患儿中的应用. [方法]HPA患儿在低苯丙氨酸(曲enylalanine,Phe)饮食治疗前按7.5mg/kg口服合成BH4片,分别在服前、服后2、4、6 h采滤纸(S＆S903)血样一次,阴凉处晾干,用细菌抑制法检测其Phe浓度,并观察其变化情况. [结果]共检测HPA患儿41例,其中4例6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶(6-pyru-voyltetrahydropte-rin synthase,PTPS)缺乏引起的四氢生物蝶呤缺乏症(tetrahydrobiopterin deficiency,BH4 D)患儿,在服BH4片后2、4、6 h Phe浓度平均下降率分别为68.42%、90.35%、92.76%,服药后4 h Phe浓度全部达到切值以下;37例在服BH4片后相同时间,Phe浓度平均下降率分别为0.81%、1.62%、4.03%.[结论]BH4负荷试验是一种简便、快速、有效地鉴别诊断HPA患儿的方法.
