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Alport综合征的临床及听力学表现
目的分析Alport综合征的临床及听力学特点.方法回顾性分析经我院确诊为Alport综合征的9例患者临床资料,包括耳科、肾脏和眼科情况.结果听力学表现全部为双耳对称性感音神经性聋,高频下降型67%(6/9),谷型22%(2/9),平坦型11%(1/9);肾脏主要表现为血尿、蛋白尿、慢性肾功能不全;眼科病变主要为前锥形晶体,黄斑周围视网膜斑点.5例患者肾活检电镜表现典型.5例患者家族史阳性.结论 Alport综合征的听力学表现为双耳感音神经性聋,因此遇到双耳感音神经性聋患者应注意肾脏情况、眼科情况和家族史,以利于本病的诊断.
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Alport综合征一家系听力表现分析
目的 调查Alport综合征的听力学改变,探讨Alport综合征耳部损害的可能机制.方法 对通过家系调查、实验室检查、肾活检诊断为Alport综合征的一家系进行听力学检查,分析其听力学表现.结果 在该家系7例生存者中仅先证者1人出现轻度双耳对称性感音神经性聋,为高频下降型.声导抗测试鼓室导抗图为A型,交叉和非交叉镫骨肌声反射均可引出.声反射阈与听阈之差70～75 dB.ABR测试各波潜伏期和波间期均在正常范围.结论 该家系的感音神经性聋发生率较低,其原因可能与Ⅳ型胶原a链编码基因的异常突变的序列有关.
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遗传性肾炎研究现状
近10余年遗传性肾炎研究进展迅速,特别是致病基因及发病机制方面,本文对其研究现状进行综述.
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91例儿童Alport综合征临床、病理特点及误诊分析
目的 探讨儿童Alport综合征(AS)临床、病理特点和诊治情况,以提高对AS的认识.方法 收集确诊的91例AS患儿临床资料进行回顾性分析.结果 91例患儿均有血尿,86例伴有蛋白尿.61例X连锁显性遗传AS(XL-AS)患儿有阳性家族史.肾活检的82例患儿中74例有轻度或轻-中度系膜增生,48例系膜区少量免疫复合物,53例肾小球基底膜(GBM)有变薄、增厚和撕裂.63例进行了肾组织Ⅳ型胶原α3、α5链免疫荧光检测,确诊AS 58例,其中53例符合XL-AS,5例符合常染色体隐性遗传AS.91例AS患儿中,58例通过肾组织Ⅳ型胶原 α3、α5链免疫荧光确诊,21例通过电镜确诊,1例通过皮肤活检确诊;12例基因诊断确诊.发现6个COL4A5基因新突变.45例曾被误诊其他疾病,其中41例接受过激素和/或免疫抑制剂治疗.结论 儿童AS临床表现缺乏特异性,特征性GBM电镜改变仅见于部分患儿,本区域儿童AS误诊误治率仍较高.COL4A5基因新突变比例较高.
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儿童Alport综合征临床与病理分析
目的 了解Alport综合征患儿的临床与病理特点.方法 回顾性分析我院2007年2月至2009年2月10例诊断为Alport综合征患儿的临床及病理资料.结果 男7例,女3例,年龄2岁至6岁7月,平均3岁2月.10例患儿中5例有明确家族史;X连锁显性遗传8例,常染色体隐性遗传2例.临床表现为孤立性血尿5例,血尿合并蛋白尿3例,大量蛋白尿1例,肾病综合征1例;肾组织病理示:8例光镜为系膜增生性肾小球肾炎,2例为局灶节段性肾小球硬化;免疫荧光均以IgM沉积为主;电镜下1例出现典型的肾小球基底膜病变.所有患儿肾脏Ⅳ型胶原α链分布异常.结论 Alport综合征临床表现多样.肾组织病理光镜下主要以系膜增生为主,免疫荧光以IgM沉积为主.电镜下基底膜病变不明显,需结合Ⅳ型胶原α链免疫荧光检测明确诊断.
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X连锁显性遗传性肾炎一家系相关基因排除定位分析
目的研究我国X连锁显性遗传性肾炎一家系(又名Alport综合征,Alport's syndrome,AS)编码Ⅳ型胶原α5链的COL4A5基因突变特点.方法提取35例现存家系成员基因组DNA,根据COL4A5基因中与外显子相邻的内含子序列设计引物,分别作DNA聚合酶链式反应(PCR),将该基因所有51个外显子扩增.以琼脂糖凝胶电泳鉴定产物,作单链构象多态性(SSCP)分析检测PCR产物,对迁移率异常者进行DNA直接测序.结果PCR-SSCP分析发现17个外显子PCR产物单链DNA迁移率异常,通过DNA直接测序发现9个外显子可疑突变,但反向测序均未能证实.结论该家系COL4A5基因外显子未发生突变,其突变可能发生在该基因内含子或其它致病基因.
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肾小球滤过屏障超微结构改变与Alport综合征蛋白尿的关系
目的:探讨肾小球滤过屏障超微结构改变与Alport综合征(AS)蛋白尿发生的关系.方法:AS患者35例,男24例,女11例,肾活检的年龄为1.17~24岁.根据尿蛋白结果将患者分为2组:无/间歇性蛋白尿组(13例)和持续性蛋白尿组(22例).测量AS肾小球基底膜(GBM)变薄、增厚和致密层撕裂分层的长度,计算其各占GBM总长度的百分比;根据平均足突宽度(FPW)= π/4×(∑基底膜长度/∑足突个数)计算患者足突宽度.分析比较2组患者GBM变薄、增厚、致密层撕裂分层比例和平均FPW及其与AS蛋白尿的关系.结果:持续性蛋白尿组GBM增厚、致密层撕裂分层比例和平均FPW较无/间歇蛋白尿组高(均P<0.05).平均FPW与GBM增厚、致密层撕裂分层及肾活检年龄均呈正相关(均P<0.01).结论:AS患者GBM病变程度越重,足突融合越严重,蛋白尿越严重,提示AS基底膜异常有可能通过影响足突及裂孔膜的结构和功能导致蛋白尿发生.
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Alport综合征1例报告
Alport综合征是一组以肾脏为主要受累器官的遗传性疾病,也称遗传性肾炎或眼—耳—肾综合征.进行性肾损害是本病主要的特点.1927年Alport首次报告本征多见于儿童及青年,男性多于女性,男性病情较女性为重[2、3].临床上以复发性肉眼或镜下血尿为常见特征,85％病人伴有蛋白尿,50％病人听力障碍,通常为双侧感音神经性耳聋,也有单侧耳聋者,眼部病变多在肾功能不全后出现[1],异常表现有:前锥形晶体、黄斑周围微粒、黄斑周边融合斑、白内障、球形晶体、青光眼、斜视、近视、眼球震颤、圆锥形角膜、视网膜脉络膜炎等,以球形晶体或前锥形晶体为多见.
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皮肤基底膜α5(Ⅳ)链检测对Alport综合征诊断的意义
目的 探讨皮肤基底膜α5(Ⅳ)链检测对疑似Alport综合征患者诊断的意义.方法 回顾性分析2007年1月到2008年3月在我科行皮肤基底膜α5(IV)链检测的疑似Alport综合征患者的临床资料.结果 共检测临床疑似患者254例(男性/女性,0.76),平均年龄为(25.85±17.03)岁(1～71岁),性别间的年龄差异无统计学意义.19例患者的皮肤基底膜α5(Ⅳ)链间接免疫荧光染色异常,阴性患者12例,阳性不连续患者7例,诊断为Alport综合征,诊断率为7.5%(19/254).结论 皮肤基底膜α5(Ⅳ)链检测能显著提高Alport综合征的诊断率,且可以为早期诊断和鉴别不同遗传类璎提供帮助.
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Alport综合征患者肾组织层粘连蛋白α2链异常分布
目的观察Alport综合征(AS)患者肾组织层粘连蛋白α2链、α5链和γ1链的分布.方法采用免疫荧光方法,运用普通荧光和激光共聚焦扫描显微镜观察抗层粘连蛋白α2链、α5链和γ1链单克隆抗体在肾组织中的沉积情况.肾组织标本来自11例AS患者,其中男8例,女3例,年龄11～52岁.10例患者符合X伴性显性遗传(XLAS),1例女性患者符合显性遗传.8例男性XLAS患者肾小球基底膜(GBM)、远端肾小管基底膜均无Ⅳ型胶原α3、5链沉积,表皮基底膜(EBM)无α5(Ⅳ)链沉积;2例女性XLAS患者肾组织α3、5(Ⅳ)链和EBMα5(Ⅳ)链均呈不连续表达,另1例女性患者则同正常肾组织.正常人肾组织标本作为正常对照,9例IgA肾病(IgAN)、6例局灶节段硬化性肾小球病(FSGS)、5例薄基膜病(TBMD)和6例肾小球轻微病变(GML)患者作为疾病对照.结果正常人肾组织层粘连蛋白α2链主要沉积于肾小球系膜区,层连蛋白α5、γ1链沉积于GBM、所有肾小管基底膜和人球小动脉基底膜.10例XLAS和1例显性遗传AS患者肾组织除了肾小球系膜区外,层粘连蛋白α2链在GBM上亦出现表达.IgAN、TBMD和FSGS患者层粘连蛋白α2链仅在肾小球系膜区沉积.层粘连蛋白α5、γ1链在AS患者和其他肾脏病组织沉积同正常肾组织.结论层粘连蛋白α2链在AS患者GBM出现异位表达,为继Ⅳ型胶原α链异常之后发现的又一AS基底膜成分的异常,其对于AS可能具有重要的诊断价值.
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遗传性肾炎一家系COL4A5基因微卫星遗传标记单倍体图研究
目的通过分析COL4A5基因附近的12个微卫星遗传标记形成的单倍体图,排除性定位一个Alport综合征家系的致病相关基因.方法应用聚合酶链反应(PCR)扩增COL4A5基因附近的微卫星遗传标记DXS993、DXS991、DXS986、DXS990、DXS1106、DXS8048、DXS1220、DXS8055、DXS1001、DXS1047、DXS122、DXS8043,绘制单倍体图分析.结果该家族中来自不同家庭的患者COL4A5基因的微卫星标记单倍体型不同,并在遗传过程中在不同个体的COL4A5基因附近发生了交换.结论排除该Alport综合征家系致病基因是通过X染色体连锁的方式遗传,而可能是常染色体上基因突变致病.
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从α5(Ⅳ)链mRNA突变分析看Alport综合征基因型和表型关系
目的检测分析X连锁型Alport综合征(AS)患者α5(Ⅳ)链mRNA及其序列并探讨其基因型与表型之间的关系.方法提取21例X连锁型AS患者的培养的皮肤成纤维细胞总RNA,应用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)扩增覆盖全部α5(Ⅳ)链编码区的mRNA,经直接测序的方法分析.同时根据cDNA序列异常位置,应用PCR和直接测序的方法从基因组DNA水平分析COL4A5基因.结果21例患者的mRNA分析均发现α5(Ⅳ)链序列异常,其中17个突变为新发现的突变.15例患者在mRNA水平检测到的结果与在基因组DNA检测到的结果一致;6例患者因发生剪接位点突变,在mRNA水平和基因组DNA水平检测到的COL4A5基因突变不一致.16/21例患者属于青少年型AS,2/21例属于成年型AS.结论各种类型的COL4A5基因突变均可导致严重的临床表型,而且从mRNA水平分析AS基因型,可以发现并证实一些在基因组DNA水平无法发现和证实的异常.
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常染色体隐性遗传Alport综合征一家系COL4A3及COL4A4基因突变分析
目的通过对有近亲婚配史的Alport综合征一家系Ⅳ型胶原α3和α4链的COL4A3/COL4A4基因分析,明确常染色体隐性遗传Alport综合征的基因突变,为该病的基因诊断和家系遗传咨询提供更为全面的理论基础.方法PCR扩增先证者DNA COL4A3/COL4A4基因的共98个外显子,经直接测序,寻找突变位点,对有意义的突变经限制性内切酶AvaⅡ酶切在家系中分析验证.结果在该患者中共发现1个错义突变和10个序列变异.其中在COL4A3基因上发现一个位于42号外显子上的错义突变G3725A,导致蛋白质Gly1242Asp的突变.错义突变在患者中是纯合子,携带者中是杂合子,其他正常家系成员及筛查100条正常人染色体,未发现该突变.10个序列变异为单核苷酸多态性改变.结论报道了一个国内较少见的常染色体隐性遗传Alport综合征家系,同时经基因突变筛查发现Ⅳ型胶原α3链的一个新的致病性的基因突变.
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一个Alport综合征家系的基因连锁分析
目的用基因连锁分析方法对一个Alport综合征家系的致病基因定位.方法应用聚合酶链反应(PCR)方法分别扩增与2号染色体上Ⅳ型胶原α3和α4链基因(COL4A3/COL4A4)连锁的微卫星遗传标记CA11、PAX3、D2S401及与X染色体上Ⅳ型胶原α5链基因(COL4A5)紧密连锁的微卫星遗传标记2B6、DXS101,找出家系中与疾病连锁的单体型,并计算出Lod Score值,从而判定是否存在连锁关系.结果基因连锁分析提示这个家系致病基因与2号染色体上CA11、PAX3、D2S401一起分离(Lod Score=2.10,9=0),不与X染色体上2B6及DXS101一起分离(Lod Score=0,θ=0.5).结论这个Alport综合征家系的致病基因与COL4A3/COL4A4基因连锁.可能因2号染色体上Ⅳ型胶原α3/α4链基因突变致病.
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Alport综合征临床病理研究及基底膜Ⅳ型胶原检测
目的分析研究Alport综合征(AS)临床、病理特点及基底膜Ⅳ型胶原的变化.方法对本科1990.1～1996.6间发现的14例AS患者(12家系)进行调查,其中男11例,女3例,平均年龄29.4岁.结果 13例呈镜下血尿,7例伴发作性肉眼血尿.蛋白尿见于所有患者,3例为肾病综合征.进行性肾功能衰竭男性10例(11～39岁)女性1例(40岁).6例血透,其中接受肾移植2例.75%有听力下降,以双侧神经性耳聋为主.2例前锥形晶体.遗传呈异质性,以X伴性显性为主(6个家系).光镜改变以局灶节段硬化为主,免疫荧光多呈阴性,电镜呈弥漫肾小球基底膜(GBM)厚薄不均(所有标本)及分层网状(1例).4例XD-AS男性患者GBM及表皮基底膜(EBM)抗α3,4,5(Ⅳ)抗体间接免疫荧光均为阴性.结论 AS是一并不少见的以血尿、蛋白尿、进行性肾功能衰竭伴眼、耳改变为特征的遗传病,其基底膜存在Ⅳ型胶原异常,Ⅳ型胶原各α链的检测对AS有诊断意义.
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Alport综合征一家系中新的COL4A5基因突变
目的了解我国X伴性显性(XD)遗传Alport综合征(AS)中COL4A5基因突变特点.方法应用聚合酶链反应(PCR)-变性梯度凝胶电泳(DGGE)和直接测序的方法,对来自7个XD-AS家系10个成员和100个正常人外周血DNA标本进行了COL4A5基因43号外显子的检测.结果在一个家系中发现4142C→T(Pro1314Ser)的转换突变,先证者与其弟、其母均发现有此异常.结论表明该突变为一遗传性突变.查阅基因库,未发现相同突变报道.
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基于多能干细胞的Alport综合征的microRNA差异性表达与碱基编辑功能分析
目的 分析Alport综合征(AS)的诱导多能干细胞(iPSCs)全基因微小核糖核酸(microRNA)的表达谱,筛选出具有差异性表达的microRNA与发生碱基突变的microRNA.方法 收集1例AS患者与1例健康人的尿液,从尿液中分离尿肾脏管细胞,尿肾脏管细胞分化诱导成iPSCs.运用高通量测序方法对iPSCs的microRNA进行测序与表达量测定,比较分析两人microRNA的表达差异,寻找具有特异性的microRNA靶点.同时,将mi-croRNA序列与miRBase数据库(http://www.mirbase.org/)中已知成熟microRNA序列进行比对,比较两标本mi-croRNA碱基编辑数量,找出发生了碱基突变的microRNA.结果 在两人标本中发现30个microRNA具有显著的差异性表达,其中19个microRNAs表达上调,11个microRNA表达下调.has-miR-3117-3p的倍比值(log2 Ratio)为7.79,在表达上调的microRNA具有特异性;has-miR-544b的倍比值为-9.09,在表达下调的microRNA具有特异性.同时在两标本中共有208个microRNA发生了碱基突变,其中104个microRNA,AS患者发生碱基编辑概率比健康人大;77个microRNA,健康人发生碱基编辑概率比AS患者大.结论 AS患者与健康人肾脏组织中的microRNA存在差异性,AS发生碱基编辑引起基因突变的microRNA比健康人更常见.这些差异性表达的microRNAs与microRNA碱基突变的概率可能在AS发病机制中起重要作用.
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基于诱导多潜能干细胞Alport综合征的蛋白质组学研究
目的 筛选并鉴定Alport综合征(AS)患者与健康对照者(NC)差异性表达蛋白质,寻找AS的生物标记物.方法 收集AS组与NC组的尿液,从尿液中分离尿肾脏管细胞,将尿肾脏管细胞诱导分化成多潜能干细胞(iPSCs).运用iTRAQ技术找出两组之间差异性表达蛋白质.采用Western blot检测差异蛋白质.结果 共鉴定出12 600条特有肽段序列,对应3 470种非冗余蛋白质.在两组样本中发现383种蛋白质具有差异性表达,其中差异2倍以上的蛋白质有35种,包括18种上调蛋白质和17种下调蛋白质.Western blot检测KRT14、TUBA1A、PAPSS1、UTF1、SF3B14、MTHFD2等6种差异蛋白质在各组中的表达结果与iTRAQ检测结果一致.结论 筛选得到与AS发病相关的差异蛋白质,可以作为AS早期诊断和治疗的生物标记物.
关键词： Alport综合征 多潜能干细胞 蛋白质组学 同位素标记相对和绝对定量 -
中国西南地区儿童Alport综合征临床及病理特点
目的:分析中国西南地区儿童Alport综合征(Alport syndrome,AS)临床及病理特点.方法:回顾性分析中国西南地区20例AS患儿病例资料,采用间接免疫荧光法检测Ⅳ型胶原α链在患儿肾脏、皮肤组织的表达,并比较不同临床表型的AS患儿的临床及病理特征.结果:该组患儿以血尿合并蛋白尿为常见首发症状,首发症状为孤立蛋白尿的患儿24 h尿蛋白水平较血尿合并蛋白尿者高(H=11.959,P=0.003).有蛋白尿的患儿其家族中尿毒症患者的比例(6/16)较血尿表现者多(1/4).光镜病理改变以轻中度系膜增生性肾小球肾炎(70.00％)多见,不同临床表型的AS患儿其病理类型分布无统计学差异(x2=4.149,P=-0.900),60.00％的AS存在间质细胞泡沫样,其尿蛋白水平明显高于无间质泡沫样改变者(T=-2.083,P=-0.039).肾脏α5(Ⅳ型)链免疫荧光结果分析,15例(75.00％)为X性连锁显性遗传性AS(X-linked dominant inherited Alport syndrome,XLAS),余5例尚不能根据α5(Ⅳ型)链的缺失判断其遗传类型.2例患儿同时行皮肤基底膜α5(Ⅳ型)链检测,结果与肾脏检测一致.结论:中国西南地区儿童AS血尿合并蛋白尿是常见首发症状,主要遗传方式为XLAS(75.00％).不同临床表型的AS患儿其病理类型分布无统计学差异,但蛋白尿越重,其肾小管间质泡沫样改变越重.皮肤活检诊断XLAS与肾脏检测结果一致,必要时可替代肾活检,对家系调查筛选携带者及遗传咨询具有重要意义.
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女性Alport综合征的临床研究进展
Alport综合征（Alport syndrome ，AS）是常见遗传性肾炎，常有血尿，肾功能进行性减退，并伴有听力和视力障碍等症状，国内目前尚无统一的诊断标准和治疗指南。女性患病特征异于男性，早期缺乏明显体征，且临床上通常未给予女性患者足够的重视，易被忽略或误诊。女性患者进行生育或为需要进行肾移植的AS患者提供肾源皆存在一定风险，鉴于女性患者的特殊性，本文就女性AS的临床研究进展综述如下。
